α,β-不飽和酮化合物及其合成方法、以及含有該化合物的藥物及應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設及動物或人用殺蛾藥物，具體設及a, 0-不飽和酬化合物及其合成方法、 W及含有該化合物的藥物及應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 畜禽蛾病是一類普遍存在且嚴重危害動物健康的體外寄生蟲病，W接觸性傳染、 劇烈痊癢和嚴重的皮膚炎癥為特征，可引起動物嚴重的應激反應，影響動物采食、睡眠、飼 料效率和動物增重，嚴重者可引起動物死亡。動物蛾病的發(fā)生非常普遍且相當頑固，豬、羊、 牛、雞、兔、狗、狐、鼠等均會感染蛾蟲且發(fā)生率很高。因此，該病嚴重影響動物的生產(chǎn)性能和 畜產(chǎn)品質(zhì)量。同樣，人類也會感染蛾病，而且有些蛾病還屬于人畜共患病，在人和動物之間 會發(fā)生交叉感染。此外，蛾蟲還在細菌病、病毒病的傳播中起著媒介作用。
[0003] 長期W來，對動物蛾病的控制基本上都是依賴殺婢蛾藥物，如阿維菌素類、菊醋 類、雙甲脈、=氯殺蛾醇、敵百蟲等，其中阿維菌素類殺蛾劑便是其中最具代表性的藥物，是 一種新型大環(huán)內(nèi)醋類抗生素，對動物的內(nèi)外寄生線蟲和節(jié)肢動物等均有優(yōu)良的驅(qū)殺作用； 伊維菌素是其化學修飾后的二代產(chǎn)品，具有更強的驅(qū)殺蟲效果。但是，目前阿維菌素類殺蛾 藥物正在面臨=方面的嚴重問題:其一，與所有化學藥物一樣，隨著阿維菌素類藥物的長期 使用，越來越多的蛾蟲已經(jīng)對其產(chǎn)生了日益嚴重的抗藥性，蛾病的復發(fā)和重復感染日趨頻 繁;其次，阿維菌素類藥物因其廣譜、高效、穩(wěn)定的特點所引起的不良環(huán)境生態(tài)影響已引起 了人們強烈的關(guān)注，動物排泄物中的殘留藥物能夠嚴重影響許多正常微生物和原蟲的分解 過程;其=，阿維菌素類藥物只能驅(qū)殺蟲體，對蟲卵無效，只有反復多次用藥，才能提高驅(qū)蟲 率，防止蛾病復發(fā)。因此，研究開發(fā)具有高效、低毒、環(huán)保的新型殺蛾藥物具有積極而迫切的 意義。
[0004] a，護不飽和酬類化合物廣泛存在于很多植物、動物和微生物體內(nèi)?，F(xiàn)代藥理學研 究表明，該類化合物具有多種重要的生理活性。例如，此類化合物對植物線蟲普遍具有很好 的殺滅作用，且對植物生長也有一定的促進作用（WO 2013/138398 A1)。但是，到目前為 止，尚未見有關(guān)此類化合物殺滅動物或人蛾蟲的研究報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供a, 0-不飽和酬化合物及其合成方法、W及含有該化合物的藥 物及應用，此類化合物具有類似天然化合物結(jié)構(gòu)的特點，對動物或人蛾蟲具有良好的抑制 活性。
[0006] 本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為： a，0-不飽和酬化合物，其特征在于： 具有如下分子結(jié)構(gòu)：
其中： R是H或者烷基、環(huán)烷基、鏈締基、芳基、雜環(huán)芳基、含芳基或雜環(huán)芳基的烷基或締基； 虹、1?2、1?3瓜、1?5是相同或不同的氨、烷基、環(huán)烷基、鏈締基、烷氧基、面素、徑基、硝基、氯 基、=氣甲基、醋基、酷胺基、酷基或醒基； a，護不飽和雙鍵為順式或反式構(gòu)型。
[0007] a，0-不飽和酬化合物的合成方法，其特征在于； 采用如下合成反應：
