一種4-(4-烷基環(huán)己氧基)苯硼酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種4-(4-烷基環(huán)己氧基)苯棚酸的合成方法，屬于精細(xì)化工中間體領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 1-憐酸銷胺醇（SlP)最初發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)有關(guān)，它是一種存在于細(xì)胞核中 具有生物活性的脂質(zhì)信使，由銷氨醇激酶亞型I(SphKl)產(chǎn)生。SlP通過TRAF2調(diào)控TNF-a和 NF-KB信號(hào)通路，進(jìn)而參與一系列炎癥、抗調(diào)亡和免疫反應(yīng)。SlP調(diào)節(jié)試劑對(duì)于藥物合成具有 重要搭吾音公.日前戸,巧的結(jié)放f古n加下.
該類結(jié)構(gòu)中設(shè)及到關(guān)鍵中間體環(huán)己氧苯棚酸的合成，文獻(xiàn)(參考:W02014081756)的制 備方法主要為:4-取代環(huán)己醇或環(huán)己基漠與4-漠苯酪采用Mitsunobu反應(yīng)后得到環(huán)己氧基 漠苯，隨后再采用Suz址i偶聯(lián)的方法得到相應(yīng)的棚酸醋。該方法中Mitsunobu反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生大 量的=苯基氧麟等廢固或是原料環(huán)己基漠發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性消除與取代致使4-漠苯酪大量剩余， 偶聯(lián)的方法成本也相對(duì)較高，運(yùn)些都限制了該合成方法的廣泛應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 為了克服上述缺陷，本發(fā)明提供一種4-(4-烷基環(huán)己氧基)苯棚酸的合成方法。采 用4-漠苯酪與3-漠-6-烷基環(huán)己締反應(yīng)生成4-(烷基環(huán)己-2-締氧基)漠苯，該中間體接著與 金屬儀生成格氏試劑與棚酸S甲醋反應(yīng)，澤滅后，有機(jī)層加入催化氨化，得到4-(4-烷基環(huán) 己氧基)苯棚酸。
[0004] -種4-(4-烷基環(huán)己氧基)苯棚酸的合成方法，其特征在于包括W下操作步驟： 第一步:在無機(jī)堿存在下，將對(duì)漠苯酪與3-漠-6-烷基環(huán)己締加入溶劑中，室溫?cái)埌璺?應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化錠溶液分層，有機(jī)層蒸干后，加入甲苯再帶一次，得到4-(4-烷基環(huán)己-2-締氧基)漠苯粗品，可W直接用于下步反應(yīng)中，本步收率85-93%; 第二步:上述中間體加入金屬儀和無水四氨巧喃中，引發(fā)后制備成格氏試劑，控溫-70 °C至-10°(：條件下，滴加入棚酸醋中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，加入鹽酸澤滅反應(yīng)，分層，水層再次采 用乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)層，加入鈕碳催化劑后，通入1大氣壓氨氣進(jìn)行還原，反應(yīng)結(jié)束， 過濾掉催化劑，蒸干溶劑，乙醇和正庚燒混合溶劑打漿后得到產(chǎn)品，本步收率60-82%。
[0005] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述第一步中，無機(jī)堿選自：碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸 氨鋼、碳酸氨鐘或碳酸飽。
[0006] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述第一步中，溶劑選自：四氨巧喃、二氧六環(huán)、 DMSO或DMF。
[0007]進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述第一步中，3-漠-6-烷基環(huán)己締中，烷基選自 氨、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基或叔下基。 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述第一步中，對(duì)漠苯酪、3-漠-6-烷基環(huán)己締與無機(jī)堿 當(dāng)量比為1:1-1.3:1-5。
[0008] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述第二步中，棚酸醋選自棚酸=甲醋或棚酸=異 丙醋。
[0009] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述第二步中，4-(4-烷基環(huán)己-2-締氧基)漠苯、金 屬儀與棚酸醋當(dāng)量比為1:1-1.2:1-1.5。
