一種2-取代芐硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑類化合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[00011 本發(fā)明涉及一種2-取代芐硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1，3,4-噻二唑 類化合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]作為含氮雜環(huán)體系中的一員，嘧啶類化合物具有廣泛的生物活性，如殺蟲(Chem. Res. Chin. Univ·，2002，18(4): 481)、除草（Pestic. Biochem. Physiol·，2001，70
[2] : 86)、殺菌（J. Chem. Inf. Model·, 2007，47(6): 2335)、 1990，29(3): 341)等活性，在新農(nóng)藥創(chuàng)制中起到重要作用。硫醚結(jié)構(gòu)類化合物在農(nóng)藥和醫(yī) 藥領(lǐng)域也具有廣泛的應(yīng)用，如殺蟲(US 4206235，1980-06-03)、抗腫瘤(Chin. J. Struct. Chem.，2003，22: 411)、抗病毒(Eur. J. Med. Chem.，2003，38: 811)等活性。同時，1， 3,4-噻二唑類衍生物也具有廣譜的生物活性，如殺蟲(Chin. J. Appl. Chem.，1999，16 (5): 53)、除草(Chin. J. Org. Chem·, 2008，28: 1199)及殺菌(J. Sci. Ind. Res·， 2001，60(7): 601)等活性，并且部分1，3，4-噻二唑類化合物已成功商品化，如除草劑丁硫 咪唑酮、殺菌劑葉青雙等。鑒于嘧啶、硫醚及1，3，4-噻二唑類化合物均具有良好活性，利用 活性亞結(jié)構(gòu)拼接方法設(shè)計合成兼具三者結(jié)構(gòu)的新型含嘧啶和硫醚的噻二唑類化合物，有望 具有較好的生物活性。
[0003] 本發(fā)明設(shè)計并合成的系列2-取代芐硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1，3,4-噻二唑類化合物，其結(jié)構(gòu)以及生物活性研究均未見有文獻報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種2-取代芐硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基_1，3， 4-噻二唑類化合物及其用途。
[0005] 所述的一種2-取代芐硫基-5-(4，6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1，3，4-噻二唑類化合 物，其特征在于其結(jié)構(gòu)如式(I)所示：
式(I)中，苯環(huán)上的Η被取代基Rn單取代、多取代或不被取代，η為0~5的整數(shù)，η表示苯環(huán) 上取代基R的個數(shù)，η=0時，表示苯環(huán)上的Η不被取代，η=1時，表示苯環(huán)上的Η被取代基R單取 代，η=2~5時，表示苯環(huán)上的Η被取代基Rn多取代，不同取代位置上的取代基R相同或不同，所 述取代基R為C1~C4的烷基、烷氧基、鹵素或氰基，所述鹵素為F、Cl、Br或I。
[0006] 所述的一種2-取代芐硫基-5-(4，6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1，3，4-噻二唑類化合 物，其特征在于所述取代基Rn中的n=l~2。
[0007] 所述的一種2-取代芐硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1，3,4-噻二唑類化合 物，其特征在于取代基R為C1~C4的烷基、甲氧基、F、Cl、Br或氰基。
[0008] 所述的一種2-取代芐硫基-5-(4，6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1，3，4-噻二唑類化合 物，其特征在于取代基R為甲基、叔丁基、氰基、F、Cl、Br或甲氧基。
[0009] 所述的一種2-取代芐硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1，3,4-噻二唑類化合 物，其特征在于所述取代基Rn為間甲基、對叔丁基、鄰氯、間氯、對氯、2,4_二氯、3,5_二氯、 鄰氟、間氟、對氟、對溴、對甲氧基、間氰基或?qū)η杌?br>[0010] 本發(fā)明還提供所述2-取代芐硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1，3,4-噻二唑 類化合物的制備方法，所述方法為：如式（Π )所示的5-((4,6_二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1， 3，4-噻二唑-2-硫醇與如式(ΙΠ )所示的取代芐基氯類化合物在碳酸鉀的乙醇水溶液中進行 親核取代反應(yīng)，TLC監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液分離純化制得如式(I)所示的2-取代芐硫基-5-( 4，6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1，3，4-噻二唑類化合物；
式(III)中，苯環(huán)上的Η被取代基R取代或不被取代，所述取代基R為烷基、烷氧基、氰基 或鹵素中的一種或兩種以上的組合，所述鹵素為F、Cl、Br或I; 所述如式（Π )所示的5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1，3,4_噻二唑-2-硫醇、如式 (ΠΙ)所示的取代芐基氯類化合物的投料物質(zhì)的量之比為1 : 1.0~1.3 ;優(yōu)選為1 : 1.0~ 1.1〇
[0011] 本發(fā)明采用薄層色譜(TLC)法監(jiān)測反應(yīng)完成情況，反應(yīng)時間通常為3~12小時。具體 反應(yīng)時間與反應(yīng)物有關(guān)。
[0012] 本發(fā)明所述反應(yīng)液分離純化的方法為:反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液抽濾去除碳酸鉀，殘余 物用重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶制得如式（I)所示的2-取代芐硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲 基-1，3，4_噻二唑類化合物。
[0013 ] 所述重結(jié)晶溶劑優(yōu)選為乙醇、乙酸乙酯、正己烷、石油醚中的一種或兩種以上的混 合液。
