緩沖液中的20化M NADPH，隨后W從3化M (最終濃度)開始的10個(gè)稀釋濃度添加測(cè)試化合 物，W獲得1%( v/v)的最終DMSO含量。將該混合物在室溫下解育至少15分鐘。在預(yù)解育后，通 過添加化1底物溶液(8化M乙酷輔酶A、24化M丙二酷輔酶A)開始酶促反應(yīng)。用Envision多模 式讀取器(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)在340 nm激發(fā)波長(zhǎng)(燈泡模式)和460 nm發(fā)射 波長(zhǎng)進(jìn)行第一次巧光強(qiáng)度測(cè)量（第一時(shí)間點(diǎn)）。將該反應(yīng)在室溫下解育30分鐘。此后，在 化vision中使用與上述相同的參數(shù)再次測(cè)量巧光強(qiáng)度(第二時(shí)間點(diǎn)測(cè)量）。通過從第二時(shí)間 點(diǎn)測(cè)量值(在酶促反應(yīng)后)減去第一時(shí)間點(diǎn)測(cè)量值，分析該數(shù)據(jù)。確定發(fā)射信號(hào)的差異。運(yùn)些 直接反映 NADPH的轉(zhuǎn)化速率。所用的全值是無抑制劑的反應(yīng)。像GSK837149A( Sigma-Aldrich)那樣，W5-10 iiM的終濃度使用藥理學(xué)零值。使用來自GeneData的程序Symyx Assay Explorer ? 或Condosseo ?，測(cè)定抑制值（I巧0)。
[0147] 上文和下文中，所有溫度表示。在W下實(shí)施例中，"常規(guī)后處理(work-up)"意 指:如果必要，添加水，如果必要，將pH值調(diào)節(jié)至2-10之間的值(運(yùn)取決于終產(chǎn)物的構(gòu)成），混 合物用乙酸乙醋或二氯甲燒萃取，分離各相，有機(jī)相經(jīng)硫酸鋼干燥且蒸發(fā)，且將殘余物通過 硅膠上的層析法純化和/或通過結(jié)晶純化。硅膠上的Rf值;洗脫液:乙酸乙醋/甲醇9:1。
[014 引 LCMS ： 方法A 方法:A-0.1 % 肥OOH/出0，B-0.1 % 肥OOH/ACN:流速-2.4 血/min。
[0149] 柱：Qiromolith SpeedRod RP-ISe ( 50 X 4.6 mm) 方法B 方法:A-0.1 % TFA/H20，B-0.1 % TFA/ACN:流速-2.4 血/min。
[0150] 柱：Qiromolith SpeedRod RP-ISe ( 50 X 4.6mm)(50 X 4.6 mm) 使用気化溶劑的殘留信號(hào)作為內(nèi)部參照，在化址er DPX-300、DRX-400或AVII-400分光 光度儀上記錄Ih NMRdW相對(duì)于殘留溶劑信號(hào)(對(duì)于在DMSO-ds中的Ih NMR，S= 2.49 ppm)的 ppm報(bào)道化學(xué)位移(5)。如下報(bào)道Ih NMR數(shù)據(jù):化學(xué)位移（多重性、偶合常數(shù)和氨的數(shù)目）。如 下縮寫多重性：S(單峰）、d(雙峰）、t(S重峰）、q(四重峰）、m(多重峰）、br(寬峰）。
[0151] 通用合成1嗯二挫合成
Rs =甲基、叔下基、芐基或締丙基； Y = C1、化、I或-0S02-R7; 化=甲基、S氣甲基、苯基或甲苯基； 堿=NaH、KH、LiN(異丙基）2、11的（(：出）351)2、船2〇)3、1(2〇)3、〔32〇)3、船0昭^(0山 Z = 0H； 化、R2、R、W、Xi、拉、X3、X4具有權(quán)利要求1中所示的含義。 巧152] 實(shí)施例1 4-苯并嗯挫-2-基-N-甲基-N-[(lR，3S)-3-(5-丙基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-苯甲酯胺（"Al")
1.1將（IS, 3R)-3-(叔下氧基幾基-甲基-氨基）-環(huán)戊燒甲酸（Roberto J. Brea, Angew. Chem. Int. Ed. 2005，44，5710 -5713) (220 mg; 0.9 mmol)、下酸酷阱（369.4 mg; 3.6 mmol)、N-(3-二甲基氨基-丙基）-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（346 mg; 1.81 mmol) 和1-?基苯并S挫水合物（138.5 mg; 0.9 mmol)溶解于5 ml N，N-二甲基甲酯胺中且將 混合物在室溫下攬拌18小時(shí)。反應(yīng)溶液用水（10 ml)稀釋且用10 ml乙酸乙醋萃取2次。合 并的有機(jī)層用10 ml水洗涂3次且用10 ml鹽水洗涂1次，經(jīng)化2S〇4干燥，過濾且蒸發(fā)至干。殘 余物通過快速層析法(二氯甲燒：甲醇80:20)純化W得到216 mg (73%) [(IR,3S)-3-(N'-下酷基-阱基幾基)-環(huán)戊基]-甲基-氨基甲酸叔下醋（1);LC/MS:350 (M+Na)。
