一種基于赤蘚醇微生物制備(s)-3-羥基四氫呋喃的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種基于赤蘚醇微生物制備(S)-3-羥基四氫 呋喃的方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] (S)-3_羥基四氫呋喃是用于合成抗艾滋病藥物安普那韋的一個(gè)重要的中間體，在 精細(xì)有機(jī)化工中也可用于合成農(nóng)藥，在引入(S)-3_羥基四氫呋喃基團(tuán)后，可明顯提高二苯 醚類除草劑的除草活性和選擇性。
[0003] 目前，針對(duì)(S)-3_羥基四氫呋喃的合成的一些報(bào)道已經(jīng)在國內(nèi)出現(xiàn)，如可以通過 二氫呋喃的不對(duì)稱硼氫化或氫硅化，4-氯-3-羰基丁酸酯的不對(duì)稱氫化-還原-分子內(nèi)醚化， 3-羥基四氫呋喃消旋體的酶拆分法等，但是制備產(chǎn)物的光學(xué)純度欠佳。此外還有基于蘋果 酸的還原-分子內(nèi)醚化合成制備(S)-3_羥基四氫呋喃，或者將L-蘋果酸的仲羥基用脂溶性 基團(tuán)保護(hù)起來實(shí)現(xiàn)合成，但是其步驟多，不利于工藝生產(chǎn)推廣使用。
[0004] 中國專利CN 102071231B(公開日2011.5.25)公開的一種微生物轉(zhuǎn)化制備S-( + )-3-羥基四氫呋喃的方法，在磷酸鹽緩沖液中，以3-酮基四氫呋喃為底物，以含酶菌體細(xì)胞為 生物催化劑，經(jīng)轉(zhuǎn)化反應(yīng)分離純化得到S-( + )_3-羥基四氫呋喃。該方法操作簡便，成本低， 收率高，反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好，易于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。中國專利CN 104961711A(公開 日2015.10.07)公開的（S)-3-羥基四氫呋喃和(R)-3-羥基四氫呋喃的制備方法，以（S)-肉 堿或者(R)_肉堿為原料，在還原劑和有機(jī)溶劑中進(jìn)行還原反應(yīng)得到(S)或(R)-2,4-二羥基-N，N，N-三甲基丁胺堿，然后在有機(jī)溶劑中加入氯化氫的有機(jī)溶劑溶液進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得到
[5] 或(R)-2,4-二羥基-N，N，N-三甲基丁胺鹽酸鹽，最后在極性溶劑中，加入堿，加熱，關(guān)環(huán) 反應(yīng)得到（S)或(R)-3-羥基四氫呋喃。該方法成本低，工藝簡便，收率高，反應(yīng)步驟短，周期 短，污染小，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 由上述現(xiàn)有技術(shù)可知，采用微生物劑作為原料制備(R)-3-羥基四氫呋喃與傳統(tǒng)的 化學(xué)合成方法相比，具有成本低，反應(yīng)步驟短，收率高，周期短，污染小的特點(diǎn)，適合于工業(yè) 化生產(chǎn)。然而目前基于微生物劑制備(R)-3-羥基四氫呋喃的工藝還不成熟，選擇范圍也不 多，急需發(fā)展多種微生物原料制備(R)-3-羥基四氫呋喃，拓寬(R)-3-羥基四氫呋喃的制備 市場，促進(jìn)(R)-3_羥基四氫呋喃的產(chǎn)量，繼而輔助其他藥劑的發(fā)展。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0006] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種基于赤蘚醇微生物制備（S)-3_羥基四氫呋 喃的方法，采用發(fā)酵法制備高純度高效率的赤蘚醇微生物，并以此為原料，在氫氣和酸性催 化下，反應(yīng)生成(S)-3_羥基四氫呋喃。該制備方法簡單快捷，條件溫和，收率高，適合于工業(yè) 化生產(chǎn)。
[0007] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0008] -種基于赤蘚醇微生物制備（S)-3_羥基四氫呋喃的方法，其特征在于：包括以下 步驟：
[0009] (1)以葡萄糖溶液為原料，以解脂假絲酵母為發(fā)酵菌株，經(jīng)擴(kuò)大培養(yǎng)和發(fā)酵，得到 赤蘚糖醇粗品，將赤蘚糖醇粗品經(jīng)脫色、過濾、分離后得到赤蘚糖醇溶液；
[0010] (2)將步驟（1)制備的赤蘚糖醇溶液作為原料置于三口燒瓶中，通入氫氣，加入酸 性溶液，攪拌反應(yīng)，然后加入堿性溶液中和至中性使反應(yīng)停止，最后萃取，減壓蒸餾得到 (S)-3-羥基四氫呋喃。
