用于合成伊立替康的方法
【技術領域】
[0001 ]本發(fā)明涉及用于合成7_乙基-10-[4_( 1-哌啶基)_1_哌啶基]幾基喜樹喊，也被稱 為伊立替康的方法。
【背景技術】
[0002] 喜樹堿是一種細胞毒性喹啉生物堿，其抑制酶拓撲異構酶I。從喜樹(Camptotheca acuminate)(也被稱為"喜樹(Happy Tree)"）的樹皮和莖中天然分離獲得喜樹堿，其在傳統(tǒng) 中藥中被用作癌癥治療。喜樹堿在初期臨床試驗中顯示出顯著的抗癌活性，但也顯示出低 溶解度和相當大的不良副作用。因為這些缺點，已開發(fā)了各種半合成衍生物以增加臨床益 處。其間，這些半合成衍生物中的兩種已被批準用于化學治療，即拓撲替康和伊立替康（例 如，在Ulukan，H.和Swaan P.W.(2002).Drugs 62,2039-2057中所綜述）。
[0003] 7-乙基-10-[4-(l-哌啶基)-1-哌啶基]羰基氧基喜樹堿，即，伊立替康，具有根據 式1的化學結構。
[0004]
[0005] 目前可用的用于合成伊立替康的方法包括制備7-乙基-10-羥基喜樹堿作為中間 產物，將4-(1-哌啶基)-1_哌啶連接至其10-位上。
[0006] 7-乙基-10-羥基喜樹堿通常也被稱為化合物"SN38"，其具有根據式2的化學結構。 SN38是伊立替康的治療活性"組分"，其顯示細胞生長抑制活性。然而另一方面，SN38的特征 在于在水和大多數其他溶劑中溶解度低，這在總產率和最終反應產物的純度方面顯著干擾 已知合成方案的適用性。
[0007]
[0008] 為了制備SN38,有多種方法將7-乙基和10-羥基分別連接至用作起始材料的喜樹 堿上。
[0009] 在圖1中圖示闡明的第一種合成路線包括利用催化氫化在喜樹堿的10-位引入羥 基，然后利用碘代苯衍生物氧化中間體化合物1，2,6,7_四氫喜樹堿，從而生成10-羥基喜樹 堿。然后，在過氧化氫或其它過氧化物和硫酸亞鐵(即，硫酸鐵(II))的存在下使用丙醛，即， 利用經典的芬頓化學反應（Fenton's chemistry)(Fenton，H.J.H. (1894) J · Chem · Soc · Trans · 65，899-911)，將喜樹喊的7_位乙基化。
[0010] 在圖2中圖示闡明的第二種合成路線包括在過氧化氫或其它過氧化物和硫酸亞鐵 的存在下使用丙醛將喜樹堿的7-位乙基化(Fenton，H. J.H. (1894)supra)，然后通過7-乙基 喜樹喊的催化氫化在1 〇-位引入羥基自由基，從而獲得7-乙基-1，2，6，7-四氫喜樹喊，然后 利用例如亞碘酰苯、高碘酸鈉或過硫酸鉀將其氧化。分別地，期望的反應產物SN38的總產率 為約60%，純度為約90%。特別地，在歐洲專利0 137 145 B1、美國專利7,151，179 B2、美國 專利7,544,801 B2和中國專利申請102718772 A中進一步描述了這種反應路徑。
[0011] 可選地，還可以通過光化學反應在喜樹堿的10-位引入羥基。這種方案涉及通過采 用以上引述的芬頓反應制備的7-乙基-喜樹堿的氧化，以獲得1-N-氧化-7-乙基-喜樹堿，然 后使用紫外線照射。特別地，在美國專利4,473,692和美國專利4,545,880中進一步描述了 這種反應路徑。
[0012] 在國際專利公開W0 2005/019223中還描述了另外一種合成路線。該路徑涉及在乙 腈中在4-二甲氨基吡啶的存在下，7-乙基-10-羥基喜樹堿與1-氯羰基-4-哌啶基哌啶鹽酸 鹽的縮合反應。
[0013] 然而，在上述所有方法中，產率僅有約60-65% (相比于起始材料的量）。此外，反應 化合物的低溶解度顯著阻礙合成。為了克服后一個問題，有人提出加入乙酸或三氟乙酸作 為共溶劑（Wu，D.( 1998)Cascade Radical Cyclization:Application in the Development of New Anticancer Drug of Camptotecin Family and Development of new Synthetic Method.碩士論文，夏威夷大學）。這種修改改善了反應條件，但沒有帶來總 產率的顯著提高。
[0014] 對于隨后的伊立替康的合成，在強有機堿如三乙胺、4-二甲氨基吡啶或乙基二異 丙基胺的存在下利用氨基甲酰氯或氯甲酸酯，使用根據式3的[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰 基取代基在10-位(即，羥基)修飾SN38。
[0015]
[0016] 然而，這些反應方案的總產率仍然是比較低的。此外，反應中間體是常見的副產 物，因此降低了期望的反應產物伊立替康的純度。
[0017]因此，需要有克服以上引述的限制的用于合成伊立替康的改進方法。特別地，需要 有允許有效制備高純度伊立替康的合成路徑。
[0018]因此，本發(fā)明的目的是提供這樣的方法。