[0153] 1.2在密封管中將[(IR,3S)-3-(N'-下酷基-阱基幾基)-環(huán)戊基]-甲基-氨基甲酸 叔下醋（1) (216 mg; 0.66 mmol)溶解于4 ml四氨巧喃;將N-(S乙基錠橫酷基)氨基甲 酸甲醋（伯吉斯試劑）（0.68 g; 2.84 mmol)添加至溶液中，且將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng) 器中在120°C下加熱10分鐘且蒸發(fā)至干。殘余物通過層析法純化W得到162 mg (79.4%)作 為無色油的甲基-[(lR，3S)-3-(5-丙基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)-戊基]-氨基甲酸叔下 醋；LC/MS:310 (M+H)。
[0154] 1.3向甲基-[(lR,3S)-3-(5-丙基-[1,3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔 下醋（0162 mg; 0.52 mmol)/10 ml二氯甲燒中添加^氣乙酸（2 ml; 26 mmol)。將溶液 在室溫下攬拌2小時(shí)，然后在真空下縮減至干燥W得到164 mg (96.9%)作為無色油的甲基-[(lR，3S)-3-(5-丙基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-胺S氣乙酸鹽（2);LC/MS:210 (M+ H)〇
[0155] 1.4 將4-苯并嗯挫-2-基-苯甲酸（4) (Dinesh Kumar, Aust. J.畑em. 2008 (61) 881 - 887) (41.44 mg; 0.173 mmol)、甲基-[(lR，3S)-3-(5-丙基-[1，3,4]嗯二挫- 2-基)-環(huán)戊基]-胺S氣乙酸鹽（2) (40 mg; 0.124 mmol.)、用于合成的N-(3-二甲基氨基 丙基）-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（36.58 mg; 0.186 mmol)和1-徑基苯并S挫（18.95 mg; 0.124 mmol)溶解于3 ml N，N-二甲基甲酯胺，然后添加4-甲基嗎嘟（54.41 yl; 0.495 mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攬拌14小時(shí)且蒸發(fā)至干。殘余物用10 ml乙酸乙醋稀釋，過 濾，乙酸乙醋溶液用10 ml 5%化HC化-溶液洗涂，經(jīng)化2S化干燥，過濾，蒸發(fā)至干，且殘余物 通過快速層析法(二氯甲燒：甲醇97:3)純化W得到14 mg (26.3/%)作為白色固體的4-苯 并嗯挫-2-基-N-甲基-N-[(lR，3S)-3-(5-丙基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-苯甲酯胺 ("Al");
[0156]與實(shí)施例（1.4)中的上述方法類似地用簇酸處理胺(2)(實(shí)施例1.3)導(dǎo)致產(chǎn)生W下 化合物 聯(lián)苯基-4-甲酸甲基-[(lR，3S)-3-(5-丙基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-酷胺（" A2")
4-(4-氣-苯基乙烘基)-N-甲基-N-[(lR，3S)-3-(5-丙基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊 基]-苯甲酯胺（"A3")
4'-氯基-聯(lián)苯基-4-甲酸甲基-[(lR，3S)-3-(5-丙基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-酷胺（"A4")
