一種3,3’-雙吲哚化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，設(shè)及一種3，3 雙嗎I噪化合物的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 雙嗎I噪衍生物為天然產(chǎn)物和藥物中常見的結(jié)構(gòu)，雙嗎I噪的構(gòu)建方法往往具有很高 的實用價值。雙嗎I噪化合物及其衍生物是一類在陸地和海洋生物中廣泛存在的天然產(chǎn)物， 往往具有廣泛的藥用活性，如調(diào)節(jié)雌激素的代謝，對癌細胞的增長也有很好的抑制活性，例 如雙嗎I噪甲基化合物可W誘導(dǎo)癌細胞的調(diào)亡且對正常細胞沒有影響，同時它具有的抗菌活 性可W緩解神經(jīng)肌肉痛。另外，雙嗎I噪化合物也是合成多種雜環(huán)分子和復(fù)雜生物堿的關(guān)鍵 中間體。此外，雙嗎I噪衍生物還可W作為生物探針。
[0003] 對于3,3'-雙嗎I噪的合成，目前使用的方法包括：1、嗎I噪對說紅的加成-還原兩步 反應(yīng);2、鈕或鐵催化下雙分子嗎I噪的氧化偶聯(lián)反應(yīng);3、3-嗎I噪頻哪醇棚酸醋與3-面代嗎I噪 在鈕催化下的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng);4、金或釘催化的鄰氨基苯乙烘的雙分子環(huán)化反應(yīng)等。
[0004] 上述方法存在著W下缺點：反應(yīng)條件苛刻、使用昂貴的金屬催化劑、反應(yīng)底物適用 范圍有限和生成對稱結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物，難于分離等。
[0005] 因此開發(fā)一種高效合成3,3'-雙嗎I噪的方法，具有重要的實際意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有3,3'-雙嗎I噪的合成中的不足，提供了一種3,3'-雙嗎I 噪化合物的制備方法。
[0007] 本發(fā)明上述目的通過W下技術(shù)方案實現(xiàn)： 本發(fā)明提供了一種3,3'-雙嗎I噪化合物的制備方法，所述制備方法為將3-嗎I噪酬衍生 物、嗎I噪衍生物和催化劑加入溶劑中反應(yīng)提純得到，所述制備方法的反應(yīng)通式如下：
所述3-嗎I噪酬衍生物的結(jié)構(gòu)式為擦
其中，Ri為氨、烷基、烷氧基、醋 基、酷基或橫酷基;R2選自氨、烷基、烷氧基、徑基、氯基、硝基、氨基、面基或苯基;R3的定義與 R哺同； 所述Ri中任意一個或多個氨獨立地被G取代； G選自-OH、-N此、-N02、面基、面代烷基、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6締基、C2-6烘基或Cs芳 基； 所述R2中任意一個或多個氨獨立地被G'取代； G '選自-OH、-畑2、-N02、面基、面代烷基、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6締基、C2-6烘基或Cs芳 基；
所述嗎I噪衍生物的結(jié)構(gòu)3 ，其中R4的定義與Ri相同，R5的定義與R2相 同，R6的定義與R2相同； 所述催化劑為路易斯酸或布朗斯特酸型催化劑。
[000引優(yōu)選地，Ri選自氨、C1-8烷基、烷氧基、醋基、酷基或橫酷基;R2選自氨、Cl -8烷基、燒 氧基、徑基、氯基、硝基、氨基、面基、苯基或取代苯基； 所述Ri中任意一個或多個氨獨立地被G取代； G選自-OH、-畑2、-N02、面基、Ci-6烷基或Cs芳基； 所述R2中任意一個或多個氨獨立地被G'取代； G '選自面基、面代烷基、Ci-6烷基或Cs芳基。
[0009] 優(yōu)選地，Ri為氨、C1-8的烷基、芐基、乙酷基、苯甲酯基、對甲苯橫酷基、氨甲酯基、 節(jié)氧幾基、叔了氧基幾基中的一種； R2選自氨、C1-8烷基、C廣Cs烷氧基、徑基、氯基、硝基、氨基、氣、氯、漠、艦、苯基、芐基、 N，N-二甲氨基中的一種。
[0010] 優(yōu)選地，所述催化劑選自漠化銅、氯化銅、艦化亞銅、漠化亞銅、氯化亞銅、S氣甲 橫酸銀、=氣甲橫酸鋒、=氣甲橫酸儀、=氣甲橫酸銅、艦中的一種或者幾種。
[0011] 優(yōu)選地，所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20 °C~180 °C。
[0012] 優(yōu)選地，所述3-嗎I噪酬衍生物、嗎I噪衍生物和催化劑的反應(yīng)摩爾比為（1~20):(1~ 20):1。
[0013] 優(yōu)選地，所述溶劑選自乙醇、二氯甲燒、甲醇、1，2-二氯乙燒、乙臘、乙二醇二甲酸、 甲苯、氯苯、1,4-二氧六環(huán)中的一種或者幾種。
[0014] 優(yōu)選地，所述提純?yōu)椴捎枚燃谉M行萃取，合并有機層，有機層用無水硫酸鋼干 燥，然后二氯甲燒和甲醇的混合溶液進行重結(jié)晶。
[0015] 優(yōu)選地，所述反應(yīng)的反應(yīng)時間為10~2地。