其中： R是H或者烷基、環(huán)烷基、鏈締基、芳基、雜環(huán)芳基、含芳基或雜環(huán)芳基的烷基或締基； 化、1?2、1?3、1?4、1?5是相同或不同的氨、烷基、環(huán)烷基、鏈締基、烷氧基、面素、徑基、硝基、氯 基、=氣甲基醋基、酷胺基、酷基或醒基； a，護不飽和雙鍵為順式或反式構(gòu)型。
[000引所述的化合物在制備動物或人殺蛾藥物方面的應用。
[0009]含有權(quán)利要求1所述的化合物的殺蛾藥物。
[0010]本發(fā)明具有W下優(yōu)點： 本發(fā)明所設及的一類a，e-不飽和酬化合物是W天然化合物為模板，通過結(jié)構(gòu)模擬而設 計的。其中既含有天然化合物，也含有非天然化合物。對于非天然化合物而言，其分子具有 類似于天然化合物結(jié)構(gòu)的優(yōu)點。其次，本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)了所設及化合物可快速高效地動物 或人蛾蟲的活性和作為殺蛾活性成分用于制備動物或人殺蛾藥物的巨大潛力。此外，本發(fā) 明提供了一種制備所設及的一類a，e-不飽和酬化合物的合成方法。該方法具有操作簡單和 易于規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點。
【具體實施方式】
[0011] 下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明進行詳細的說明。
[0012] 本發(fā)明設及的a,0-不飽和酬化合物，W天然a,0-不飽和酬化合物為結(jié)構(gòu)模板，按 照結(jié)構(gòu)類似原則，設計并合成出一系列天然和非天然的a，e-不飽和酬化合物，并首次發(fā)現(xiàn) 此類化合物對動物或人蛾蟲具有顯著的殺滅活性，具有作為有效成分用于制備動物或人用 殺蛾藥物的潛力。
[0013] 上述a, 0-不飽和酬化合物，具有如下分子結(jié)構(gòu)特征： 其中：
R是H或者烷基、環(huán)烷基、鏈締基、芳基、雜環(huán)芳基、含芳基或雜環(huán)芳基的烷基或締基； 化、R2、R3、R4、Rs是相同或不同的氨、烷基、環(huán)烷基、鏈締基、烷氧基、面素、徑基、硝基、氛 基、=氣甲基、醋基、酷胺基、酷基或醒基； a，護不飽和雙鍵為順式或反式構(gòu)型。
[0014] 上述a, 0-不飽和酬化合物采用如下合成反應： 其中：
R是H或者烷基、環(huán)烷基、鏈締基、芳基、雜環(huán)芳基、含芳基或雜環(huán)芳基的烷基或締基； Ri、R2、R3、R4、Rs是相同或不同的氨、烷基、環(huán)烷基、鏈締基、烷氧基、面素、徑基、硝基、氛 基、=氣甲基醋基、酷胺基、酷基或醒基； a，護不飽和雙鍵為順式或反式構(gòu)型。
[0015] 采用體外殺蛾活性試驗，對上述化合物進行了藥理活性研究。在體外殺蛾活性試 驗中，采用藥浸法測定各供試化合物在相同濃度下的殺蛾活性，并與臨床上常用的殺蛾藥 物一一伊維菌素進行比較，W各化合物對應的蛾蟲死亡率表示其殺蛾活性的高低，并證明 a, 0-不飽和酬化合物是一類普遍具有殺蛾活性且能夠用于治療動物蛾病用途的藥物。對于 其中殺蛾活性較強的幾個化合物，進一步測定了其半數(shù)致死濃度化Cso)和半數(shù)致死時間 化Tso)。通過與陽性殺蛾藥物--伊維菌素的LCso和LTso進行比較，證明運些化合物的殺蛾 活性優(yōu)于伊維菌素，具有作為制備動物或人殺蛾藥物的巨大潛力。
[0016] 表1是不同濃度的a, 0-不飽和酬化合物對兔癢蛾的殺滅活性。
[0017]表2和表3分別是其中=個代表性化合物針對濃度效應和時間效應的毒力方程及 其相應的LCso值和LTioo值。附表4是其中S個代表性化合物在不同試驗濃度時的LTso值。
