含有烷氧亞胺基氮雜環(huán)片段的苯并噻嗪-4-酮類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及具有抗結(jié)核活性的含有烷氧亞胺基氮雜環(huán)片段的 苯并噻嗪-4-酮類化合物及其制備方法，以及含有它們的抗結(jié)核藥物組合物;更具體地說， 本發(fā)明涉及6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e ][ 1，3 ]噻嗪-4-酮類化合物，其2-位取代基是含 有烷氧亞胺基的1-氮雜環(huán)烷基。
【背景技術(shù)】
[0002] 結(jié)核病（TB)是由結(jié)核分枝桿菌(MTB)引起的嚴(yán)重危害人類健康的重大傳染病之 一。從20世紀(jì)80年代開始，耐藥TB，尤其是耐多藥TB(MDR-TB)的發(fā)病率不斷上升以及TB與 HIV/AIDS相結(jié)合使TB疫情再度上升，成為全球關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題和社會問題。據(jù)統(tǒng) 計，全球每年有800萬新增TB患者，近300萬人死于結(jié)核，近1/3人口攜帶潛伏態(tài)結(jié)核桿菌，具 有潛在的發(fā)病危險。傳統(tǒng)的抗TB藥物，如鏈霉素、異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等聯(lián) 合用藥可使85%以上的初治肺結(jié)核患者痊愈，但存在治療周期長(大于6個月）且對MDR-TB 無效的缺點，同時對潛伏態(tài)MTB的作用不強(qiáng)，因此研發(fā)抗TB新藥，實現(xiàn)對TB的有效治療與控 制迫在眉睫（國外醫(yī)藥-抗生素分冊2009，30( 1): 19-24)。
[0003] 值得慶幸的是，作為近40年來第1個具有全新作用機(jī)制的抗TB新藥貝達(dá)喹啉(ATP 合成酶抑制劑）于2012年被美國Π )Α批準(zhǔn)用于治療MDR-TB。受此鼓舞，近年來全球多個大制 藥公司及研究單位加大了對抗結(jié)核新藥的研發(fā)力度，并已公開報道若干具有不同作用機(jī)制 的抗結(jié)核候選化合物。這些候選化合物目前或處于臨床試驗階段或處于臨床前研究階段。
[0004] 2007年，瑞士科學(xué)家馬卡洛瓦等公開了一類2-位取代基為4,4_二烷氧基哌啶-1-基的4Η-苯并[e][l，3]噻嗪-4-酮類化合物的合成與抗結(jié)核活性(W02007/134625A1)。其代 表物BTZ043具有體外廣譜抗結(jié)核活性(Antimicrob Agent Chemother，2010，54(4): 1616-1618;2012,56(7) :3984-3985)，但因水溶性較差，BTZ043的體內(nèi)活性遠(yuǎn)不如預(yù)期(EMBO Mol Med，2014,6:372-383)。
[0005]
[0006] 2011年，瑞士科學(xué)家馬卡洛瓦等進(jìn)一步公開了一類2-位取代基為哌嗪-1-基的4H-苯并[e][l，3]噻嗪-4-酮類化合物的合成與抗結(jié)核活性(CN 201180055813.5)。其代表物 PBTZ169同樣具有體外廣譜抗結(jié)核活性，其體內(nèi)活性顯著強(qiáng)于BTZ043(EMB0 Mol Med，2014， 6:372-383)。作為第二代苯并噻嗪-4-酮類抗結(jié)核候選物，PBTZ169目前已接近完成臨床前 研究。
[0007]
[0008] 本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究，設(shè)計合成了2-位含有各種烷氧亞胺基氮雜環(huán)片段的 苯并噻嗪-4-酮類化合物，并測定了它們的抗結(jié)核活性。最終發(fā)現(xiàn)，不同于以往文獻(xiàn)報道的 2_位取代基為含有烷氧亞胺基的1-氮雜環(huán)烷基的6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e ][ 1，3 ]噻 嗪-4-酮類化合物具有意想不到的強(qiáng)抗結(jié)核活性，與同類苯并噻嗪-4-酮類候選化合物 PBTZ169以及一線抗結(jié)核藥異煙肼和利福平相比，具有更加優(yōu)越的抗結(jié)核活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供一類由通式（I)表示的含有烷氧亞胺基取代的6-三氟甲基_ 8-硝基-4H-苯并[e ] [ 1，3 ]噻嗪-4-酮類化合物，
[0010]
[0011]其中：
[0012] R代表卜4個C原子的鏈烷基、4-7個C原子的環(huán)烷基、苯甲基、單取代苯甲基；
[0013] nl 代表 0-l，n2 代表 1-3。
[0014]本發(fā)明具體包括以下化合物：
[0015] 2-[(3_甲氧亞胺基）叮丁啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4Η-苯并[e][l，3]噻嗪-4-酮
[0016] 2-[(3-乙氧亞胺基）叮丁啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-紐-苯并[6][1，3]噻嗪-4-酮
[0017] 2-[(3_節(jié)氧亞胺基）叮丁啶-卜基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]噻嗪- 4-酮
[0018] 2-[ (3-對甲氧基苯甲氧亞胺基）吖丁啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e ] [1，3]噻嗪-4-酮
[0019] 2-[(3_環(huán)己基氧亞胺基）吖丁啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]噻 嗪-4-酮