【發(fā)明內容】

[0019] 本發(fā)明涉及用于合成具有根據式1的結構的7-乙基-10-[4-(l-哌啶基）-1-哌啶 基]羰基氧基-喜樹堿的方法，所述方法包括：
[0020]
[0021 ] (a)制備10_[4_( 1_哌啶基)_1_哌啶基]幾基氧基喜樹喊;和
[0022] (b)將步驟(a)的化合物在7-位選擇性乙基化，從而制備7-乙基-10- [ 4- (1 -哌啶 基)-1-哌啶基]幾基氧基-喜樹喊。
[0023] 在一個具體的實施方案中，在步驟(a)中使用10-羥基喜樹堿作為起始材料。
[0024] 優(yōu)選地，當使用10-羥基喜樹堿作為起始材料時，在乙腈中在堿金屬的無水碳酸鹽 或強有機堿的存在下進行步驟（a)。特別優(yōu)選地，所述堿金屬的無水碳酸鹽選自Na 2C03、 K2C03、Rb2C03、和Cs2C0 3;所述強有機堿為三乙胺。
[0025]在另一個優(yōu)選的實施方案中，在20°C至80°C范圍之間的溫度，特別優(yōu)選在60°C的 溫度進行步驟(a)。
[0026] 在一個特別優(yōu)選的實施方案中，在硫酸亞鐵、過氧化氫、和丙醛的存在下進行步驟 (b) 〇
[0027] 在一個特別優(yōu)選的實施方案中，在步驟(b)之前，在C9-位進行酯化反應。
[0028] 本發(fā)明進一步涉及10-[4-(1_哌啶基)-1_哌啶基]羰基氧基喜樹堿作為中間體在 如本文所述的用于合成7-乙基-10-[4-(l-哌啶基)-1_哌啶基]羰基氧基喜樹堿的方法中的 用途。
【附圖說明】
[0029]圖1:用于制備7-乙基-10-[4-(l-哌啶基)-1_哌啶基]羰基氧基-喜樹堿的既有合 成路線的示意圖，該合成路線使用喜樹堿作為起始材料和10-羥基喜樹堿作為中間體。
[0030] 圖2:用于制備7-乙基-10-[4-(l-哌啶基)-1-哌啶基]羰基氧基-喜樹堿的另一既 有合成路線的示意圖，該合成路線使用喜樹堿作為起始材料和7-乙基喜樹堿作為中間體。
[0031] 圖3:根據本發(fā)明要求保護的主題的合成路線的示意圖，該合成路線使用10-羥基 喜樹堿作為起始材料和1〇-[ 4_(1_哌啶基)_1_哌啶基]羰基氧基喜樹堿作為中間體。
【具體實施方式】
[0032] 本發(fā)明涉及意外的發(fā)現，即，可以以90%以上的高總產率并且?guī)缀鯖]有污染副產 物，制備7_乙基_1〇_[4-( 1-哌啶基)_1_哌啶基]幾基喜樹喊（即，伊立替康）。合成路徑的特 征在于使用10-羥基喜樹喊作為起始材料和1〇-[ 4-(1-哌啶基)_1_哌啶基]幾基氧基喜樹喊 (即，7-脫-乙基-伊立替康)作為中間產物以在7-位進行選擇性乙基化，從而阻礙分別生成 作為不利副廣物的11 _乙基-伊立替康和乙基_1〇_羥基喜樹喊。
[0033] 以下將根據特別的實施方案并參照一些附圖描述本發(fā)明，但應理解本發(fā)明并不被 限定于此，而是僅由所附權利要求限定。所描述的附圖僅是圖示，且均被認為是非限制性 的。
[0034] 在本說明書和權利要求中使用術語"包括"的情況下，其不排除其他元素或步驟。 對于本發(fā)明的目的，術語"由……組成"被認為是術語"包括"的優(yōu)選的實施方案。在下文中， 如果一個組被定義為包括至少某一數量的實施方案，這也被理解為公開一個組，所述組優(yōu) 選僅由這些實施方案組成。
[0035] 在提及單數名詞時用到不定冠詞或定冠詞例如"一(a)"、"一(an)"或"該(the)"的 情況下，除非另有具體說明，這包括名詞的復數。
[0036] 如果在本發(fā)明的文本中指出數值，本領域技術人員將理解在精確度的區(qū)間內確保 所討論的技術特征的技術效果，所述區(qū)間通常涵蓋給定數值的±10%，優(yōu)選±5%的偏差。
[0037] 此外，本說明書和權利要求中的術語第一、第二、第三、（a)、（b)、（c)等被用于區(qū)分 相似的元素，且不一定用于描述順序次序或時間次序。應理解的是，如此使用的術語在適當 的情況下是可以互換的，并且本文中描述的本發(fā)明的實施方案可以以不同于本文所述或舉 例的順序的其他順序操作。
[0038]術語的進一步定義將在以下使用所述術語的文本中給出。以下術語或定義僅用于 輔助理解本發(fā)明。這些定義不應被解釋為具有小于本領域技術人員所理解的范圍。
[0039]在一個方面中，本發(fā)明涉及用于合成具有根據式1的結構的7-乙基-10-[4-(l-哌 啶基)_1_哌啶基]幾基氧基-喜樹喊的方法，所述方法包括：
[0040]
[0041 ] (a)制備10_[4_( 1_哌啶基)_1_哌啶基]幾基氧基喜樹喊;和
[0042] (b)將步驟(a)的化合物在7-位選擇性乙基化，從而制備7-乙基-10- [ 4- (1 -哌啶 基)-1-哌啶基]幾基氧基-喜樹喊。
[0043]在圖3中圖示闡明本發(fā)明的方法的整體反應方案。
[0044] 在第一步中，本發(fā)明的方法包括