替諾福韋二吡呋酯磷酸二氫鹽的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽的結(jié)晶形式、其制備的改善方法和其在 藥物組合物中的用途。
[0002] 替諾福韋二化巧醋在化學(xué)上被稱為9-[-2-(R)-[[雙[[(異丙氧基幾基)氧]甲氧 基]麟酷基]甲氧基]丙基]腺嚷嶺，由W下結(jié)構(gòu)表示：
[0004]替諾福韋二化巧醋W具有式II的富馬酸鹽形式用于藥物產(chǎn)品（例如Tmvada?或 Atripla飯）中，是特別用于治療或預(yù)防逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的高度有效的抗病毒劑，且屬于一 類被稱為核巧酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)的藥物，所述抑制劑阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶，對于HIV-感染 者中的病毒產(chǎn)生而言至關(guān)重要的酶。

【背景技術(shù)】
[0006] 從專利胖09804569、6口0915894、6口0998480、胖09905150、1155935946(6比640)已知^ 下的替諾福韋二化巧醋制備程序。
[0007] 專利W020070 13086 (HETERO)、W02009130437 (CIPLA)和W02008007392、 EP2046792A2(Mylan/MATRIX)描述了替諾福韋二化巧醋富馬酸鹽(式II)和替諾福韋二化巧 醋半富馬酸鹽(式III)的多晶型形式和無定形形式。
[0009] 可在專利 W02008140302、W02009064174、W0200814350(KULTIM0RPHIX)中發(fā)現(xiàn)替諾 福韋二化巧醋富馬酸鹽的其它多晶型形式和與富馬酸的共晶體。專利W02009074351、 W02010142761A1(ULTIM0RPHIX)描述了替諾福韋二化巧醋鹽。專利CN101781334(福建廣生 堂藥業(yè)股份有限公司）中描述了替諾福韋二化巧醋憐酸鹽和其制備。
[0010] 專利W0200814350(KULTIM0RPHIX)中描述了在含有替諾福韋二化巧醋富馬酸鹽的 若干市售產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)固體形式的混合物。作者發(fā)現(xiàn)，在增加的濕度和/或溫度存在下，替諾 福韋二化巧醋富馬酸鹽（式II)轉(zhuǎn)化成替諾福韋二化巧醋半富馬酸鹽（式III)。 W02008143500的作者推斷，"目前市場產(chǎn)品中使用的固體形式是不穩(wěn)定的或至少具有降低 的穩(wěn)定性"。
[0011] 很明顯，需要適于制造穩(wěn)定藥物產(chǎn)品的具有所需化學(xué)純度和物理穩(wěn)定性的替諾福 韋二化巧醋固體形式。
[0012]發(fā)明目的
[0013]本發(fā)明的目的是替諾福韋二化巧醋的新形式，呈結(jié)晶形式的替諾福韋二化巧醋憐 酸二氨鹽(式IV)。極好的物理化學(xué)性質(zhì)（穩(wěn)定性和溶解度)使得該鹽特別適于制備藥用產(chǎn) 品D
[0015] 本發(fā)明的另一目的是提供W高產(chǎn)率和高化學(xué)純度由替諾福韋二化巧醋或替諾福 韋二化巧醋富馬酸鹽制備替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽的改善方法。
[0016] 本發(fā)明的再一目的是含有呈憐酸二氨鹽的形式的活性物質(zhì)的穩(wěn)定制劑。
【具體實施方式】
[0017]可通過在有機(jī)溶劑中用憐酸中和或置換由替諾福韋二化巧醋或替諾福韋二化巧 醋富馬酸鹽制備替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽，，所述有機(jī)溶劑選自醇（甲醇、乙醇、下醇、 異丙醇)或甲苯、優(yōu)選異丙醇(方案1)。
[0019] 方案1:由替諾福韋二化巧醋（I)或替諾福韋二化巧醋富馬酸鹽(II)制備替諾福韋 二化巧醋憐酸二氨鹽(IV)
[0020] 在第一種制備方法中，首先在55-60°C、優(yōu)選60°C的溫度下將起始物質(zhì)替諾福韋二 化巧醋溶解于選自C1-C4烷基醇（甲醇、乙醇、下醇、異丙醇)或甲苯、優(yōu)選異丙醇的有機(jī)溶劑 中。此后，將1當(dāng)量的憐酸(85%)逐滴添加到容器中。90min后，W冷卻速率0.化/min將懸浮 液冷卻到〇-45°C、優(yōu)選(TC。將替諾福韋二化巧醋憐酸鹽過濾，用異丙醇或其它所選溶劑洗 涂并且通過室溫過夜(24小時)干燥。
