[0063] 格氏反應(yīng)：
[0064] 然后將化合物1-2溶于無水溶劑A，惰性氣保護(hù)下，低溫-20°C~_10°C下滴加上述 制備的格氏試劑，滴加完畢，保溫反應(yīng);反應(yīng)完畢，加入1M~3M的鹽酸淬滅，并緩慢升溫至室 溫?cái)嚢?~4小時(shí);有機(jī)溶劑B萃取，干燥，減壓蒸干溶劑得1-3;其中格氏試劑與化合物1-2的 當(dāng)量比為1~2:1。
[0065] 步驟三
[0066]
[0067]惰性氣保護(hù)下，將化合物1-3溶于異丙醇與甲苯的混合液中，加入0.3~1.0當(dāng)量的 異丙醇鋁，在30 °C~50 °C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入1M~3M的稀鹽酸淬滅 反應(yīng)，分液，有機(jī)層依次用碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌。減壓蒸除溶劑，得化合物I，即β-氨基醇。其中，異丙醇與甲苯的體積比2/3，底物化合物(1-3)與混合液的質(zhì)量與體積比為1: 3~6〇
[0068] 其中步驟二中無水溶劑Α為乙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯等;溶劑Β為甲苯、 乙酸乙酯、二氯甲烷等。
[0069] 二、本發(fā)明中制備奧格列汀關(guān)鍵中間體，按以下方法進(jìn)行：
[0070] 以市售便宜易得的L-炔丙基甘氨酸用氯甲酸芐酯CBZ-C1保護(hù)或B0C酐酸保護(hù)氨基 得到(L)-N-BOC-炔丙基甘氨酸，式21所示化合物；
[0071] 1、（4S)-N-Boc-4-炔丙基-5-噁唑烷酮的制備，即式22結(jié)構(gòu)
[0072] 2:1
.￡1.
[0073]將(L)-N-BOC-炔丙基甘氨酸、多聚甲醛和對甲苯磺酸一水合物于甲苯中，反應(yīng)液 呈懸濁;加熱至回流狀態(tài)，用分水器分去生產(chǎn)的水，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)液逐漸澄清。2~6 小時(shí)反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液洗滌，分液，有機(jī)層 飽和食鹽水洗滌。減壓蒸除甲苯，剩余物冷卻析晶，過濾。
[0074] 2、（2S)-2-N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-丙酮的制備，如式23的結(jié)構(gòu)
[0075]
[0076]格氏試劑的制備 [0077]方法一：
[0078]在惰性氣保護(hù)下，將2，5-二氟溴苯溶于甲苯中，冷卻-10°C~0°C，滴加1.5-2.5當(dāng) 量的異丙基氯化鎂或異丙基氯化鋰溶液。滴加完畢，保溫?cái)嚢瑭? 5~2.0小時(shí)。
[0079]方法二、惰性氣保護(hù)下，在無水溶劑A中加入鎂肩和溴乙烷，室溫下攪拌0.5小時(shí)， 在回流下，滴加含2，5-二氟溴苯的甲苯溶液，滴加速度保持反應(yīng)微沸騰;滴加完畢繼續(xù)回流 0.5~1.0小時(shí)，即得格氏試劑，備用；
[0080] 格氏反應(yīng)
[0081] 在惰性氣保護(hù)下，將式22所示的（4S)-N-Boc-4-炔丙基-5-噁唑烷酮，溶于溶劑A 中，冷卻至-20°C~-10°C;滴加上述制備的格氏試劑，并保持反應(yīng)內(nèi)溫度不超過-10°C。滴加 完畢，保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢時(shí)，滴加1-3M稀鹽酸淬滅反應(yīng)，并緩慢升至室溫?cái)嚢钄嚢?~4小 時(shí)。有機(jī)溶劑B萃取，干燥，減壓蒸干溶劑得化合物23。
[0082] 3、（1R，2S)-N-B0C-1_(2,5-二氟苯基)-1-羥基-丙烷的制備，即式20結(jié)構(gòu)
[0083] 23
20
[0084] 將式23所示(2S)-2-N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-丙酮溶于異丙醇、甲苯的混合液 中，惰性氣保護(hù)下，加入〇. 3~1.0當(dāng)量的異丙醇鋁，
