N-甲氧基甲酰胺導(dǎo)向合成二茂鐵并吡啶酮衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種二茂鐵并化晚酬類稠雜環(huán)化合物及其合成方法，具體設(shè)及一種N-甲氧基二茂鐵并k ]化晚-2 (1H)-酬衍生物及其合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 雜環(huán)化合物是一類含有雜原子的環(huán)狀有機(jī)化合物，多數(shù)具有重要的生物活性，各 種雜環(huán)結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物、殺蟲劑、除草劑、染料等化學(xué)品分子結(jié)構(gòu)中（（a) Michael J.P.化t.Prod.Rep.,2008,25,139.(b)Michael J.P.化t.Prod.Rep.,2007,24, 191. (C)Michael J. P.化t. Prod. Rep.，2005，22，603.)。因此，有關(guān)雜環(huán)化合物的研究，特別 是稠雜環(huán)化合物的合成方法學(xué)研究一直倍受青睞。
[0003] 二茂鐵及其衍生物是一類非常重要的金屬有機(jī)化合物，其核屯、骨架頻繁出現(xiàn)在各 種新型催化劑、新材料和新藥分子結(jié)構(gòu)中（（a)化yashi，T. ; Togni，A.Eds.Ferrocenes; VCH: Weinheim,Germany,1995.(b)Togni,A.;Haltermann,R.L.Eds.MetalIocenes;VCH: Weinheim,Germany, 1998.)。人們研究發(fā)現(xiàn)，在某些生物活性分子中，引入二茂鐵結(jié)構(gòu)能顯 著提高其生物活性（（a)Top,S. ;Tang,J. ;Vessi紅es,A. ;Ca;rrez,D. ;P;rovot,C. ;Jaouen, G.Chem.Commun.,1996,955.(b)HiIlard ,E.；Vessieres, A.；Thouin,L.；Jaouen,G.； Amatore,C.Angew.Chem.Int.Ed.,2006,45,285.(c)Hamels,D.；Dansette,P.M.；Hi Ilard, E.A.；Top,S.；Vessieres,A.；Herson,P.；Jaouen,G.；Mansuy,D.Angew.Chem.Int.Ed., 2009,48,9124.(d)Monserrat,J.P.；Chabot,G.G.；Hamon,L.；Quentin,L.；Scherman,D.； Jaouen,G.；Hi Ilard,E. A.Chem.Commun.,2010,46,5145.(e)Ornelas ,C. New J.Chem., 2011，35，1973.(門1(11口111，1(.1;〇73〇11，口.1化6111.5。1.，2013,4，1410.)，因此對(duì)藥物修飾 和新藥開發(fā)具有重要的意義。然而，目前把二茂鐵骨架引入生物活性分子，尤其是各種雜環(huán) 分子的方法還非常有限，主要是利用酷基化、裡基化等反應(yīng)，其原子經(jīng)濟(jì)性不高，反應(yīng)條件 苛刻，合成步驟復(fù)雜。
[0004] 近年來，隨著金屬催化的各種碳-氨鍵活化反應(yīng)在雜環(huán)化合物合成中的應(yīng)用，拓展 了新型二茂鐵衍生物的合成方法（（a)Luis,A. ;L帥ez,E.Dalton Trans. ,2015,44,10128. (b)Xie'W.C.;Li,B.;Xu,S.S.;Song,H.B.;Wang,B.Q.Organometallies,2014,33,2138.(C) 王估全，謝吳成，徐善生，李濱.CN 103788137 A,2014-05-14)。其中，在王估全等公開的專 利(CN 103788137A)中雖然描述了 WN-烷基甲酯胺和N-芳基(運(yùn)些芳基包括醋基、甲氧基W 及各種面素取代的苯環(huán)取代基）甲酯胺導(dǎo)向的碳-氨鍵和氮-氨鍵活化反應(yīng)，在90-100°C的 條件下合成了系列二茂鐵并雜環(huán)衍生物，但其合成的化合物不易進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為其他N-取代 的二茂鐵并雜環(huán)衍生物，在應(yīng)用上具有一定的局限性。并且WN-甲氧基甲酯胺(MeONHCO-) 導(dǎo)向合成N-甲氧基二茂鐵并^]化晚酬類化合物未見報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明旨在針對(duì)上述技術(shù)分析中存在的不足，提供一種新型二茂鐵并化晚酬類稠 雜環(huán)化合物的合成方法，目的是WN-甲氧基二茂鐵甲酯胺和各種不對(duì)稱烘控為主要原料， 通過N-甲氧基甲酯胺導(dǎo)向的碳-氨鍵和氮-氨鍵雙活化反應(yīng)，一步高效合成N-甲氧基二茂鐵 并^]化晚-2( IH)-酬衍生物。該方法不需惰性氣體保護(hù)、反應(yīng)條件溫和、催化量（1~ 5mol%)的醋酸銅可明顯加速反應(yīng)、產(chǎn)率高。制備的N-甲氧基二茂鐵并^]化晚酬衍 生物結(jié)構(gòu)獨(dú)特，其化晚酬氮原子上含有甲氧基，易于通過脫甲氧基再衍生化，進(jìn)一步拓展了 二茂鐵并化晚酬類稠雜環(huán)化合物的應(yīng)用范圍。
[0006] 本發(fā)明采用W下技術(shù)方案：