[0016] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有W下有益效果： 本發(fā)明提供的制備方法原料廉價易得，反應(yīng)條件溫和，工藝路線簡單，操作過程容易， 產(chǎn)物分離純化簡單，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率高、反應(yīng)易于放大。
【具體實施方式】
[0017] W下結(jié)合具體實施例來進一步說明本發(fā)明，但實施例并不對本發(fā)明做任何形式的 限定。除非特別說明，本發(fā)明采用的試劑、方法和設(shè)備為本技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)試劑、方法和設(shè)備。
[0018] 除非特別說明，本發(fā)明所用試劑和材料均為市購。
[0019] 實施例1: 將N-乙酷基-3-嗎I噪酬1.75 g(10 mmol), 1，2-二甲基日引噪1.35 g (10 mmol)和艦化亞 銅0.19 g(1.0 mmol)溶于乙醇，加熱至60攝氏度，反應(yīng)12小時后，用二氯甲燒萃取，合并有 機層，無水硫酸鋼干燥，使用二氯甲燒/甲醇重結(jié)晶得白色固體產(chǎn)物N-乙酷基-3-(N-甲基嗎I 噪-3)-嗎I噪（2.8g，收率92%)，mp 175-177 °C。
[0020] I (400 MHz, Chloroform-d) 5: 8.57 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.53 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, IH), 7.49 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, IH), 7.46 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.45 - 7.41 (m, IH), 7.39 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, IH), 7.33-7.29 (m, IH), 7.28 -7.23 (m, IH), 7.13 (m J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, IH), 3.82 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); 1化匪R (lOlMHz，畑loroform-d) S: 168.5， 136.9， 136.0， 134.7， 131.0 ， 127.7 , 125.2 , 123.5 , 123.1, 121.2, 120.9, 119.6, 119.1, 116.7, 108.8, 29.8， 24.1， 11.5. HRMS (ESI): m/z [M+H]+ calcd. for C20H18N2O: 303.1492，found: 303.1486. 實施例2: 將N-乙酷基-3-嗎I噪酬1.75 g( 10 mmol),N-乙基嗎I噪1.35g (10 mmol)和艦2.53g( 10 mmol)溶于乙醇，加熱至80攝氏度，反應(yīng)24小時后，用二氯甲燒萃取，合并有機層，無水硫酸 鋼干燥，二氯甲燒/甲醇重結(jié)晶得到白色固體產(chǎn)物N-乙酷基-3-(N-乙基嗎I噪-3)-日引噪2.89 邑，收率為95%emp 145-147 °C。
[00別]1 (400 MHz, Chloroform-d) 5: 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, IH), 7.60 (s, IH), 7.45 (m, J = 8.4, 7.2, 1.3 Hz, IH), 7.38 -7.30 (m, 3H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.01 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, IH), 3.87 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 2.72 (s, 3H); 1化匪R (101 MHz，畑loroform-d) S: 168.5， 136.3， 136.1， 130.1， 127.0， 125.5, 125.4, 123.7, 122.2, 121.2, 120.3 , 120.1, 119.8, 116.8, 109.7, 107.5, 41.2, 24.2, 15.5. HRMS (ESI): m/z [M+H]+ calcd. for C20H18N2O: 303.1492，found: 303.1488 實施例3: 將N-乙酷基-3-嗎隙酬1.7