[0085] 在30 °C~50 °C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入1~3M的稀鹽酸淬滅反 應(yīng)，分液，有機(jī)層依次用碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，減壓蒸除溶劑，得式20所示化合 物。
[0086]三、本發(fā)明中制備安塞曲匹關(guān)鍵中間體，按以下方法進(jìn)行：
[0087]以市售便宜易得的含L-氨基酸起始物料用氯甲酸芐酯CBz-Cl保護(hù)氨基；
[0088] 1、（4S)-N-芐氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮的制備，即式24中化合物
[0089]
[0090] 將芐氧基羰基-L-丙氨酸、多聚甲醛及催化量的對甲基苯磺酸一水合物于甲苯中 回流，分水器分水;2~6小時(shí)反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分 液，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌;減壓蒸除甲苯得白色結(jié)晶，即得化合物24。
[0091] 2、（2S)-2-N-芐氧基羰基-1-(3，5_二-(三氟甲基)苯基)-1-丙酮的制備，即式25所 示化合物
[0092]
[0093]格氏試劑的制備 [0094]方法一
[0095]惰性氣保護(hù)下，將含取代基辦的溴代苯溶于無水溶劑A中，-10°C~0°C下滴加與底 物摩爾比為1.5~2.5當(dāng)量的異丙基氯化鎂或異丙基氯化鋰，滴加完畢，保溫?cái)嚢?.5~2.0 小時(shí)，即得格氏試劑。
[0096] 方法二
[0097] 惰性氣保護(hù)下，在無水溶劑A中加入鎂肩和溴乙烷，室溫下攪拌0.5小時(shí)，在回流 下，滴加含取代基R1的溴代苯，滴加速度保持反應(yīng)微沸騰；滴加完畢繼續(xù)回流〇 . 5~1.0小 時(shí)，即得格氏試劑。
[0098]格氏反應(yīng)
[0099]在惰性氣保護(hù)下，將(4S)-N_芐氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮溶于無水溶劑A中， 冷卻至-20°C~_10°C ;滴加上述制備的格氏試劑，滴加完畢，保溫反應(yīng);反應(yīng)完畢，加入1M~ 3M的鹽酸淬滅，并緩慢升溫至室溫?cái)嚢?~4小時(shí);有機(jī)溶劑B萃取，干燥，減壓蒸干溶劑得化 合物25。
[0100] 3、（1R，2S)-N-B0C-1_(2,5-二氟苯基)-1-羥基-丙烷的制備，即式26所示化合物
[0101]
[0102] 惰性氣保護(hù)下，將(2S)-2-N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-丙酮溶于異丙醇與甲苯的 混合液中，加入0.3~1.0當(dāng)量的異丙醇鋁，在30°C~50°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，冷卻至 室溫，加入1~3M的稀鹽酸淬滅反應(yīng)，分液，有機(jī)層依次用碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌， 減壓蒸除溶劑，得化合物26。
[0103] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下的優(yōu)點(diǎn)及有益效果：
[0104] 1、該方法以市售的D-氨基酸或L-氨基酸為起始物料，廉價(jià)易得，有利于降低成本；
[0105] 2、該方法可應(yīng)用于大多數(shù)芳基取代的光學(xué)純的β-氨基醇的制備，適用范圍廣，且 步驟簡潔；
[0106] 3、該方法步驟一中得到的噁唑烷酮類化合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不易消旋化，以致得到β-氨基醇類化合物(I)的光學(xué)純度>99% ;