[001引表2部分化合物對兔癢蛾的獨立方程及LCso值(24h)
表3部分化合物不同濃度處理對兔癢蛾的LCso值和LTioo值
W下結(jié)合附表和合成方法及其活性測定對本發(fā)明作進一步詳細說明： 一、a，0-不飽和酬化合物的制備： 通用制備方法：將Q-S苯基麟締苯乙酬（3.804 g，10 mmol)、脂肪醒或芳香醒（20 mmol)及30 mL甲苯依次到250 mL燒瓶中，加熱回流12 h。減壓蒸除溶劑，所得殘留物進行娃 膠柱層析分離，乙酸乙醋-石油酸（l:40，v/v)洗脫，分別得相應的反式a, 0-不飽和酬化合物 和少量順式異構(gòu)體，其中反式異構(gòu)體的產(chǎn)率為48.5-94.7%，順式異構(gòu)體的產(chǎn)率為2.7-7.7%。
[0019] 當W制備順式異構(gòu)體為目的時，反應溶劑選擇二氯甲燒，反應溫度設為室溫。
[0020] 二、a，e-不飽和酬化合物的物理性質(zhì)和結(jié)構(gòu)分析： W下是采用上述方法合成的26個a, 0-不飽和酬化合物的名稱、編號、產(chǎn)率、物理性質(zhì)和 光譜。
[002。（反)-1-苯基-2-丙締-1-酬（1):無色液體；產(chǎn)率76%;1h 匪R (500 MHz, CDCh, TMS) 5 7.94(dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 2H), 7.57(t-like, J = 7.7 Hz, IH), 7.47(t, J =7.7 Hz, 2H), 7.15(dd, J = 17.0， 10.5 Hz, IH), 6.43(dd, J = 17.0， 1.5 Hz, IH), 5.93(dd, J = 10.5， 1.5 Hz, IH). (反)-1-苯基-2-下締-I-酬（2):無色液體;產(chǎn)率55%;iH NMR (500 MHz, CDCh，TMS) 5 7.92(dd, J = 8.0， 1.4 Hz, 2H), 7.55(t-like, J = 8.0 Hz, IH), 7.47(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07(dq, J = 15.5, 6.9 Hz, IH) 6.90(dq, J = 15.5, 1.6 Hz, IH), 2.00(dd, J = 6.9， 1.6 Hz, 3H). (反)-1-苯基-2-戊締-I-酬（3):無色液體;產(chǎn)率65%;iH NMR (500 MHz, CDCh，TMS) 5 7.92(dd, J = 8.0， 1.3 Hz, 2H), 7.55(t-like, J = 8.0 Hz, IH), 7.46(t, J = 8.0Hz, 2H), 7.11(dt, J = 15.5， 6.4Hz, IH) 6.87(dt, J = 15.5， 1.6 Hz, IH), 2.34(m, 2H), 1.14(t, J = 7.4 Hz, 3H). (反)-1-苯基-2-己締-I-酬（4):無色液體;產(chǎn)率90%;iH NMR (500 MHz, CDCh，TMS) 5 7.93(dd, J = 8.0， 1.4 Hz, 2H), 7.57(t-like, J = 8.0 Hz, IH), 7.48(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06(dt, J=15.4, 7.0 Hz, IH), 6.88(dt, J = 15.4, 1.6 Hz, IH), 2.30(dq, J = 7.0， 1.6 Hz, 2H), 1.56(m, 2H)