一類三肽化合物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類新的化合物式（I)及相應(yīng)的藥學(xué)上可W接受的鹽。本發(fā)明還涉及 該類化合物或其相應(yīng)鹽或其中間體的制備方法。本發(fā)明還涉及到所述化合物的藥物組合 物。送些化合物具有抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的生物活性，其本身及其藥物組合物對高血壓 W及其他必腦血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防與治療方面的作用。
【背景技術(shù)】
[0002] 2013年世界衛(wèi)生日的主題就是控制高血壓。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)公布的調(diào)查 數(shù)據(jù)可知，高血壓及其相關(guān)并發(fā)癥疾病已成為威脅人類生命健康的主要疾病之一，其發(fā)病 率和死亡率已超過腫瘤性疾病躍居第一。世界范圍內(nèi)約有10億高血壓患者，每年導(dǎo)致710 萬例必血管死亡，如不控制，2025年其患病人數(shù)將增至15. 6億。中國疾病預(yù)防控制中必慢 性非傳染疾病預(yù)防控制中必最新的研究結(jié)果公布一2010年中國成年人中高血壓患病率 高達(dá)33. 5%，據(jù)此估計患病總?cè)藬?shù)已突破3. 3億。高血壓是必臟病、腦卒中、腎臟病和糖尿 病發(fā)病和死亡的最大的危險因素，每年200萬人死亡與高血壓有關(guān)，高血壓已成為重要公 共衛(wèi)生問題。（2012年10月10日16:26來源；中國新聞網(wǎng)）高血壓疾病及其并發(fā)癥給社 會和家庭帶來了巨大的疫病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。迄今為止，人們對于高血壓及其并發(fā)癥的治療研究 已取得了巨大進(jìn)展，但是仍然無法完全解決高血壓患者的痛苦。與此同時，高血壓及其并發(fā) 癥的廣泛危害性引起了抗高血壓藥物市場的快速發(fā)展。近30年W來，高血壓治療W藥物為 主，并逐漸形成了包含利尿劑、目-受體阻滯劑、a -受體阻滯劑、巧枯抗劑（CCB)、血管緊張 素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI)、血管緊張素受體枯抗劑（ARB)在內(nèi)的六大類降壓藥物及其不同組 厶 口 O
[000引 其中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibition, ACEI)，自1981年卡巧普利問世W來，W脯氨酸為母核針對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (angiotension conve;rting enzyme，ACE，是一種含有鋒離子的外膚酶）為祀點(diǎn)的藥物設(shè)計 一直是降壓領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，并成功設(shè)計出二膚、H膚等含有琉基、駿酸、磯酸等關(guān)鍵官能 團(tuán)的ACEI藥物及前導(dǎo)化合物。到目前為止，已有至少17種ACEI類藥物成為臨床上治療高 血壓的一線藥物。其他降壓藥也各有不同的側(cè)重，特別是ARB類降壓藥W其緩和長效、低副 作用逐漸成為降壓藥的重要組成部分。然而，臨床病例中，高血壓患者常伴有糖尿病、腎臟 病等其他必腦血管疾病。僅用一種降壓藥往往不能達(dá)到較好的療效，故兩種或多種降壓藥 聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)成為臨床降壓用藥的趨勢。因此，開發(fā)多效、多適應(yīng)癥、更為優(yōu)效的降壓藥物 勢在必行。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了一類H膚化合物，該化合物結(jié)構(gòu)通式（I)如下：
[0005]
[000引 通式（I)中：
[0007] R為通式（II)所示；
[0008]
[000引 通式（n)中：
[0010] Ri選自氨、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)基、帰基、快基、醜基、芳醜基、芳基、芳烷基、 雜芳基或雜芳烷基；
[0011] Rz選自氨、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)基、帰基、快基、醜基、芳醜基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、焼硫基、芳焼硫基、芳硫基、F、C1、化、I、N02或CN ;
[001引 Ri和R 2相同或不同；
[001引 n = 0,1，2, 3,4, 5 ;n > 2時，多個Ri之間相同或不同；
[0014] m = 0，1，2,3,4,5 :m > 2時，《個恥，_間巧同或不同；
[001引 W選I
其中
￡側(cè)與苯環(huán)相連；其中：Z選自氧或氮；Re選自氨、焼 基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)基、帰基、快基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；
[001引 X選自氧或氨；
[0017] 通式訊中：
[0018] R'為L型或D型氨基酸殘基或氨基酸衍生物的殘基，如通式（III)所示，或者， R'不存在：
[0019]
[0020] R'為L型或D型氨基酸殘基或氨基酸衍生物的殘基時，
的C端與