[0020] 2-[(3-甲氧亞胺基）吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-紐-苯并[6][1，3]噻嗪-4-酮
[0021] 2-[(3_正丙氧亞胺基）吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]噻 嗪-4-酮
[0022] 2-[ (3-對三氟甲基苯甲氧亞胺基）吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并
[e][l，3]噻嗪-4-酮
[0023] 2-[(4-甲氧亞胺基）哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-紐-苯并[6][1，3]噻嗪-4-酮
[0024] 2-[(4-乙氧亞胺基）哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-紐-苯并[6][1，3]噻嗪-4-酮
[0025] 2_[ (4-叔丁基氧亞胺基）哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e ] [ 1，3 ]噻 嗪-4-酮
[0026] 2-[ (4-芐氧亞胺基）哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e] [ 1，3]噻嗪-4- 酮
[0027] 2_[ (4-對三氟甲基苯甲氧亞胺基）哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e ]
[1，3]噻嗪-4-酮
[0028] 2-[ (4-對三氟甲氧基苯甲氧亞胺基）哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并
[e][l，3]噻嗪-4-酮
[0029] 2-[ (4-對氟苯甲氧亞胺基)哌啶-1 -基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e ] [ 1，3 ]噻 嗪-4-酮
[0030] 2-[(3_對甲氧基苯甲氧亞胺基)哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l， 3]噻嗪-4-酮
[0031] 2-[ (3-對三氟甲氧基苯甲氧亞胺基）哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并 [e][l，3]噻嗪-4-酮
[0032] 2-[(4-甲氧亞胺基)氮雜卓-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-紐-苯并[6][1，3]噻嗪- 4-酮
[0033]本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法，如反應(yīng)路線1所示。
[0034] 反應(yīng)路線1:
[0035]
[0036] 在反應(yīng)路線1中，R、nl和n2如前述的定義。
[0037]在質(zhì)子性溶劑中加入縛酸劑，使式（II)化合物與式（III)化合物通過縮合反應(yīng)來 制備式(I)化合物。用于本反應(yīng)的質(zhì)子性溶劑選自水、醇或醇-水混合溶劑;所述的縛酸劑選 自三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
[0038]在本發(fā)明中用作起始物的式(II)化合物為已知化合物，并參考現(xiàn)有出版物中已知 的方法可容易地制得，例如CN 201180055813.5。
[0039] 按照下述反應(yīng)路線2所示的方法，可制備本發(fā)明的另一起始物的式(III)化合物。
[0040] 反應(yīng)路線2:
[0041]
[0042] 在反應(yīng)路線2中，R、nl和n2如前述的定義。
[0043] 在質(zhì)子性溶劑中加入縛酸劑，使式（IV)化合物與式(V)化合物通過縮合反應(yīng)來制 備式（III)化合物。用于本反應(yīng)的質(zhì)子性溶劑選自水、醇或醇-水混合溶劑;所述的縛酸劑選 自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或三乙胺。
[0044] 用作起始物的式(IV)化合物和式(V)化合物均為已知化合物，國內(nèi)均有商品供應(yīng)。
[0045] 本發(fā)明還提供含有如上所定義的式（I)化合物作為活性成分的抗結(jié)核組合物。藥 物組合物含有的本發(fā)明化合物在組合物中的重量比為〇. 1~99.9%，藥物可接受的載體在 組合物中的重量比為0.1~99.9%。藥物組合物以適合藥用的制劑形式存在。本發(fā)明的藥物 組合物可以制備成任何可藥用的劑型。優(yōu)選的，藥用的制劑為片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、 腸溶衣片劑、緩釋片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、緩釋膠囊劑、散劑。
[0046] 本發(fā)明的藥物組合物，作為制劑形式，每劑中含有的本發(fā)明化合物的有效量為0.1 ~lOOOmg，所述每劑指的是，每一制劑單位，如片劑的每片，膠囊的每粒，也可指每次服用劑 量，如每次服用l〇〇mg。
[0047] 本發(fā)明的藥物組合物在制備成粉劑、片劑、可分散粉劑、膠囊、扁囊劑形式的固體 藥物制劑時，可使用固體載體。可使用的固體載體優(yōu)選為選自稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑 劑、懸浮劑、粘合劑、膨脹劑等中的一種或多種物質(zhì)，或可為包封