一種四氫呋喃-2-甲酸工業(yè)化消旋工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種四氫呋喃-2-甲酸工業(yè)化消旋工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]四氫呋喃-2-甲酸是一種重要的化學(xué)中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、化工等多個領(lǐng)域。手性四氫呋喃-2-甲酸的衍生物在包括利尿劑、治療前列腺肥大藥物阿夫唑嗪、抗高血壓藥物特拉唑嗪、抗生素藥呋羅培南等藥物的合成中取得了廣泛地應(yīng)用，同時也是不對稱反應(yīng)中的重要配體合成子，也是合成高光學(xué)純度的乙?；臍溥秽闹虚g體。目前高光學(xué)純度的四氫呋喃-2-甲酸主要是利用四氫糠酸消旋體通過拆分獲得的，拆分后的另一構(gòu)型四氫呋喃-2-甲酸不能循環(huán)利用，物料浪費(fèi)，增加了生產(chǎn)成本的同時，也帶來了處理及環(huán)保的壓力。胡昱等(化學(xué)世界，2009，50，160-162)報道了一種強(qiáng)堿、高溫消旋光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸的方法，但是該方法中使用的堿大大過量(100:1)才能達(dá)到完全消旋化，該方法如果降低用堿量，則且需要用到高沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑，反應(yīng)條件苛刻，不利于工業(yè)化。因而，尋求一種低成本、操作簡便、適宜工業(yè)生產(chǎn)的四氫呋喃-2-甲酸工業(yè)化消旋工藝備受關(guān)注。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的發(fā)明目的在于:提供一種新的四氫呋喃-2-甲酸工業(yè)化消旋工藝，以解決上述問題。
[0004]本發(fā)明采用的技術(shù)方案是這樣的:一種四氫呋喃-2-甲酸工業(yè)化消旋工藝，其特征在于，包括以下步驟:以四氫呋喃-2-甲酸(Π )為原料，在無機(jī)堿和溶劑存在下，在100?200°C的溫度下反應(yīng)0.1?20h，經(jīng)消旋化得到消旋的四氫呋喃甲酸，其中，所述四氫呋喃-2-甲酸(Π)為R-構(gòu)型為主或者S-構(gòu)型為主，或者為四氫糠酸消旋體拆分后的母液，所述四氫呋喃-2-甲酸(Π )的光學(xué)純度為O?100% ee，所述無機(jī)堿與四氫呋喃-2-甲酸(Π )的摩爾比為(0.5-2):1，所述溶劑為低沸點(diǎn)醇或水或低沸點(diǎn)醇與水的混合物。
[0005]作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述無機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，氫氧化鎂中的一種。
[0006]作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述無機(jī)堿與四氫呋喃-2-甲酸(Π)的摩爾比為(0.5-1.5):1，堿的使用原則保證消旋的情況下盡量的少，以免后續(xù)處理會消耗更多的酸，不經(jīng)濟(jì)，也不環(huán)保。
[0007]作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述溶劑為水。使用水綠色、環(huán)保、反應(yīng)條件溫和而且可以得到最佳反應(yīng)效果。
[0008]作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述溫度為160_180°C。
[0009]作為優(yōu)選的技術(shù)方案，反應(yīng)在密閉容器中進(jìn)行。
[0010]作為進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案，所述密閉容器為耐高壓釜。
[0011 ]作為更進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案，所述耐高壓Il的耐壓范圍為O?lOOMpa。
[0012]綜上所述，由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明四氫呋喃-2-甲酸工業(yè)化消旋工藝，用堿量大幅減小且不需要高沸點(diǎn)溶劑，反應(yīng)條件溫和，經(jīng)過了實(shí)際工業(yè)化生產(chǎn)驗(yàn)證，操作安全可靠，產(chǎn)品性狀穩(wěn)定，純度可達(dá)99%以上，光學(xué)純度可達(dá)0.5%以下，收率達(dá)90%以上，工藝重現(xiàn)性好，消旋效果好，是一種可靠的四氫呋喃-2-甲酸工業(yè)化消旋工
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【具體實(shí)施方式】
[0013]下面對本發(fā)明作詳細(xì)的說明。
[0014]為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0015]實(shí)施例1
一種S-四氫呋喃-2-甲酸的工業(yè)化消旋工藝，包括以下步驟:
向高壓反應(yīng)爸中抽入S-四氫呋喃-2-甲酸200 Kg、水100 Kg、30%氫氧化鈉340Kg，油浴加熱，160?165°C保溫攪拌，釜內(nèi)壓力不斷升高至0.5?0.6 Mpa，取樣監(jiān)測e.e.值，約5小時消旋完全，然后降至室溫，用濃鹽酸調(diào)PH=I?2，用200 Kg二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷層，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得四氫呋喃-2-甲酸消旋體:184 Kg。收率:92%，光學(xué)純度:
0.2% ο
[0016]實(shí)施例2
一種R-四氫呋喃-2-甲酸的工業(yè)化消旋工藝，包括以下步驟:
