藥物或藥物中間體中芳香族伯胺類雜質(zhì)的清除方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，適用于生產(chǎn)過程中使用到或生成過芳香族伯胺類 化合物的醫(yī)藥或醫(yī)藥中間體清除其所含芳香族伯胺類雜質(zhì)。更具體地說是一種藥物或藥物 中間體中芳香族伯胺類雜質(zhì)的清除方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 芳香族伯胺類化合物作為原料或醫(yī)藥中間體廣泛的用于醫(yī)藥生產(chǎn)中（見表1)。然 而，大部分的芳香族伯胺類化合物具有較強(qiáng)的基因毒性，近年來，隨著研究的深入，人們對 基因毒性物質(zhì)越來越謹(jǐn)慎，表現(xiàn)在藥品開發(fā)與生產(chǎn)方面，就是對具有遺傳毒性物質(zhì)的控制 越來越嚴(yán)格。目前，針對長期用藥(大于12月），一般建議基因毒性物質(zhì)的可接受攝入量為 每天1. 5微克，根據(jù)藥物的劑量不同，基因毒性物質(zhì)的控制有所差異，如劑量每天1克，其控 制為不超過1. 5ppm，劑量每天0. 1克，其控制為不超過15ppm，例如：替米沙坦，最大劑量為 80mg/天，基因毒性雜質(zhì)控制為不超過20 ppm ;伊馬替尼，最大劑量為800mg/天，基因毒性 雜質(zhì)控制為不超過2 ppm。因此，對于生產(chǎn)過程中使用到或生成過芳香族伯胺類化合物的醫(yī) 藥或醫(yī)藥中間體，尋找一種高效率的清除芳香族伯胺類化合物雜質(zhì)的精制方法就顯得非常 的重要。

[0003] 目前，清除芳香族伯胺類化合物的常規(guī)方法有3種，其一：反復(fù)精制，其二：醛基樹 脂吸附，活性炭吸附等，其三，路線設(shè)計上規(guī)避芳香族伯胺類化合物。這幾種方法都有各自 的缺點(diǎn)。第一，反復(fù)精制必然會造成產(chǎn)品收率大幅度的降低，提高了成本，擴(kuò)大了能耗，既浪 費(fèi)了資源又加重了患者的負(fù)擔(dān)，該方法很不可?。坏诙?，醛基樹脂吸附，該方法具有很大的 局限性，醛基樹脂價格昂貴，成本太高，而且容易氧化，再生后性能下降比較明顯，最重要的 是很難清除到2ppm以下；第三，路線設(shè)計上規(guī)避芳香族伯胺類化合物，該方法有很多的局 限性，一方面規(guī)避芳香族伯胺類化合物大多情況下會延長反應(yīng)步驟，增加操作難度，降低了 產(chǎn)品收率，提高了成本，另一方面很多芳香族伯胺類化合物根本是無法規(guī)避，比如酰胺類化 合物的水解、降解等。因此，目前的方法并不能很好的達(dá)到有效的清除芳香族伯胺類化合物 的要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種針對芳香族伯胺類化合物雜質(zhì)的清除精制方法，本發(fā) 明首創(chuàng)性的將衍生化的方法應(yīng)用于芳香族伯胺類化合物雜質(zhì)的清除，適用于生產(chǎn)過程中使 用到或生成過芳香族伯胺類化合物的醫(yī)藥或醫(yī)藥中間體，清除其所含芳香族伯胺類雜質(zhì)。 使用該精制方法可以得到含有芳香族伯胺類雜質(zhì)含量不超過2ppm的醫(yī)藥或醫(yī)藥中間體。
[0005] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案： 一種藥物或藥物中間體中芳香族伯胺類雜質(zhì)的清除方法，其特征在于將含有芳香族 伯胺類雜質(zhì)的藥物或中間體、酸酐類化合物、縛酸劑、溶劑加入至反應(yīng)釜中，攪拌，20-KKTC 維持溫度，反應(yīng)〇. 5-24小時，停止反應(yīng)，經(jīng)后處理析晶，濾出固體得純品。本發(fā)明所述酸 酐類化合物與有芳香族伯胺類雜質(zhì)的藥物或中間體摩爾比為30-150:1，優(yōu)選的摩爾比為 50-100:1〇
[0006] 本發(fā)明所述的后處理指的是：加入堿性水溶液，攪拌，分液，有機(jī)層用水洗滌，加入 酸性水溶液提取，水層調(diào)節(jié)至堿性，析晶，濾出固體，干燥。其中的堿性水溶液指的是氫氧化 鈉水溶液；酸性水溶液指的是稀鹽酸。
[0007] 本發(fā)明所述的酸酐類化合物為乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、苯甲酸酐、丁二酸酐、戊二 酸酐、馬來酸酐或鄰苯二甲酸酐，優(yōu)選丁二酸酐或鄰苯二甲酸酐?？`酸劑無機(jī)或有機(jī)堿堿性 化合物，例如：碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或吡啶。所述的溶劑為鹵代烷類、醚類、乙腈、四氫呋 喃、DMF或甲苯，其體積與所精制物的重量體積比為5-50:1，優(yōu)選的重量體積比為10-30:1。
[0008] 本發(fā)明更加詳細(xì)的描述如下： 為了得到含有芳香族伯胺類雜質(zhì)的醫(yī)藥或醫(yī)藥中間體，我們采用如下方法：取待研究 的化合物，加入適量的芳香族伯胺類化合物，使其中芳香族伯胺類化合物的含量為X%，樣 品用于下一步實驗。該方法為：將含有芳香族伯胺類雜質(zhì)的醫(yī)藥或醫(yī)藥中間體，酸酐，無機(jī) 堿性化合物或(和）有機(jī)堿，溶劑加入至反應(yīng)釜中，攪拌，維持溫度，反應(yīng)〇. 5-24小時，停止 反應(yīng)，加入堿性水溶液，攪拌，分液(水溶性的溶劑直接過濾，洗滌得到產(chǎn)物)，有機(jī)層用水洗 滌，加入酸性水溶液提取，水層調(diào)節(jié)至堿性，析晶，濾出固體，干燥。
