一種頭孢唑肟酸的生產(chǎn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種頭孢唑肟酸的生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢唑肟鈉是由日本藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社開發(fā)的第三代頭孢菌素類抗生素，于1982年首先在日本上市，商品名為Ceftizox。本品作為第三代頭孢菌素抗生素，其作用機(jī)制為通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的生物合成而達(dá)到殺菌作用，具有廣譜、高效、耐酶、低毒和能通過(guò)血腦屏障的特點(diǎn)。對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌產(chǎn)生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶(包括青霉素酶和頭孢菌素酶)穩(wěn)定。對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌作用，銅綠假單胞菌等假單胞菌屬和不動(dòng)桿菌屬對(duì)本品敏感性差。頭孢唑肟對(duì)流感嗜血桿菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。對(duì)金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用較第一、第二代頭孢菌素為差，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和腸球菌屬對(duì)本品耐藥，各種鏈球菌對(duì)本品均高度敏感。消化球菌、消化鏈球菌和部分?jǐn)M桿菌屬等厭氧菌對(duì)本品多呈敏感，艱難梭菌對(duì)本品耐藥。臨床上用于治療敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病。
[0003]有關(guān)頭孢唑肟鈉的合成方法，精細(xì)與專用化學(xué)品雜志發(fā)表了題為“頭孢唑肟鈉的合成研究”一文，該文獻(xiàn)報(bào)道以碳酸氫鈉為成鹽劑。但是無(wú)水碳酸鈉的用量對(duì)反應(yīng)時(shí)間和產(chǎn)品質(zhì)量有很大影響，無(wú)水碳酸鈉用量增大，反應(yīng)時(shí)間明顯縮短，但是產(chǎn)品中的頭孢唑肟鈉含量明顯下降，且雜質(zhì)含量相應(yīng)增加，產(chǎn)品顏色也明顯變差;并且所得產(chǎn)品中易包含未溶解的碳酸氫鈉，影響產(chǎn)品質(zhì)量。山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)發(fā)表了題為“頭孢唑肟鈉合成工藝研究”的文章，文中提到將頭孢唑肟酸溶于水中，滴加三乙胺攪拌溶解，活性炭脫色后，滴加異辛酸鈉的乙醇溶液，調(diào)節(jié)pH后，滴加乙醇，析晶，得到頭孢唑肟酸，所得產(chǎn)品存在乙醇，不容易干燥。
美國(guó)專利US4427674中公開了兩條路線，一條是以7-苯乙酰胺基-3-頭孢菌素-4羧酸對(duì)甲氧芐酯為原料，經(jīng)多次脫去保護(hù)基團(tuán)，再與成鹽劑制得頭孢唑肟鈉。此路線多次脫去保護(hù)基，導(dǎo)致反應(yīng)步驟長(zhǎng)，增加了操作程序及生產(chǎn)成本。另一條是以7-氨基-無(wú)-3-頭孢-4-甲酸為原料與氨噻肟乙酸直接縮合，然后再成鹽，此路線副反應(yīng)較多，所得產(chǎn)物需經(jīng)柱層析純化，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004]CN101348492A公開了一種制備高純度頭孢唑肟或其鹽的方法，其包括如下步驟:(I)將頭孢唑肟或其鹽粗品的水溶液在酸性條件下轉(zhuǎn)化成頭孢唑肟酸；(2)用有機(jī)溶劑萃取步驟(I)得到頭孢唑肟酸粗品；(3)以氧化鋁作為層析柱的填料，以烴溶劑和含氯溶劑的混合液為洗脫劑，對(duì)步驟(2)所得頭孢唑肟酸粗品進(jìn)行層析分離，收集頭孢唑肟酸含量不低于80%的流分；(4)除去步驟(3)所得的頭孢唑肟酸流分中的溶劑，然后加入低級(jí)烷基醇溶劑溶解，加堿至析出沉淀；(5)將步驟(4)所得的沉淀用低級(jí)烷基醇溶劑重結(jié)晶，得到高純度頭孢唑肟或其鹽，該方法較為復(fù)雜，且產(chǎn)率不高，重現(xiàn)性差，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005]中國(guó)專利CN201210041485.X中公開了一種頭孢唑肟鈉的制備方法，包括(1)7-ANCA為原料，與2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺-乙酰-苯并噻唑硫酯(AE-活性酯)在溶劑中和堿存在的條件下縮合制得頭孢唑肟酸中間體；(2)頭孢唑肟酸中間體再與成鹽劑氫氧化鈉反應(yīng)制得頭孢唑肟鈉。