向高壓反應(yīng)釜中抽入R-四氫呋喃-2-甲酸200 Kg、乙醇100 Kg,30%碳酸鈉溶液318Kg，油浴加熱，120?135°(:保溫攪拌，釜內(nèi)壓力不斷升高至0.5?0.6 Mpa，取樣監(jiān)測e.e.值，約5小時消旋完全，然后降至室溫，用濃鹽酸調(diào)pH=l?2，用200 Kg二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷層，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得四氫呋喃-2-甲酸消旋體:181 Kg0收率:90.5%，光學(xué)純度:0.3%。
[0017]實(shí)施例3
一種S-四氫呋喃-2-甲酸的工業(yè)化消旋工藝，包括以下步驟:
向高壓反應(yīng)釜中抽入S-四氫呋喃-2-甲酸200 KgjJaoo Kg,30%碳酸氫鈉500Kg，油浴加熱，180?185 °(:保溫攪拌，釜內(nèi)壓力不斷升高至0.5?0.6Mpa，取樣監(jiān)測e.e.值，約5小時消旋完全，然后降至65?85°C減壓濃縮掉70%水，再用濃鹽酸調(diào)PH=I?2，接著在65?85°C減壓濃縮掉80%水，加入甲苯150Kg，升溫分水，當(dāng)溫度升至100°C時停止分水，降至室溫，過濾，用50Kg甲苯洗釜和濾餅，濾液減壓濃縮，閃蒸得四氫呋喃-2-甲酸消旋體:183Kg。收率:91.5%，光學(xué)純度:0.2%。
[0018]實(shí)施例4
一種S-四氫呋喃-2-甲酸的工業(yè)化消旋工藝，包括以下步驟:
向高壓反應(yīng)釜中抽入拆分R-四氫呋喃-2-甲酸后富含S-四氫呋喃-2-甲酸的水溶液500Kg(e.e.值=78%，pH值=12，四氫呋喃甲酸的濃度為20%)，油浴加熱，160?165°C保溫攪拌，釜內(nèi)壓力不斷升高至0.5?0.6 Mpa，取樣監(jiān)測e.e.值，約5小時消旋完全，然后降至65?85°C減壓濃縮掉70%水，再用濃鹽酸調(diào)pH=l?2，接著在65?85 °C減壓濃縮掉80%水，加入甲苯150Kg，升溫分水，當(dāng)溫度升至100°C時停止分水，降至室溫，過濾，用50 Kg甲苯洗釜和濾餅，濾液減壓濃縮，閃蒸得四氫呋喃-2-甲酸消旋體:90 Kg。收率:90%，光學(xué)純度:0%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種四氫呋喃-2-甲酸工業(yè)化消旋工藝，其特征在于，包括以下步驟:以四氫呋喃-2-甲酸(Π )為原料，在無機(jī)堿和溶劑存在下，在100?200°C的溫度下反應(yīng)0.1?20h，經(jīng)消旋化得到消旋的四氫呋喃甲酸，其中，所述四氫呋喃-2-甲酸(Π)為R-構(gòu)型為主或者S-構(gòu)型為主，或者為四氫糠酸消旋體拆分后的母液，所述四氫呋喃-2-甲酸(Π)的光學(xué)純度為O?100% ee，所述無機(jī)堿與四氫呋喃-2-甲酸(Π )的摩爾比為(0.1_20):1，所述溶劑為低沸點(diǎn)醇或水或低沸點(diǎn)醇與水的混合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫呋喃-2-甲酸工業(yè)化消旋工藝，其特征在于，所述無機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，氫氧化鎂中的一種。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫呋喃-2-甲酸工業(yè)化消旋工藝，其特征在于，所述無機(jī)堿與四氫呋喃-2-甲酸(Π )的摩爾比為(1_10):1。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫呋喃-2-甲酸工業(yè)化消旋工藝，其特征在于，所述溶劑為水。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫呋喃-2-甲酸工業(yè)化消旋工藝，其特征在于，所述溫度為160-180。。。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫呋喃-2-甲酸工業(yè)化消旋工藝，其特征在于，反應(yīng)在密閉容器中進(jìn)行。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的四氫呋喃-2-甲酸工業(yè)化消旋工藝，其特征在于，所述密閉容器為耐高壓釜。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的四氫呋喃-2-甲酸工業(yè)化消旋工藝，其特征在于，所述耐高壓釜的耐壓范圍為O?lOOMpa。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種四氫呋喃-2-甲酸工業(yè)化消旋工藝，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，包括以下步驟：以四氫呋喃-2-甲酸（Ⅱ）為原料，在無機(jī)堿和溶劑存在下，在100～200℃的溫度下反應(yīng)0.1～20h，經(jīng)消旋化得到消旋的四氫呋喃甲酸，所述無機(jī)堿與四氫呋喃-2-甲酸（Ⅱ）的摩爾比為（0.1-20）：1，所述溶劑為低沸點(diǎn)醇或水或低沸點(diǎn)醇與水的混合物；本發(fā)明的工藝用堿量大幅減小且不需要高沸點(diǎn)溶劑，反應(yīng)條件溫和，經(jīng)過了實(shí)際工業(yè)化生產(chǎn)驗(yàn)證，操作安全可靠，產(chǎn)品性狀穩(wěn)定，純度可達(dá)99%以上，光學(xué)純度可達(dá)0.5%以下，收率可達(dá)90%以上，工藝重現(xiàn)性好，消旋效果好，是一種可靠的四氫呋喃-2-甲酸工業(yè)化消旋工藝。
【IPC分類】C07D307/24, C07B55/00
【公開號】CN105669609
【申請?zhí)枴緾N201610127739
【發(fā)明人】袁偉成, 邢志奎, 徐小英, 牟行彥, 李宗林, 歐仁樹, 葛真真, 陳誠, 張小祥, 季紅清
【申請人】中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司, 成都麗凱手性技術(shù)有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2016年3月8日