巧157] 實(shí)施例2 4-苯并嗯挫-2-基-N-[(lR，3S)-3-(5-乙基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-N-甲基-苯甲酯胺（"A5")
2.1用丙酸酷阱遵循實(shí)施例1.1 - 1.3中描述的程序得到[(lR，3S)-3-(5-乙基-[1，3， 4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-甲基-胺S氣乙酸鹽;LC/MS: 196 (M+H)。
[015引 2.2如上實(shí)施例1.4中所述用苯并嗯挫-2-基-苯甲酸（4)處理[(IR,3S)-3-(5-乙 基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-甲基-胺S氣乙酸鹽導(dǎo)致產(chǎn)生標(biāo)題化合物("A5");
[0159]與實(shí)施例（1.4)中的上述方法類似地用簇酸處理胺[(lR，3S)-3-(5-乙基-[1，3， 4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-甲基-胺=氣乙酸鹽（實(shí)施例2.1)導(dǎo)致產(chǎn)生W下化合物 4氛基-聯(lián)苯基-4-甲酸[(IR,3S)-3-(5-乙基-[1,3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-甲 基-酷胺（"A6")

4-(lH-苯并咪挫-2-基)-N-[(lR，3S)-3-(5-乙基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-N-甲基-苯甲酯胺（"A7")
N-[(lR，3S)-3-(5-乙基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-N-甲基-4-化晚-4-基-苯甲 酷胺（"A8")
巧160] 實(shí)施例3 4-苯并嗯挫-2-基-N-[(lR，3S)-3-(5-異丙基-[1，3,4]嗯二挫-2-基）-環(huán)戊基]-N-甲 基-苯甲酯胺（"A9")
3.1用異下酸酷阱遵循實(shí)施例1.1 - 1.3中描述的程序得到[(lR，3S)-3-(5-異丙基-[1，3，4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-甲基-胺S氣乙酸鹽;LC/MS: 210 (M+H)。
[0161] 3.2如上實(shí)施例1.4中所述用苯并嗯挫-2-基-苯甲酸（4)處理胺[(IR,3S)-3- (5-異丙基-[1，3,4]嗯二挫-2-基）-環(huán)戊基]-甲基-胺S氣乙酸鹽導(dǎo)致產(chǎn)生標(biāo)題化合物（" A9")。
[0162]與實(shí)施例1.4中的上述方法類似地用簇酸處理胺得到的[(IR, 3S)-3-(5-異丙基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-甲基-胺=氣乙酸鹽（實(shí)施例3.1)導(dǎo)致產(chǎn)生W下化合物 4'-氯基-聯(lián)苯基-4-甲酸[(lR，3S)-3-(5-異丙基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-甲 基-酷胺（"A10")
4-(lH-苯并咪挫-2-基)-N-[(lR，3S)-3-(5-異丙基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-N-甲基-苯甲酯胺（"All")
N-[ (IR, 3S)-3-(5-異丙基-[1,3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-N-甲基-4-II比晚-4-基-苯 甲酯胺（"A12")

巧16引實(shí)施例4 4-苯并嗯挫-2-基-N-甲基-N-[(lR，3S)-3-(5-甲基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-苯甲酯胺（"A13")
4.1用乙酸酷阱遵循實(shí)施例1.1 - 1.3中描述的程序得到甲基-[(IR, 35)-3-(5-甲基-[1，3，4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-胺S氣乙酸鹽;LC/MS: 182 (M+H)。