該專利中公開了一種制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和的制備方法，在一定程度上可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，但是，其收率僅為80%-88%，生產(chǎn)成本較高，原料及成品中浪費(fèi)$父大，有必要進(jìn)一步提尚其合理收率。
[0006]中國(guó)專利CN200910304558.8公開了一種原料藥頭孢唑肟鈉的合成方法，其制備頭孢唑肟鈉精品的方法為:在無(wú)菌室內(nèi)，將所得的頭孢唑肟鈉粗品溶于水中，再加入活性炭，攪拌，抽濾，濾液濾過(guò)，攪拌的條件下向?yàn)V液中慢慢加入無(wú)水乙醇，加畢，析出沉淀，冷藏析晶，濾過(guò)，用無(wú)水乙醇淋洗，抽干，濾餅減壓干燥，即得頭孢唑肟鈉精品，該方法中活性碳用量過(guò)多導(dǎo)致產(chǎn)率偏低，為83%左右，在工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中收率有較大提升空間。
[0007]中國(guó)專利201010570298.1中公開了一種制備頭孢唑肟鈉的方法，通過(guò)緩慢加入結(jié)晶溶媒至結(jié)晶液出現(xiàn)微渾時(shí)，停止加溶媒，慢攪拌養(yǎng)晶0.5小時(shí)，然后繼續(xù)加入余下溶媒，加完后再攪拌養(yǎng)晶I小時(shí)，獲得了一種收率在93%?95%、結(jié)晶程度較好的頭孢唑肟鈉產(chǎn)品，但該專利方法中并未公布所獲得的產(chǎn)品的純度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種頭孢唑肟酸的生產(chǎn)方法，獲得了一種純度為99.3%、收率大于93%的頭孢唑肟酸。
[0009]為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)手段。
[0010]一種頭孢唑肟酸的生產(chǎn)方法，其特征在于包括如下步驟:
(I)反應(yīng):向潔凈無(wú)水的反應(yīng)釜中加入二氯甲烷或二氯乙烷，溶劑一，混合均勻后降溫冷卻至-10°C，依次加入7-ANCA和AE活性酯，攪拌均勻后向料液中緩慢滴加堿液，滴加完畢后于_5°C下反應(yīng)2小時(shí)后，緩慢將溫度升至0~5°C并繼續(xù)反應(yīng)10小時(shí)，至7-ANCA殘留量小于0.5%時(shí)反應(yīng)結(jié)束；
(2 )萃取分液:反應(yīng)結(jié)束后，在1 °C -15 °C下加入7-ANCA質(zhì)量8?15倍的純水至步驟(I)反應(yīng)釜中，劇烈攪拌30分鐘后進(jìn)行第一次萃取分液后，繼續(xù)加入7-ANCA質(zhì)量4?8倍的純水洗滌，進(jìn)行第二次萃取分液，得到有機(jī)相；
(3)洗滌:將第一次、第二次萃取分液后的水相合并，并用二氯甲烷反洗滌水相后分液，得到有機(jī)相；
(4)脫色:將步驟(2)和步驟(3)中得到的有機(jī)相混合，用稀酸調(diào)節(jié)料液pH值為6.8，然后向料液中加入質(zhì)量比為1:5的EDTA-2Na和活性炭脫色，過(guò)濾除去活性炭；
(5)養(yǎng)晶:向步驟(4)中過(guò)濾后得到的料液中加入溶劑二，將料液升溫至20°030°C，滴加稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)料液PH為4-5，停止滴加稀鹽酸，保溫養(yǎng)晶2?3h后繼續(xù)緩慢滴加稀鹽酸溶液至PH至2.0-2.5，降溫至O?5 °C養(yǎng)晶3h ；
(6)洗滌干燥:養(yǎng)晶結(jié)束后將料液過(guò)濾，洗滌，真空干燥，得到頭孢唑肟酸成品。
[0011]優(yōu)選的，所述步驟(I)中溶劑一是甲醇、乙醇、丙醇或1-丁醇中的一種。
[0012]優(yōu)選的，所述步驟(I)中二氯甲烷或二氯乙烷、溶劑一、7_ANCA、AE活性酯和堿液的質(zhì)量比為10?15:卜1.5:1:2:0.1。
[0013]更優(yōu)選的，所述步驟(I)中二氯甲烷或二氯乙烷、溶劑一、7_ANCA、AE活性酯和堿液的質(zhì)量比為15:1.5:1:2:0.1。