[0007] 本發(fā)明的第一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種N-甲氧基二茂鐵并^]化晚酬類化 合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I)所示：
[0008：
[0009] (I)式中：R、R'為脂肪族取代基或芳香族取代基，R、R'可W相同，也可W不同。Me代 表C出。
[0010] 本發(fā)明的第二個(gè)方面，本發(fā)明提供一種N-甲氧基二茂鐵并^]化晚酬類化 合物的合成方法，包括W下步驟：WN-甲氧基甲酯胺為導(dǎo)向基，W醋酸鈕為催化劑、醋酸銅 為助催化劑、季錠鹽和堿為添加劑的條件下，在反應(yīng)溶劑中N-甲氧基二茂鐵甲酯胺與烘控 進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，生成N-甲氧基二茂鐵并k ]化晚-2 (1H)-酬類化合物。
[0011] 進(jìn)一步，當(dāng)N-甲氧基二茂鐵甲酯胺與烘控進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)生成含有目標(biāo)化合物的混 合物后，經(jīng)提純得到N-甲氧基二茂鐵并k ]化晚-2 (1H)-酬類化合物。
[0012] 具體提純方法為:將含有目標(biāo)化合物的混合物加水，用有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)相經(jīng)洗 涂、干燥后，蒸除有機(jī)溶劑得到粗品；粗品經(jīng)過柱層析分離純化得到N-甲氧基二茂鐵并^] 化晚酬類化合物。
[0013] 更具體提純方法為:將含有目標(biāo)化合物的混合物加水，然后用乙酸乙醋萃取，萃取 液用飽和食鹽水洗涂，有機(jī)相用無水硫酸儀干燥，濾液減壓蒸除溶劑得粗品;粗品經(jīng)柱層析 分離純化(硅膠:200-300目，洗脫劑：乙酸乙醋和石油酸），最后得到N-甲氧基二茂鐵并^] 化晚酬類化合物。
[0014] 本發(fā)明中所用的N-甲氧基二茂鐵甲酯胺、各種烘控、醋酸鈕、醋酸銅、季錠鹽和堿 為普通化學(xué)品或參照文獻(xiàn)方法自制，所用各種溶劑為普通化學(xué)品，經(jīng)無水處理后直接使用。
[00151 小取口口 W m干r.ic 二
[0011
[0017] 本發(fā)明中所用的烘控，結(jié)構(gòu)為R^^R'，包括二芳基乙烘和烷基芳基乙烘，其中 二芳基乙烘結(jié)構(gòu)中R、R'可W相同，也可W不同，芳基可為苯基、對(duì)甲苯基、對(duì)甲氧苯基、對(duì)硝 基苯基、對(duì)氯基苯基、對(duì)甲酯基苯基、二茂鐵基、苯乙烘基;烷基芳基乙烘結(jié)構(gòu)中的烷基包括 丙基、下基，芳基與二芳基乙烘中的相同。
[0018] 優(yōu)選的，本發(fā)明中烘控摩爾用量為N-甲氧基二茂鐵甲酯胺的1~3倍。
[0019] 本發(fā)明中所用的醋酸鈕為催化劑，優(yōu)選的，所述醋酸鈕的摩爾用量為N-甲氧基二 茂鐵甲酯胺的5~20%。
[0020] 本發(fā)明中所用的醋酸銅為助催化劑（因在沒有醋酸銅存在的條件下，反應(yīng)仍可順 利進(jìn)行，只是反應(yīng)速度相對(duì)較慢，而加入少量醋酸銅后可明顯提高反應(yīng)速度，分別參見實(shí)施 例1和實(shí)施例2)，優(yōu)選的，所述醋酸銅的摩爾用量為N-甲氧基二茂鐵甲酯胺的1~5%。
[0021] 本發(fā)明中所用的季錠鹽為四下基漠化錠(TBAB)、四下基艦化錠(TBAI)、十六烷基 S甲基漠化錠(CTAB)中的任意一種，優(yōu)選的，所述季錠鹽的摩爾用量為N-甲氧基二茂鐵甲 酷胺的10~50 %。
[0022] 本發(fā)明中所用的堿為憐酸二氨鋼、憐酸二氨鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、碳酸氨鋼、醋酸鋼 中的一種或兩種W上組合，優(yōu)選的，所述堿的摩爾用量為N-甲氧基二茂鐵甲酯胺的1~3倍。
[0023] 本發(fā)明中所用的反應(yīng)溶劑為乙臘、四氨巧喃、甲醇、下酬、甲苯中的一種或兩種W 上組合，優(yōu)選的，所述反應(yīng)溶劑的用量為N-甲氧基二茂鐵甲酯胺重量的10~50倍。
[0024] 本發(fā)明中的反應(yīng)在空氣中實(shí)施，不需要惰性氣體保護(hù)，優(yōu)化的反應(yīng)溫度為30~80 °C，反應(yīng)時(shí)間為1~24小時(shí)。本發(fā)明所提供的方法操作簡便，在溫和的條件下高效合成了 N-甲氧基二茂鐵并k ]化晚-2 (1H)-酬衍生物。
[0025] 本發(fā)明中所用的N-甲氧基二茂鐵甲酯胺結(jié)構(gòu)中N-甲氧基甲酯胺基團(tuán)（MeONHCO-) 只是碳-氨鍵活化導(dǎo)向基，不是內(nèi)置氧化劑，因在反應(yīng)產(chǎn)物中化晚酬氮原子上的甲氧基并未 脫掉。
[0026] 本發(fā)明的第S個(gè)方面，本發(fā)明的N-甲氧基二茂鐵并^]化晚酬類化合物結(jié) 構(gòu)獨(dú)特，其化晚酬氮原子上含有甲氧基，易于脫除甲氧基(參見實(shí)施例14)，使其實(shí)現(xiàn)再衍生 化，進(jìn)一步拓展了該類二茂鐵并化晚酬稠雜環(huán)化合物的應(yīng)用范圍。
[0027] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0028] (1)本發(fā)明中所提供的N