[0014] 本發(fā)明所述如式（Π )所示的5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1，3,4_噻二唑-2-硫醇的合成方法如下： 將Κ0Η、2-( (4，6-二甲基嘧啶-2-基)硫代）乙酰肼投入反應(yīng)燒瓶中，緩慢滴加 CS2，滴加 完畢，室溫下攪拌5 h后，再加入20 mL濃硫酸，攪拌下緩慢加入0.014 mol 2-((4,6_二甲基 嘧啶-2-基)硫代）乙酰肼基二硫代甲酸鉀，待固體全部溶解后室溫再攪拌2 h，將混合液緩 慢倒入冰水中并攪拌，得5-( (4，6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇，白色固 體，收率84%，熔點 171~172 °C，咕 NMR (500 MHz, CDC13) δ 6.80 (s，1H)，4.78 - 4.38 (m, 2Η), 2.44 (s， 6Η) 〇
[0015] 本發(fā)明還提供了所述的2-取代芐硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1，3,4-噻 二唑類化合物作為殺菌劑的應(yīng)用。
[0016] 所述的應(yīng)用，其特征在于所述2-取代芐硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1， 3,4-噻二唑類化合物作為灰葡萄孢菌（Botrytis cinerea)、尖孢鐮刀菌（Fusarium oxysporum) |K(Colletrotichum acutatum) Colletotrichum fragariae)、膠孢炭疽菌(C. Gloeosporioides)的的殺菌劑的應(yīng)用。
[0017] 所述的應(yīng)用，其特征在于所述2-取代芐硫基-5_(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1， 3，4-噻二唑類化合物作為真菌尖孢炭疽菌的殺菌劑的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如式α)所示，取代基 Rn為間氯、鄰氟或間氟，或苯環(huán)上的Η不被取代。
[0018] 所述的應(yīng)用，其特征在于所述2-取代芐硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1， 3，4-噻二唑類化合物作為草莓炭疽病的殺菌劑的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如式（1)所示，取代基Rn為 間氯、鄰氟或間氟，或苯環(huán)上的Η不被取代。
[0019] 所述的應(yīng)用，其特征在于所述2-取代芐硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1， 3，4-噻二唑類化合物作為膠孢炭疽菌的殺菌劑的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如式α )所示，取代基Rn為 間氯或間氟，或苯環(huán)上的Η不被取代。
[0020] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在： 本發(fā)明提供了一類新型的2-取代芐硫基-5- (4，6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1，3，4-噻二 唑類化合物，該類化合物制備簡單，表現(xiàn)出較好的抑菌活性。
【具體實施方式】
[0021] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍并不限于此。
[0022] 實施例1衍生物7a(苯環(huán)無取代，η=0)的合成 4,6_二甲基嘧啶-2-硫醇參考文獻(Aust. J. Chem.，2007, 60: 120)方法合成:將硫 脲（19 g，0.25 mol)、乙酰丙酮(25.8 mL，0.25 mol)、125 mL乙醇，溶液呈無色，水浴加熱回 流2 h，稍冷后，用滴液漏斗滴加33.5 mL濃鹽酸，繼續(xù)加熱回流1 h，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束，放 置過夜。有黃色細小晶體析出，過濾、脫溶，將晶體用40 mL水加熱溶解，溶解后用10%的NaOH 溶液調(diào)節(jié)pH ?7,放置室溫下冷卻、抽濾、水洗、真空干燥得4,6_二甲基嘧啶-2-硫醇:淺黃色 針狀晶體，收率80.22%，熔點209~211 °C (文獻值為210 °C)。
[0023] 乙基2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基）硫代）乙酸酯參考文獻(化學(xué)試劑，2014，36 (7): 594)方法合成:將4,6_二甲基嘧啶-2-硫醇（10.0 g，0.071 mol)、氯乙酸乙酯（10.75 mL，0.086 mol)，以碳酸鉀（11.8 g，0.086 mol)為縛酸劑在100 mL丙酮中加熱回流反應(yīng)，待 反應(yīng)完畢，用CH2C12萃取得乙基2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代）乙酸酯：淺黃色稠狀液 體，收率95%。
[0024] 2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基）硫代）乙酰肼參考文獻（Bio. Med. Chem.，2014， 22: 5378)方法合成:將乙基2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代）乙酸酯溶解在無水乙醇中， 室溫下滴加85%的水合肼（10.5 g，0.213 mol)，滴加完畢后升溫至回流，TLC檢測反應(yīng)進 程，待反應(yīng)完畢，反應(yīng)物冷卻至室溫，減壓除去溶劑后、經(jīng)洗滌、抽濾和干燥、重結(jié)晶得2_ ((4，6-二甲基嘧啶-2-基)硫代）乙酰肼；白色固體，收率92%，熔點122~124 °C。
[0025] 將1(0!1、2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代）乙酰肼投入反應(yīng)燒瓶中，緩慢滴加〇52， 滴加完畢，室溫下攪拌5 h后，再加入20 mL濃硫酸，攪拌下緩慢加入0.014 mol 2-((4,6-二 甲基嘧啶-2-基)硫代）乙酰肼基二硫代甲酸鉀，待固體全部溶解后室溫再攪拌2 h，將混合 液緩慢倒入冰水中并攪拌，得5_ ((4，6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇，白 色固體，收率84%，熔點 171~172 °C，咕 MMR(500 MHz，CDC13)S6.80(s，1H)，4.78-4.38 (m, 2H), 2.44 (s， 6H) 〇
[0026] 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇(5 mmol)溶于K2C0