I N端連接 旌接；
[0021] R'不存在時， W醜胺鍵或C-N鍵鏈接；
[0022] Ra與R e各自獨(dú)立選自氨、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)基、帰基、快基、芳基、芳烷基、 雜芳基和雜芳烷基；Ra與Re相同或不同；
[002引 通式（I)中：
(IV)
[0024] R"為通式（IV)所示：
[00 巧]
[0026] 其中：
[0027] Y選自氧、氮或硫，并且：
[0028] Y為氮時，R""為R哺R 8, R"為
[0029] Y 為氧時，R""為 R9, R"為-〇r9;
[0030] Y 為硫時，R""為 Ri°，R"為-SRin;
[0031] 其中；R7、RS、R9、Rin可W相同或不同，各自獨(dú)立選自氨、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán) 基、帰基、快基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；
[003引 通式（I)中：
[0033] R"'選自氨或烷基；
[0034] A =碳；
[0035] L選自氨、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；
[0036] D為碳或不存在，t = 0,1，2,3 ;并且：
[0037] 當(dāng)D為碳，B為碳時；A與B之間為碳碳雙鍵或碳碳單鍵，K與B、D之間為環(huán)系關(guān) 系；或者，A與B之間為碳碳雙鍵或碳碳單鍵，K與B連接且K與D不相連；
[003引當(dāng)K與B、D之間為環(huán)系關(guān)系時，K選自碳數(shù)為2到8烷基、雜烷基、碳數(shù)為3到8 帰基，或者，K與B、D之間共同形成芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基；
[0039] 當(dāng)K與B連接且K與D不相連時，K選自氨、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、帰基、 快基、居基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；
[0040] 當(dāng)D為碳，B為硫時：則A與B之間為碳硫單鍵，K不存在；
[00川 當(dāng)D不存時；B為碳，K為氨；
[0042] 所述烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)基、帰基、快基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基 各自可為未取代或任選獨(dú)立的被一或多個選自WW下部分的取代基：居基、烷氧基、芳氧 基、硫代、硫代烷基、芳硫基、氨基、醜胺基、焼氨基、芳氨基、烷基礙醜基、芳基礙醜基、亞礙 醜基氨基、烷基、芳基、雜芳基、烷基亞礙醜胺基、芳基亞礙醜胺基、麗基、駿基、烷氧撰基、駿 醜胺基、烷氧撰基氨基、烷氧撰基氧基、烷基脈基、芳基脈基、因代、氛基或硝基。
[004引可選的，所述R基團(tuán)
[0044]
[004引選自下列結(jié)構(gòu)：
[0046]
[0047] 可選的，所述R'基團(tuán)
(阻）
[0048]
[0049]
[0050] 選自下列結(jié)構(gòu)：
[0051]

[005引其中，代表手性中必，含有的所述化合物包含該結(jié)構(gòu)式的所有手性構(gòu)型同 分異構(gòu)體。
[0054] 可選的，當(dāng)Y為氧時，R9為選自下列的基團(tuán)：
[00巧]甲基、己基、丙基、異丙基、正了基、異了基、叔了基、正戊基、環(huán)丙基、環(huán)了基、環(huán)戊 基、環(huán)己基、環(huán)庚基或下列結(jié)構(gòu)：
[0051
[0057] 可選的，當(dāng)Y為氮時，R"為選自下列的基團(tuán)：
[0058]
[0060] 其中，代表手性中必，含有的所述化合物包含該結(jié)構(gòu)式的所有手性構(gòu)型同 分異構(gòu)體。
[006。 可選的，當(dāng)Y為硫時，R"為選自下列的基團(tuán)：
[0062]
[006引其中，代表手性中必，含有的所述化合物包含該結(jié)構(gòu)式的所有手性構(gòu)型同 分異構(gòu)體。
[0064] 可選的，上述通式（I)選自下列通式結(jié)構(gòu)：
[0065]
[0066] 其中，代表手性中必，含有的所述化合物包含該結(jié)構(gòu)式的所有手性構(gòu)型同 分異構(gòu)體。
[0067] 可選的，上述的H膚化合物選自下列結(jié)構(gòu)的化合物：
[0068]
L0070J



LUU/葉」



LUU / 〇」
LUU/3」


[0081]
[0082]