[0010] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述第二步中，鈕碳催化劑選自5%或10%兩種規(guī)格， 所加入的量為4- (4-烷基環(huán)己-2-締氧基)漠苯粗品重量的3-10%。
[0011] 發(fā)明有益效果： 該工藝與文獻(xiàn)方法相比，采用迂回的方式，利用締基漠反應(yīng)活性高，隨后在棚酸存在下 可W順利實(shí)現(xiàn)雙鍵還原的方式，提高了反應(yīng)收率，避免了 Mitsunobu反應(yīng)中的大量廢固S苯 基氧麟，W及采用環(huán)己基漠時(shí)大量消除副產(chǎn)物環(huán)己締。采用格氏方法制備棚酸替換偶聯(lián)，降 低了反應(yīng)成本，進(jìn)一步提高了工藝路線的核屯、競(jìng)爭(zhēng)能力。
[0012] 【具體實(shí)施方式】： 實(shí)施例1: 4-環(huán)己氧基苯棚酸的合成：
第一步:將對(duì)漠苯酪（17.3克，0.1 Omol)與3-漠環(huán)己締（17.7克，0.1 lmol)加入130毫升 DMSO中，隨后再加入碳酸鐘（20.7克，0.15mol )，室溫?cái)埌璺磻?yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化 錠溶液調(diào)PH=5-6，分層，半飽和食鹽水洗，有機(jī)層蒸干后，加入甲苯再帶一次，得到23.0克4-(環(huán)己-2-締氧基)漠苯固體粗品，GC:95.5%; 第二步:上述中間體加入金屬儀(2.4克，O.lOmol)和15毫升四氨巧喃，加艦引發(fā)后，將 23.0克4-(環(huán)己-2-締氧基)漠苯溶解在110毫升四氨巧喃溶液剩余部分全部加入，回流反應(yīng) 后得到格氏試劑。降至室溫后，控溫-20°C至-10°C，滴加入棚酸=甲醋（13.5克，0.13mo 1)溶 解在40毫升四氨巧喃中。反應(yīng)結(jié)束，加入10%鹽酸調(diào)PH=2-3,分層，水層再次采用110毫升乙 酸乙醋萃取，合并有機(jī)層，加入2.2克5%鈕碳催化劑，通入1大氣壓氨氣進(jìn)行還原。反應(yīng)結(jié)束 后，過濾掉催化劑，蒸干溶劑，乙醇和正庚燒（30:1)混合溶劑打漿后得到類白色固體產(chǎn)品 14.1 克，HPLC: 99.1 %，兩步收率 64〇/〇。
[001引實(shí)施例2: 4-(4-甲基環(huán)己氧基)苯棚酸的合成：
第一步：將對(duì)漠苯酪（17.3克，O. IOmol)與3-漠-6-甲基環(huán)己締（17.5克，O. IOmol)加入 100毫升DMSO中，隨后再加入碳酸飽(32.6克，0.1 Omol)，室溫?cái)埌璺磻?yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入飽 和氯化錠溶液調(diào)PH=5-6，分層，半飽和食鹽水洗，有機(jī)層蒸干后，加入甲苯再帶一次，得到 23.5克4-(4-甲基環(huán)己-2-締氧基)漠苯固體粗品，GC: 96.3%; 第二步:上述中間體加入金屬儀(2.2克，0.09mol)和15毫升四氨巧喃，加艦引發(fā)后，將 23.5克4-(環(huán)己-2-締氧基)漠苯溶解在110毫升四氨巧喃溶液剩余部分全部加入，回流反應(yīng) 后得到格氏試劑。降至室溫后，控溫-30°C至-20°C，滴加入棚酸立甲醋（10.4克，0.1 Omol)溶 解在40毫升四氨巧喃中。反應(yīng)結(jié)束，加入10%鹽酸調(diào)PH=2-3,分層，水層再次采用110毫升乙 酸乙醋萃取，合并有機(jī)層，加入1.1克10%鈕碳催化劑，通入1大氣壓氨氣進(jìn)行還原。反應(yīng)結(jié)束 后，過濾掉催化劑，蒸干溶劑，乙醇和正庚燒（30:1)混合溶劑打漿后得到類白色固體產(chǎn)品 13.8克，HPLC: 98.6%，兩步收率 590/0。
[0014] 實(shí)施例3: 4-(4-乙基環(huán)己氧基)苯棚酸的合成：
第一步：將對(duì)漠苯酪（17.3克，0.1 Omol)與3-漠-6-乙基環(huán)己締（20.8克，0.1 lmol)加入 110毫升DMF中，隨后再加入碳酸鋼(21.2克，0.20mol )，室溫?cái)埌璺磻?yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入飽 和氯化錠溶液調(diào)PH=5-6，分層，半飽和食鹽水洗，有機(jī)層蒸干后，加入甲苯再帶一次，得到 25.3克4-(4-乙基環(huán)己-2-締氧基)漠苯固體粗品，GC: 97.8%; 第二步:上述中間體加入金屬儀(2.5克，0.1 Omol)和12毫升四氨巧喃，加艦引發(fā)后，將 25.3克4-(環(huán)己-2-締氧基)漠苯溶解在120毫升四氨巧喃溶液剩余部分全部加入，回流反應(yīng) 后得到格氏試劑。降至室溫后，控溫-70°C至-60°C，滴加入棚酸S甲醋（12.5克，0.12mo 1)溶 解在40毫升四氨巧喃中。