[0011]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述步驟(1)中，葡萄糖溶液的濃度為30-50%。
[0012]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述步驟(1)中，發(fā)酵菌株的發(fā)酵接種量為5-10%。 [0013]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述步驟(1)中，赤蘚糖醇溶液的含量為80-92%。
[0014] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述步驟(2)中，酸性溶液為檸檬酸溶液或者鹽酸水溶 液。
[0015] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述步驟(2)中，攪拌反應(yīng)的溫度為45-55°C，PH值為5-6,時(shí)間為8-12h。
[0016] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述步驟(2)中，氫氣的流量為0.3-0.5L/min。
[0017] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述步驟(2)中，赤蘚糖醇溶液與氫氣的用量比為1:4- 6〇
[0018] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述步驟(2)中，（S)-3-羥基四氫呋喃的含量為99.4-99.7%〇
[0019] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：
[0020] 本發(fā)明制備的（S)-3_羥基四氫呋喃采用赤蘚醇微生物試劑作為原料，該赤蘚醇微 生物是經(jīng)高高純度高效率發(fā)酵而成，經(jīng)提純后的產(chǎn)物可直接用來制備（S)-3_羥基四氫呋 喃，省去赤蘚醇干燥固化等多重工藝，簡化步驟。而且經(jīng)提純后的赤蘚醇微生物可在酸性環(huán) 境下預(yù)氫氣發(fā)生聚合反應(yīng)，生成(S)-3_羥基四氫呋喃，制備方法簡單有效，反應(yīng)溫和，成本 低，有利于工藝化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】：
[0021] 下面將結(jié)合具體實(shí)施例來詳細(xì)說明本發(fā)明，在此本發(fā)明的示意性實(shí)施例以及說明 用來解釋本發(fā)明，但并不作為對(duì)本發(fā)明的限定。
[0022] 實(shí)施例1:
[0023] (1)以濃度為30%的葡萄糖溶液為原料，以解脂假絲酵母為發(fā)酵菌株，并以微量元 素輔助，在搖床上進(jìn)行擴(kuò)大培養(yǎng)，然后25°C發(fā)酵3天，得到發(fā)酵接種量為5%的赤蘚糖醇粗 品，將赤蘚糖醇粗品經(jīng)活性炭脫色、濾膜過濾、大孔樹脂分離后得到含量為80 %的赤蘚糖醇 溶液。
[0024] (2)按用量比計(jì)，將步驟(1)制備的1份的赤蘚糖醇溶液作為原料置于三口燒瓶中， 以0.3L/min的氣流量通入4份的氫氣，加入檸檬酸溶液調(diào)節(jié)體系PH值至5，45°C下攪拌反應(yīng) 8h，然后加入堿性溶液中和至中性使反應(yīng)停止，最后萃取，減壓蒸餾得到含量為99.4%的 (S)-3-羥基四氫呋喃。
[0025] 實(shí)施例2:
[0026] (1)以濃度為50%的葡萄糖溶液為原料，以解脂假絲酵母為發(fā)酵菌株，并以微量元 素輔助，在搖床上進(jìn)行擴(kuò)大培養(yǎng)，然后35°C發(fā)酵5天，得到發(fā)酵接種量為10%的赤蘚糖醇粗 品，將赤蘚糖醇粗品經(jīng)活性炭脫色、濾膜過濾、大孔樹脂分離后得到含量為92 %的赤蘚糖醇 溶液。
[0027] (2)按用量比計(jì)，將步驟(1)制備的1份的赤蘚糖醇溶液作為原料置于三口燒瓶中， 以0.5L/min的氣流量通入6份的氫氣，加入鹽酸水溶液調(diào)節(jié)體系PH值至6，55°C下攪拌反應(yīng) 12h，然后加入堿性溶液中和至中性使反應(yīng)停止，最后萃取，減壓蒸餾得到含量為99.7%的 (S)-3-羥基四氫呋喃。
[0028] 實(shí)施例3:
[0029] (1)以濃度為40%的葡萄糖溶液為原料，以解脂假絲酵母為發(fā)酵菌株，并以微量元 素輔助，在搖床上進(jìn)行擴(kuò)大培養(yǎng)，然后30°C發(fā)酵4天，得到發(fā)酵接種量為7%的赤蘚糖醇粗 品，將赤蘚糖醇粗品經(jīng)活性炭脫色、濾膜過濾、大孔樹脂分離后得到含量為84%的赤蘚糖醇 溶液。
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