[0009] 將上步得到的樣品，酸酐，無機(jī)堿性化合物或(和）有機(jī)堿，溶劑加入至反應(yīng)釜中， 攪拌，維持溫度，反應(yīng)〇. 5-24小時，停止反應(yīng)，加入堿性水溶液，攪拌，分液(水溶性的溶劑 直接過濾，洗滌得到產(chǎn)物)，有機(jī)層用水洗滌，加入酸性水溶液提取，水層調(diào)節(jié)至堿性，析晶， 濾出固體，干燥。
[0010] 典型的以伊馬替尼為例，在伊馬替尼的精制研究中，為了清除其中所含的基因毒 性雜質(zhì)N-(2-甲基-5-胺基苯基）-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，我們進(jìn)行了大量的實驗研究。 我們發(fā)現(xiàn)，在精制時加入適量的酸酐類化合物，既不影響伊馬替尼的質(zhì)量，又能使N-(2-甲 基-5-胺基苯基）-4- (3-吡啶基）-2-嘧啶胺的清除效率幾乎達(dá)到100%。在此基礎(chǔ)上，我 們發(fā)現(xiàn)酰鹵類化合物也能得到類似的結(jié)果。我們將該方法進(jìn)一步優(yōu)化，并采用其它的藥物 與不同的芳香族伯胺類化合物進(jìn)行對比研究，發(fā)現(xiàn)都能達(dá)到非常優(yōu)秀的效果。我們意識到， 這是一種清除芳香族伯胺類化合物極佳的方法，可以成為清除醫(yī)藥或醫(yī)藥中間體中含有的 芳香族伯胺類化合物的技術(shù)平臺。該方法通過使用低毒性的酸酐類化合物與芳香族伯胺類 雜質(zhì)反應(yīng)，從根本上減少芳香族伯胺類雜質(zhì)的含量，而且，得到的衍生產(chǎn)物與產(chǎn)品性質(zhì)差異 很大，容易除去，不存在可逆的風(fēng)險，可得到含有苯胺類雜質(zhì)不超過2ppm的醫(yī)藥或醫(yī)藥中 間體。
[0011] 為了證明本發(fā)明所公開的針對芳香族伯胺類化合物的清除精制方法與現(xiàn)有方法 的差別，本發(fā)明采用伊馬替尼做了對比實驗，列表如下：
結(jié)論：本發(fā)明的方法收率更高，精制效果更好。
[0012] 本發(fā)明公開的芳香族伯胺類雜質(zhì)的清除方法與現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的積極效果 在于： (1)本發(fā)明的精制方法具有成本低，效率高，低毒環(huán)保，操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，可 以帶來巨大的經(jīng)濟(jì)和社會效益。
[0013] (2)本發(fā)明的精制方法與反復(fù)精制相比收率高、效率高，低毒環(huán)保。與醛基樹脂吸 附相比成本低、效率高。與路線設(shè)計上規(guī)避相比操作簡單、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0014]
【具體實施方式】： 為了更充分的解釋本發(fā)明的實施，提供清除醫(yī)藥或醫(yī)藥中間體中含有苯胺類雜質(zhì)的精 制方法的實施實例。這些實施實例僅僅是解釋、而不是限制本發(fā)明的范圍。其中用到的原 料均按參考文獻(xiàn)制備。
[0015] 實施例1 將托拉塞米(采用US2004/138469 A1方法制備，含3-甲基苯胺l%)90g加入至3L的四 頸燒瓶中，加入三氯甲烷900ml，碳酸鉀27g，丁二酸酐13. 5g，攪拌，加熱至60-63°C，回流2 小時，冷卻至20-25°C，加入1%的氫氧化鈉水溶液900ml，攪拌30分鐘，分液，有機(jī)層水洗至 pH為7-8,向有機(jī)層中加入水1800ml，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為3-4,分出有機(jī)層，水層用三氯甲烷 900ml洗滌一次，分液。用氨水調(diào)節(jié)pH至10,攪拌析出白色固體，過濾，干燥，得產(chǎn)物76. 5g， 收率為85%，HPLC-Ms測定：3-甲基苯胺含量小于2ppm。
[0016] 實施例2 將托拉塞米(含3-甲基苯胺1. 5%)90g加入至3L的四頸燒瓶中，加入甲苯900ml，碳酸 鉀27g，丁二酸酐13. 5g，攪拌，加熱至60-63°C，回流2小時，冷卻至20-25°C，加入1%的氫氧 化鈉水溶液900ml，攪拌30分鐘，分液，有機(jī)層水洗至pH為7-8,向有機(jī)層中加入水1800ml， 用鹽酸調(diào)節(jié)pH為3-4,分出有機(jī)層，水層用甲苯900ml洗滌一次，分液。用氨水調(diào)節(jié)pH至 10,攪拌析出白色固體，過濾，干燥，得產(chǎn)物76. 5g，收率為85%，HPLC-Ms測定：3_甲基苯胺含 量小于2ppm。
[0017] 實施例3 將托拉塞米(含3-甲基苯胺3%)90g加入至3L的四頸燒瓶中，加入異丙醚900ml，碳酸 鉀27g，丁二酸酐13. 5g，攪拌，加熱至60-63°C，回流2小時，冷