[0021] 在第二種制備方法中，首先在55-60°C、優(yōu)選60°C的溫度下將起始物質(zhì)替諾福韋二 化巧醋富馬酸鹽溶解于選自醇（甲醇、乙醇、下醇、異丙醇)或甲苯、優(yōu)選異丙醇的有機(jī)溶劑 中。向所述溶液中接種產(chǎn)品(起始材料的量的5-10%)。將憐酸（1.1-5當(dāng)量，稀釋于異丙醇中 的85 %憐酸)逐滴添加到所述容器中。此后，W冷卻速率0.3333K/min將懸浮液冷卻到20-45 °C。最終溫度對于產(chǎn)品純度是關(guān)鍵的。將替諾福韋二化巧醋憐酸鹽過濾，用異丙醇或其它所 選溶劑洗涂兩次并且在真空爐(40°C，24小時）中干燥。
[0022] 發(fā)現(xiàn)冷卻曲線W及最終的結(jié)晶溫度在產(chǎn)品純度和產(chǎn)率中起關(guān)鍵作用。根據(jù)本發(fā)明 的兩種制備方法均得到具有高化學(xué)純度和界定的粒度分布的產(chǎn)品。
[0023] 可獲得具有至少99.0%或99.5%化學(xué)純度的替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽。特別 注意由替諾福韋二化巧醋富馬酸鹽開始的工藝中的富馬酸雜質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的制造程序允 許在單個結(jié)晶步驟中獲得富馬酸含量少于0.10%的替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽。運(yùn)是對 現(xiàn)有技術(shù)的顯著改善。因為根據(jù)專利CN101781334中所述的程序進(jìn)行的實驗得到具有相對 高含量的富馬酸(0.5%或更多）的產(chǎn)品（替諾福韋二化巧醋憐酸鹽）。
[0024] 替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽是具有約138°C的烙點(diǎn)的白色粉末（圖1)。在所述分 子中，替諾福韋二化巧醋和憐酸的比率是1:1。通過IH NMR(圖2)確認(rèn)所述比率。
[0025] 替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽是一種穩(wěn)定形式，其特征為通過使用化Ka發(fā)射測量 的在 RTG 粉末數(shù)據(jù)中的反射:5,6±0,2%7,7±0,2%12,4±0,2%13,6±0,2%16,4±0,2°; 22,4±0,2°和25,4±0,2°2目（表1)。
[00%]表1:對應(yīng)替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽的XRPD-特征衍射峰

[0028] 比較替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽與根據(jù)已公開的程序制備的其它已知鹽(替諾 福韋二化巧醋富馬酸鹽、替諾福韋二化巧醋巧樣酸鹽、替諾福韋二化巧醋班巧酸鹽、替諾福 韋二化巧醋心酒石酸鹽、替諾福韋二化巧醋D-酒石酸鹽、替諾福韋二化巧醋馬來酸鹽)的物 理化學(xué)性質(zhì)(穩(wěn)定性和溶解度）。替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽是替諾福韋二化巧醋的最穩(wěn) 定鹽，如表2中所示。
[0029] 表2:替諾福韋二化巧醋和其鹽的化學(xué)穩(wěn)定性
[0030] (應(yīng)力條件:80°C保持46小時）
[0032] 活性物質(zhì)溶解度對于藥物的生物利用度是重要的。替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽 的溶解度優(yōu)于包括替諾福韋二化巧醋富馬酸鹽在內(nèi)的其它鹽(圖3)。
[0033] 我們通過XRPD分析了不同批次的含有替諾福韋二化巧醋富馬酸鹽(式II)的市售 藥物產(chǎn)品(Truvada?和Atripla?)，并且我們發(fā)現(xiàn)各種量的替諾福韋二化巧醋半富馬酸鹽 (式III)。此外，在我們使用濕式制粒工藝的制劑試驗期間，我們觀察到替諾福韋二化巧醋 富馬酸鹽(式II)部分轉(zhuǎn)化(約30%)成替諾福韋二化巧醋半富馬酸鹽(式III)。另一方面，當(dāng) 使用替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽用于制造藥物產(chǎn)品時，我們未觀察到API固體形式的變 化。
[0034] 不同的固體形式通常在物理化學(xué)性質(zhì)如溶解度或化學(xué)穩(wěn)定性方面不同。運(yùn)不僅可 影響藥物產(chǎn)品的保存期限，而且還影響生物利用度，且因此影響安全性和效能。替諾福韋二 化巧醋憐酸二氨鹽的物理化學(xué)性質(zhì)使得該鹽適用于制備藥物組合物。
[00巧]表征方法
[0036] XRPD(X-射線粉末衍射法）
[0037] 利用實驗室X/pERTPROMPDPANalパical衍射儀獲得衍射圖，福射使用CuKa (又= 1.542 A)。
[0038] 發(fā)生器設(shè)定:激發(fā)電壓45kV，