反應(yīng)結(jié)束，加入10%鹽酸調(diào)PH=2-3,分層，水層再次采用130毫升乙 酸乙醋萃取，合并有機(jī)層，加入2.5克5%鈕碳催化劑，通入1大氣壓氨氣進(jìn)行還原。反應(yīng)結(jié)束 后，過濾掉催化劑，蒸干溶劑，乙醇和正庚燒(20:1)混合溶劑打漿后得到白色固體產(chǎn)品17.1 克，HPLC: 98.2%，兩步收率 69〇/〇。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種4-(4-烷基環(huán)己氧基)苯硼酸的合成方法，其特征在于包括以下操作步驟： 第一步:在無機(jī)堿存在下，將對(duì)溴苯酚與3-溴-6-烷基環(huán)己烯加入溶劑中，室溫?cái)嚢璺? 應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化銨溶液分層，有機(jī)層蒸干后，加入甲苯再帶一次，得到4-(4-烷基環(huán)己-2-烯氧基)溴苯粗品，可以直接用于下步反應(yīng)中，本步收率85-93%; 第二步:上述中間體加入金屬鎂和無水四氫呋喃中，引發(fā)后制備成格氏試劑，控溫-70 °c至-nrc條件下，滴加入硼酸酯中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，加入鹽酸淬滅反應(yīng)，分層，水層再次采 用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，加入鈀碳催化劑后，通入1大氣壓氫氣進(jìn)行還原，反應(yīng)結(jié)束， 過濾掉催化劑，蒸干溶劑，乙醇和正庚烷混合溶劑打漿后得到產(chǎn)品，本步收率60-82%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種4-(4-烷基環(huán)己氧基)苯硼酸的合成方法，其特征在于:第一 步中，無機(jī)堿選自：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸銫。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種4-(4-烷基環(huán)己氧基)苯硼酸的合成方法，其特征在于:第一 步中，溶劑選自：四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMSO或DMF。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種4-(4-烷基環(huán)己氧基)苯硼酸的合成方法，其特征在于:第一 步中，3-溴-6-烷基環(huán)己烯中，烷基選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或叔丁基。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種4-(4-烷基環(huán)己氧基)苯硼酸的合成方法，其特征在于:第一 步中，對(duì)溴苯酚、3-溴-6-烷基環(huán)己烯與無機(jī)堿當(dāng)量比為1:1-1.3:1-5。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種4-(4-烷基環(huán)己氧基)苯硼酸的合成方法，其特征在于:第二 步中，硼酸酯選自硼酸三甲酯或硼酸三異丙酯。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種4-(4-烷基環(huán)己氧基)苯硼酸的合成方法，其特征在于:第二 步中，4-(4-烷基環(huán)己-2-烯氧基)溴苯、金屬鎂與硼酸酯當(dāng)量比為1:1-1.2:1-1.5。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種4-(4-烷基環(huán)己氧基)苯硼酸的合成方法，其特征在于:第二 步中，鈀碳催化劑選自5%或10%兩種規(guī)格，所加入的量為4-(4-烷基環(huán)己-2-烯氧基)溴苯粗 品重量的3-10%。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種4-(4-烷基環(huán)己氧基)苯硼酸的合成方法。采用4-溴苯酚與3-溴-6-烷基環(huán)己烯反應(yīng)生成4-(烷基環(huán)己-2-烯氧基)溴苯，該中間體接著與金屬鎂生成格氏試劑與硼酸三甲酯反應(yīng)，淬滅后，有機(jī)層加入催化氫化，得到4-(4-烷基環(huán)己氧基)苯硼酸。該工藝方法合成收率高，避免了大量廢固產(chǎn)生，提高了產(chǎn)品的市場(chǎng)核心競(jìng)爭(zhēng)力。
【IPC分類】C07F5/02
【公開號(hào)】CN105669731
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610011056
【發(fā)明人】冷延國, 張世紅, 張進(jìn)
【申請(qǐng)人】滄州普瑞東方科技有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2016年1月10日