[00財其中，代表手性中必，含有的所述化合物包含該結(jié)構(gòu)式的所有手性構(gòu)型同 分異構(gòu)體。
[0086] 本發(fā)明還提供了上述化合物中Y為氧時的化合物的水解產(chǎn)物。
[0087] 本發(fā)明同時還提供了上述化合物的對映體、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu) 體、非對映異構(gòu)體或外消旋體。
[0088] 本發(fā)明同時又提供了上述化合物藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的醋，所述藥 學(xué)上可接受的鹽包括藥學(xué)上可接受的酸式鹽和藥學(xué)上可接受的堿式鹽，所述藥學(xué)上可W接 受的酸式鹽包括下列酸中其中之一所形成的鹽；硫酸、硫酸氨、鹽酸、氨漠酸、磯酸、硝酸、碳 酸、測酸、甲礙酸、苯礙酸、對甲基苯礙酸、甲酸、己酸、丙酸、了酸、丙麗酸、馬來酸、蘋果酸、 酒石酸、巧樣酸、抗壞血酸、苯甲酸、棒腦酸、富馬酸、草酸、玻巧酸、棒腦礙酸、順了帰二酸、 水楊酸或a -乳酸；所述藥學(xué)上可W接受的堿式鹽包括下列堿中其中之一所形成的鹽：裡、 鋼、鐘等堿金屬，鎮(zhèn)、巧、等堿±金屬，氨氧化裡、氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨化裡、氨化鋼、了基 裡、倭、H己胺、二異丙基己基胺、鳥氨酸、精氨酸、賴氨酸或組氨酸；所述藥學(xué)上可接受的醋 包括化合物中居基或酪居基與酸形成的醋。
[0089] 本發(fā)明同時又提供了上述化合物的溶劑化混合物，所述溶劑為水、甲醇、己醇、異 丙醇、了醇、己酸己醋和DMSO中的一種或兩種W上的組合。
[0090] 本發(fā)明同時提供了上述的化合物的制備方法，其特征在于，制備方法包括：
[0091]
[009? 或者，
[0093] y-N
[0094] 其中，[0095] Y選自氮或硫時，步驟（2)合成至化合物（I')或者，步驟（2')合成至化合物 ? (I")
[009引 A、B、D、L、K、n、m、Ri、R2、R4、R5、R" '、R" "、t、W、Y 如權(quán)利要求 I-7 中任一權(quán)利 要求所述；
[0097] a ; a -氨基酸氨基保護(hù)方法；P表示合適的保護(hù)基，P選自叔了氧撰基度OC)、帰丙 氧甲醜基（Alloc)、予氧撰基、H苯甲基、予氧基甲基、巧甲氧撰基（Fmoc)、鄰苯二甲醜基、 連二硫代了二醜基、甲氧甲醜基、己氧甲醜基、苯礙醜基、對甲基苯礙醜基、2-( H甲基娃） 己礙醜基、予基度n)、H苯甲基（Tr)或帰丙基；
[009引 b ;膚鍵合成條件；
[0099] C ;與步驟a相對應(yīng)的脫保護(hù)方法；
[0100] 6;方法同6;
[0101] f;方法同 C;
[0102] 邑；方法同6;
[0103] g':還原胺化；
[0104] h ;醋水解條件；
[0105] 其中，代表手性中必，含有的所述化合物包含該結(jié)構(gòu)式的所有手性構(gòu)型同 分異構(gòu)體。
[0106] 本發(fā)明另一方面提供了上述化合物用于制備預(yù)防、治療或延緩高血壓及其并發(fā) 癥藥物的應(yīng)用，所述并發(fā)癥包括；冠必病、必絞痛、急性必力衰竭、慢性充血性必力衰竭、必 肌梗塞及其后遺癥、充血性必臟病、必肌缺血、必肌炎、必肌纖維化、必肌肥大、動脈粥樣硬 化、良性小動脈腎硬化癥、惡性小動脈腎硬化癥、血管生長異常和重塑、血管發(fā)生相關(guān)的疾 病（如新血管黃斑變性）、醒固麗過多癥、必律失常、腎病、糖尿病、腦卒中、血栓癥、腎衰竭 (如；糖尿病腎?。⒏哐?、肥胖癥、高血糖、視網(wǎng)膜動脈硬化癥、高血壓眼底病變中的一種 或幾種。
[0107] 本發(fā)明另一方面又提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括；上述的化合物、權(quán) 利要求1-8中任何一項所述的化合物藥