[0164] 4.2如上實(shí)施例1.4中所述用苯并嗯挫-2-基-苯甲酸（4)處理甲基-[(IR,3S)-3-(5-甲基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-胺=氣乙酸鹽（實(shí)施例4.1)導(dǎo)致產(chǎn)生標(biāo)題化合 物("A13");
[0165] 與實(shí)施例1.4中的上述方法類似地用簇酸處理甲基-[(lR，3S)-3-(5-甲基-[1，3， 4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-胺=氣乙酸鹽（實(shí)施例4.1)導(dǎo)致產(chǎn)生W下化合物 4-苯并嚷挫-2-基-N-甲基-N-[(lR，3S)-3-(5-甲基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-苯甲酯胺（"A14")
N-甲基-N-[(lR，3S)-3-(5-甲基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-4-化晚-4-基-苯甲 酷胺（"A15")
4'-氯-聯(lián)苯基-4-甲酸甲基-[(lR，3S)-3-(5-甲基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-酷 胺（"A16")
4-(lH-苯并咪挫-2-基)-N-甲基-N-[(lR，3S)-3-(5-甲基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊 基]-苯甲酯胺（"A17")
4-苯并嗯挫-2-基-3-甲氧基-N-甲基-N-[(lR，3S)-3-(5-甲基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-苯甲酯胺（"A18")

4- (5-氯-苯并嗯挫-2-基)-N-甲基-N- [ (IR，3S) -3-(5-甲基-[I，3，4 ]嗯二挫-2-基)-環(huán) 戊基]-苯甲酯胺（"A19")
4-咪挫并[l，2-a]喀晚-2-基-N-甲基-N-[(lR，3S)-3-(5-甲基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-苯甲酯胺（"A20")
4-(4-氯-苯基乙烘基)-N-甲基-N-[(lR，3S)-3-(5-甲基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊 基]-苯甲酯胺（"A21")

N-甲基-N-[(lR，3S)-3-(5-甲基-[1，3,4]嗯二挫-2-基）-環(huán)戊基]-4-化晚-4-基乙烘 基-苯甲酯胺（"A22")
5-苯并嗯挫-2-基-化晚-2-甲酸甲基-[(lR，3S)-3-(5-甲基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán) 戊基]-酷胺（"A23")
聯(lián)苯基-4-甲酸甲基-[(lR，3S)-3-(5-甲基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-酷胺（" A24")

4'-氯基-聯(lián)苯基-4-甲酸甲基-[(lR，3S)-3-(5-甲基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-環(huán)戊基]-酷胺（"A25")
[0166]通用合成2嗯挫合成
護(hù)表示H、A、[C(R3)2]nAri; Z = 0山虹、1?2、1?八1、拉心3心具有權(quán)利要求1中所示的含義。 巧167] 實(shí)施例5 4-苯并嗯挫-2-基-N-甲基-N-[ (IR，3S)-3-(5-甲基-嗯挫-2-基)-環(huán)戊基]-苯甲酯胺 ("A26")
5.1將（lS，3R)-3-(叔下氧基幾基-甲基-氨基）-環(huán)戊燒-甲酸（Roberto J. Brea, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5710 -5713) (220 mg; 0.9 mmol)、烘丙胺（74.43 yl; 1.08 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（260 mg; 1.36 mmol) 和1-?基苯并S挫水合物（138.5 mg; 0.9 mmol)溶解于5 ml N，N-二甲基甲酯胺中且將 混合物在室溫下攬拌18小時(shí)。將反應(yīng)溶液在減壓下濃縮。將殘余物用5%碳酸氨鋼水溶液(10 ml)稀釋，且用10 ml乙酸乙醋萃取3次。將合并的有機(jī)層經(jīng)化2S化干燥，過濾且蒸發(fā)至干。殘 余物通過快速層析法(二氯甲燒：甲醇97:3)純化W得到237 mg (93.5%)甲基-((IR,3S)-3-丙-2-烘基-氨基甲酯基-環(huán)-戊基)-氨基甲酸叔下醋;LC/MS: 303 (M+Na)。