[0107] 4、該中間體廣泛用于藥物的合成，為藥物合成縮短了生產(chǎn)周期。
【具體實(shí)施方式】
[0108] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。 [0109]下述實(shí)施例中，核磁共振由Bruker ΑΜΧ-400型核磁共振儀測定，TMS為內(nèi)標(biāo)，化學(xué) 位移單位為ppm;高效液相(HPLC)由Agilent 1100檢測;TLC硅膠板GF254為青島海洋化工廠 生產(chǎn)，采用紫外燈顯色；
[0110]實(shí)施例中若未特別指出操作方法，所述減壓濃縮指用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將制備化合物溶 液中的溶劑蒸出；所述的干燥指用無水硫酸鈉或硫酸鎂，所述真空干燥指用真空干燥箱中 真空干燥制備化合物。
[0111]實(shí)施例1
[0112] 奧格列汀關(guān)鍵中間體的合成
[0113] 1、（4S)-N-Boc-4-炔丙基-5-噁唑烷酮的制備，即式22的化合物
[0114]
[0115] 將 19.98,0.1111〇1〇^)-180(：-炔丙基甘氨酸、6.78多聚甲醛和0.19 8，1111111〇1的對甲 苯磺酸一水合物于190ml甲苯中，反應(yīng)液呈懸濁;加熱至回流狀態(tài)，用分水器分去生產(chǎn)的水， 隨著反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)液逐漸澄清。反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入碳酸 氫鈉水溶液洗滌，分液，有機(jī)層飽和食鹽水洗滌。減壓蒸除甲苯，剩余物冷卻析晶，過濾，得 到化合物22，白色晶體18.8g，產(chǎn)率89%。
[0116] iH-NMI^CDsCUOOMHzMppm:，5.35(br，lH)，5· 18-5 ·30(ι?，1H)，5.47(s，1H)，2· 25 (s，lH)，1.45(S，9H);
[0117] 2、（2S)-2-N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-丙酮的制備，即式23的化合物
[0118]
[0119] 格氏試劑的制備
[0120] 在氬氣保護(hù)下，將25g，0.13mol的2，5-二氟溴苯溶于50ml甲苯中，冷卻-10°C，滴加 1.3M的異丙基氯化鎂氯化鋰溶液150ml，并保持反應(yīng)溫度不超過-5°C。滴加完畢，保溫?cái)嚢?30分鐘。
[0121] 格氏反應(yīng)
[0122] 在氬氣保護(hù)下，將13.7g，65mmol的(4S)-N-Boc-4-炔丙基-5-噁唑烷酮溶于無水四 氫呋喃100ml中，冷卻至-20 °C;滴加上述制備的格氏試劑，并保持反應(yīng)內(nèi)溫度不超過_10°C。 滴加完畢，保溫?cái)嚢?~3小時(shí)，反應(yīng)完畢時(shí)，滴加1M稀鹽酸100ml淬滅反應(yīng)，并緩慢升至室溫 攪拌30分鐘。分液，水層甲苯50ml萃取1次，合并有機(jī)層，水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶 劑，得化合物23，為白色半固狀物
[0123] (15.1g)，收率 75.2%。
[0124] ESI-MS:[M+H] + = 310.1,210.0
[0125] 匪R(CD3C1，400ΜΗζ)δρρπι:8.0(S，1H)，7 ·50-7·56(ι?，1H)，7 ·20-7·28(ι?，1H)， 7.09-7.16(m，lH)，5.65(d，J=7.6Hz，lH)，5.22-5.27(m，lH)，2.66(dm，lH)，2.42(d m，lH)， 1.82(t，J = 16Hz，lH)，1.45(S，9H);
[0126] 3、（1R，2S)-N-B0C-1_(2,5-二氟苯基)-1-羥基-丙烷的制備，即式20的化合物
[0127]
[0128] 將9.28g，30mmol 的（2S)-2-N-Boc-1-(2,