[0014]優(yōu)選的，所述步驟(I)中堿液為三乙胺、二乙胺、二丙胺或二異丙胺中的一種。
[0015]優(yōu)選的，所述步驟(4)中稀酸是質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6%?10%的稀亞硫酸、苯酚、亞硫酸氫鈉或硫酸氫鈉溶液中的一種。
[0016]優(yōu)選的，所述步驟(4)中活性炭與7-ANCA的質(zhì)量比為0.05?0.2:1。
[0017]優(yōu)選的，所述步驟(5)中溶劑二是異丙醇、甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇或異丁醇中的一種。
[0018]優(yōu)選的，所述步驟(5)中溶劑二與7-ANCA的質(zhì)量比為3~10:1。
[0019]優(yōu)選的，所述步驟(5)中稀鹽酸是體積比為1:3?6的濃鹽酸與純水的混合溶液。
[0020]優(yōu)選的，所述步驟(6)中真空干燥溫度為30°050°C，時(shí)間為2-6小時(shí)。
[0021]本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明提供的一種頭孢唑肟酸的生產(chǎn)方法，以二氯甲烷、7-ANCA和AE活性酯為原料，通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化，特別是反應(yīng)溫度的控制和養(yǎng)晶工藝步驟的控制，獲得了一種制備工藝簡(jiǎn)單、安全性高、純度高，收率高的頭孢唑肟酸的工業(yè)化生產(chǎn)方法，所得頭孢唑肟酸成品純度達(dá)99.3%以上、摩爾收率達(dá)93%以上，相比于現(xiàn)有技術(shù)，在收率方面具有明顯的提尚。
【具體實(shí)施方式】
[0022]為了更好的理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)發(fā)明作詳細(xì)的說(shuō)明。
[0023]實(shí)施例1
一種頭孢唑肟酸的生產(chǎn)方法，采用如下步驟:
(I)反應(yīng):向潔凈無(wú)水的3000L反應(yīng)釜中加入二氯甲烷1500kg，甲醇150kg，混合均勻后降溫冷卻至-10°C，依次加入7-ANCA100kg和AE活性酯200kg，攪拌均勻后向料液中緩慢滴加三乙胺10kg，滴加完畢后于-5 °C下反應(yīng)2小時(shí)后，緩慢將溫度升至O?5°C并繼續(xù)反應(yīng)10小時(shí)，至7-ANCA殘留量小于0.5%時(shí)反應(yīng)結(jié)束；
(2 )萃取分液:反應(yīng)結(jié)束后，在1 °C -15 °C下加入1300kg的純水至步驟(I)反應(yīng)釜中，劇烈攪拌30分鐘后進(jìn)行第一次萃取分液后，繼續(xù)加入反應(yīng)釜容積600kg純水洗滌，進(jìn)行第二次萃取分液，得到有機(jī)相；
(3)洗滌:將第一次、第二次萃取分液后的水相合并，并用400kg二氯甲烷反洗滌水相后分液，得到有機(jī)相；
(4)脫色:將步驟(2)和步驟(3)中得到的有機(jī)相混合，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6%的稀亞硫酸調(diào)節(jié)料液pH值為6.8，然后向料液中加入2kg的EDTA-2Na和1kg活性炭脫色，過(guò)濾除去活性炭；
(5)養(yǎng)晶:向步驟(4)中過(guò)濾后得到的料液中加入400kg異丙醇，將料液升溫至200C-300C，滴加濃鹽酸與純水體積比為1: 4.5的稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)料液pH為5.0，停止滴加稀鹽酸，保溫養(yǎng)晶2?3h后繼續(xù)緩慢滴加稀鹽酸溶液至PH至2.0-2.5，降溫至O?5°C養(yǎng)晶3h ；
(6)洗滌干燥:養(yǎng)晶結(jié)束后將料液過(guò)濾，洗滌，40°C下真空干燥3小時(shí)，得到頭孢唑肟酸成品，經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品純度大于99.3%、摩爾收率為93%。
[0024]實(shí)施例2
一種頭孢唑肟酸的生產(chǎn)方法，采用如下步驟: (I)反應(yīng):向潔凈無(wú)水的3000L反應(yīng)釜中加入二氯乙烷1500kg，乙醇150kg，混合均勻后降溫冷卻至_10°C，依次加入7-ANCA 10kg和AE活性酯200kg，攪拌均勻后向料液中緩慢滴加二異丙胺10kg，滴加完畢后于-5°C下反應(yīng)2小時(shí)后，緩