利用低純度紫杉醇原料制備超高純度紫杉醇的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種本發(fā)明涉及制備高純植物藥物的方法，特別涉及一種利用低純度紫杉醇原料制備超高純度紫杉醇的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]紫杉醇作為一種抗癌藥品，臨床應用對其純度的要求非常高，并且其中的雜質(zhì)可能會對人體產(chǎn)生副作用，這就對紫杉醇的純化精制工藝提出了嚴格地要求，能較低成本的獲得超高純度的紫杉醇成為趨勢，基于上述原因，改進或開發(fā)新工藝，尋求更為方便低廉的分離技術(shù)，越來越成為研究者們關(guān)注的熱點。目前分離純化紫杉醇的方法主要為吸附柱層析或分配柱層析法，然而該類方法需消耗大量的層析填料，而且在生產(chǎn)過程中填料需經(jīng)常更換、清洗和活化，僅使生產(chǎn)成本很高，而且工作量大。現(xiàn)有制備高純度紫杉醇的方法，如授權(quán)公告號為CN101177421B的“一種制備高純度紫杉烷類化合物的方法”專利，公開的制備高純度紫杉醇方法是:先用水性溶劑體系溶解原料，再采用大孔吸附樹脂(如Dia1n HP系列樹脂、Amberlite XAD系列樹脂)為固定相，以有機溶劑(如四氫呋喃、N，N_二甲基甲酰胺等)的水溶液為洗脫液，采用常壓柱層析方法進行層析，最后得到高純度紫杉醇。該方法的主要缺點是:①所用原料中紫杉烷類化合物的純度高達80.0?99.5wt%,原料純度越高，原料成本所占百分比例越大;②制備過程中所用大孔吸附樹脂主要采用進口的國外樹脂，材料成本較貴;③紫杉醇純度相對不夠高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種利用低純度紫杉醇原料制備超高純度紫杉醇的方法，制備工藝、生產(chǎn)設備及操作步驟簡單，所用原料易得，成本低，所得紫杉醇產(chǎn)品的純度為99.99%以上，可直接作為抗癌制劑的原料，應用于醫(yī)藥領(lǐng)用中。
[0004]本發(fā)明的利用低純度紫杉醇原料制備超高純度紫杉醇的方法，包括以下步驟:將低純度紫杉醇原料溶于有機溶劑后經(jīng)制備液相色譜分離收集含有紫杉醇的洗脫液，然后經(jīng)大孔樹脂吸附、濃縮結(jié)晶處理制得超高純度的紫杉醇產(chǎn)品；
[0005]進一步，包括以下步驟:
[0006]a.按質(zhì)量體積比為紫杉醇原料:有機溶劑=I: 5?100將紫杉醇原料溶于機溶劑后制得紫杉醇溶液經(jīng)制備液相色譜分離收集洗脫液I;
[0007]b.按體積比為大孔樹脂:洗脫液1 = 1:10?30將步驟中的洗脫液I經(jīng)大孔樹脂柱飽和吸附后經(jīng)甲醇水溶液洗脫收集洗脫液π，將洗脫液Π進行真空濃縮后結(jié)晶處理得到純度為99.99%以上的紫杉醇；
[0008]進一步，所述紫杉醇原料中紫杉醇含量為10?80wt%；
[0009]進一步，步驟a中，紫杉醇原料溶于有機溶劑后經(jīng)過微孔過濾處理再進行液相色譜分離；
[0010]進一步，步驟a中，有機溶劑為甲醇或乙醇；[0011 ]進一步，步驟a中，質(zhì)量體積比為紫杉醇原料:有機溶劑=1:50;
[0012]進一步，步驟b中，大孔樹脂與甲醇水溶液的體積比為1:2?10，甲醇水溶液的濃度為50?95% ；
[0013]進一步，步驟b中，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為5?60um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動相為50?80vol %的甲醇或60?90vol %的乙醇；
[0014]進一步，步驟b中，真空濃縮溫度為40?50°C，真空壓力為0.02 X 15?0.2 X 15Pa；
[0015]進一步，大孔樹脂與甲醇水溶液的體積比為1:6，甲醇水溶液的濃度為80%。
[0016]本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明的利用低純度紫杉醇原料制備超高純度紫杉醇的方法，制備工藝、生產(chǎn)設備及操作步驟簡單，所用原料易得，成本低。所得紫杉醇產(chǎn)品的純度為99.99%以上，紫杉醇收率95%以上，可直接作為抗癌制劑的原料，應用于醫(yī)藥領(lǐng)用中。