[016引 5.2將甲基-((IR,3S)-3-丙-2-烘基氨基甲酯基-環(huán)戊基)-氨基甲酸叔下醋（237 mg; 0.84 mmol)和氯化金（III) (25.6 mg (0.084 mmol)合并于乙臘（5 血），且在50°C下 攬拌16小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)至干，且殘余物通過快速層析法(二氯甲燒：甲醇98:2)純化 W得到146 mg (61.6%)作為無色油的甲基-[(IR,3S)-3-(5-甲基-嗯挫-2-基)-環(huán)戊基]-氨 基甲酸叔下醋;LC/MS: 281 (M+H)。
[0169] 5.3與實(shí)施例1.3中的上述方法類似地在二氯甲燒中用S氣乙酸處理甲基-[(IR, 3S)-3-(5-甲基-嗯挫-2-基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔下醋（實(shí)施例5.2)導(dǎo)致產(chǎn)生作為淺黃色 油的甲基-[(lR，3S)-3-(5-甲基-嗯挫-2-基)-環(huán)戊基]-胺S氣乙酸鹽;LC/MS:181(M+H)。
[0170] 5.4如上實(shí)施例1.4中所述用苯并嗯挫-2-基-苯甲酸（4)處理甲基-[(IR,3S)-3-(5-甲基-嗯挫-2-基)-環(huán)戊基]-胺S氣乙酸鹽（實(shí)施例5.3)導(dǎo)致產(chǎn)生標(biāo)題化合物("A26");
想巧。
[0171] 實(shí)施例6 4-苯并嗯挫-2-基-N-甲基-N-[ (IR, 3S)-3-(4-甲基-嗯挫-2-基)-環(huán)戊基]-苯甲酯胺 ("A27")
6.1將（lS，3R)-3-(叔下氧基幾基-甲基-氨基）-環(huán)戊燒-甲酸（Roberto J. Brea, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5710 -5713) (220 mg; 0.9 mmol)、氯化錠 (145.11mg;2.7 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-r-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（260 mg; 1.36 mmol)、1-徑基苯并S挫水合物（138.5 mg; 0.9 mmol)和4-甲基嗎嘟溶解于5 ml N,N-二 甲基甲酯胺中且將混合物在室溫下攬拌18小時(shí)。將反應(yīng)溶液在減壓下濃縮，將殘余物用5% 碳酸氨鋼水溶液（10 ml)稀釋，且用10 ml乙酸乙醋萃取3次。將合并的有機(jī)層經(jīng)化2S〇4干 燥，過濾且蒸發(fā)至干。殘余物通過快速層析法（二氯甲燒：甲醇95:5)純化W得到180 mg (82.2%) ((IR，3S)-3-氨基甲酯基-環(huán)戊基)-甲基-氨基甲酸叔下醋，LC/MS: 265 (M+Na)。
[0172] 6.2將（（IR,3S)-3-氨基甲酯基-環(huán)戊基)-甲基-氨基甲酸叔下醋（180 mg; 0.74 mmol)和氯丙酬（179.3 mg; 2.23 mmol)合并于乙醇（1 mL)中，且在回流下攬拌65小時(shí)。 將反應(yīng)溶液蒸發(fā)至干，且殘余物通過快速層析法(二氯甲燒：甲醇90:10)純化W得到165 mg (79.3%)作為黃色油的甲基-[(IR,3S)-3-(4-甲基-嗯挫-2-基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔下 醋；LC/MS:281 (M+H)。
[0173] 6.3與實(shí)施例1.3中的上述方法類似地在二氯甲燒中用S氣乙酸處理甲基-[(IR, 3S)-3-(4-甲基-嗯挫-2-基)-環(huán)-戊基]-氨基甲酸叔下醋（實(shí)施例6.2)導(dǎo)致產(chǎn)生作為棟色 油的甲基-[(lR，3S)-3-(4-甲基-嗯挫-2-基)-環(huán)戊基]-胺S氣乙酸鹽；
[0174] 6.4如上實(shí)施例1.4