【具體實施方式】
[0017]本實施例的利用低純度紫杉醇原料制備超高純度紫杉醇的方法，包括以下步驟:將低純度紫杉醇原料溶于有機溶劑后經(jīng)制備液相色譜分離收集含有紫杉醇的洗脫液，然后經(jīng)大孔樹脂吸附、濃縮結(jié)晶處理制得超高純度的紫杉醇產(chǎn)品。
[0018]本實施例中，包括以下步驟:
[0019]a.按質(zhì)量體積比為紫杉醇原料:有機溶劑=I: 5?100將紫杉醇原料溶于機溶劑后制得紫杉醇溶液經(jīng)制備液相色譜分離收集洗脫液I;
[0020]b.按體積比為大孔樹脂:洗脫液1 = 1:10?30將步驟中的洗脫液I經(jīng)大孔樹脂柱飽和吸附后經(jīng)甲醇水溶液洗脫收集洗脫液π，將洗脫液Π進行真空濃縮后結(jié)晶處理得到純度為99.99%以上的紫杉醇;上述處理方法結(jié)合紫杉醇原料與有機溶劑的用量比，大孔樹脂與洗脫液I的用量比，提高所制備的紫杉醇純度以及紫杉醇收率，本實施例中，質(zhì)量體積比為紫杉醇原料的質(zhì)量(g):有機溶劑的體積(mL)之比，大孔樹脂為AB-8、HPD300、D101中的一種。
[0021]本實施例中，所述紫杉醇原料中紫杉醇含量為10?80wt%;紫杉醇原料可選自提取自植物的紫杉醇類化合物、以合成法或半合成法制得的紫杉醇化合物或它們的組合。
[0022]本實施例中，步驟a中，紫杉醇原料溶于有機溶劑后經(jīng)過微孔過濾處理再進行液相色譜分離;微孔過濾起到分離目標產(chǎn)品的作用，提高分離效果，進而確保紫杉醇的產(chǎn)率，微孔過濾采用現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)方法。
[0023]本實施例中，步驟a中，有機溶劑為甲醇或乙醇;可回收利用，對環(huán)境污染小。
[0024]本實施例中，步驟a中，質(zhì)量體積比為紫杉醇原料:有機溶劑=1:50;該用量比使所得紫杉醇產(chǎn)品的純度更高，紫杉醇收率更高。
[0025]本實施例中，步驟b中，大孔樹脂與甲醇水溶液的體積比為1:2?10，甲醇水溶液的濃度為50?95%;上述參數(shù)促進紫杉醇的分離效果，進而提高紫杉醇收率。
[0026]本實施例中，步驟b中，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為5?60um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動相為50?80vol %的甲醇或60?90vol %的乙醇;經(jīng)微孔過濾后采用大孔樹脂進行初步分離，然后經(jīng)液相色譜分離進行精確分離，上述用量參數(shù)確保分離效果，進而提高所得紫杉醇的純度以及產(chǎn)率。
[0027]本實施例中，步驟b中，真空濃縮溫度為40?50 0C，真空壓力為0.02 X 15?0.2 X15Pa0
[0028]本實施例中，大孔樹脂與甲醇水溶液的體積比為1:6，甲醇水溶液的濃度為80%。
[0029]下面通過具體實施例對本發(fā)明做進一步的闡述。
[0030]實施例一
[0031]本實施例的利用低純度紫杉醇原料制備超高純度紫杉醇的方法，包括以下步驟:
[0032]a.按質(zhì)量體積比為紫杉醇含量為10wt%的紫杉醇原料(g):有機溶劑(甲醇)(mL)=1: 5將紫杉醇原料溶于機溶劑進行攪拌，然后經(jīng)過微孔過濾后經(jīng)制備柱填料為5um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動相為50vol %的甲醇的制備液相色譜分離收集洗脫液I;
[0033]b.按體積比為大孔樹脂(mL):洗脫液I(mL) = l: 10將步驟中的洗脫液I經(jīng)大孔樹脂柱飽和吸附后經(jīng)濃度為50%的甲醇水溶液洗脫收集洗脫液Π，大孔樹脂的體積(mL):甲醇水溶液的體積(mL)之比為1: 2，將洗脫液Π再溫度為溫度為40°C，壓力為0.2 X 15下進行真空濃縮后結(jié)晶處理得到純度為99.99%以上的紫杉醇。
[0034]實施例二
[0035]本實施例的利用低純度紫杉醇原料制備超高純度紫杉醇的方法，包括以下步驟:
[003