一種光學活性中間體n-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸二環(huán)己胺鹽的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體設及一種光學活性中間體Ν-叔下氧幾基-2-氨基- 8-壬締酸二環(huán)己胺鹽的合成方法。
【背景技術】
[0002] 丙型病毒性肝炎，簡稱為丙型肝炎、丙肝，是一種由丙型肝炎病毒化CV)感染引起 的病毒性肝炎，主要經輸血、針刺、吸毒等傳播，據世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球HCV的感染率約 為3%，估計約1.8億人感染了肥V，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬例。丙型肝炎呈全球性流 行，可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌。未來20年 內與HCV感染相關的死亡率將繼續(xù)增加，對患者的健康和生命危害極大，已成為嚴重的社會 和公共衛(wèi)生問題。
[0003] 丹諾普韋化anoprevir，ITMN-191)是一種膚類抑制劑，作用于丙型肝炎病毒化CV) 的NS3/4A蛋白酶，IC50為0.2-3.5nM，抑制HCV 1A/1B/4/5/6基因型比抑制2B/3A基因型效果 高10倍左右。羅氏制藥花費1.75億美元現金購得InterMune公司處于臨床試驗階段的丙型 肝炎治療藥danoprevir的全球專利權，目前處于ΙΠ 臨床研究。Danoprevir具有15元大環(huán)環(huán) 膚母核結構，在其合成工藝中，設及到光學活性的N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸的合成， 合成方法如下所示：
[0004]
[0005] 由于N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸是油狀物，不利于純化、儲存等。為了便于精 制純化，獲得高品質的產品，將其與二環(huán)己胺制成鹽即N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二 環(huán)己胺鹽，合成方法如下所示：
[0006]
[0007] 關于N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二環(huán)己胺鹽，目前的合成方法主要有w下幾 種：
[000引1.不對稱氨化法:運種方法所使用的手性釘催化劑較貴，且主要為進口試劑，3~ 4atm氨化；中間體均為油狀物，收率不高，大部分中間體需通過柱層析純化，因此運種方法 不適合放大生產。合成方法如下所示：
[0009]
[0010] 2.格氏法:原料含有手性(天然來源），價格便宜，步驟少。缺點是中間體為液體，柱 層析純化，幾基還原反應慢，還原劑用量大(大于5~6當量）。合成方法如下所示：
[0011]
[0012] 3.立體選擇性烷基化：W儀配合物和手性二氨化嗦為輔基用面代庚締控進行立體 選擇性烷基化反應。前者，烷基化收率高，儀配合物的制備十分容易，每步中間體都可通過 重結晶達到純化效果。后者，烷基化收率較低，且使用了強堿，原料的價格昂貴。但運兩個方 法，文獻中均為給出烷基化的選擇性。合成方法如下所示：
[0013]
[0014] 4.疊氮化:反應用到強堿下基裡、KHDMS，對操作環(huán)境要求比較高(嚴格無水，超低 溫等），不適合放大生產。合成方法如下所示：
[0015]
[0016] 5.生物法拆分:有文獻及專利報道了生物方法拆分獲得光學活性的中間體。主要 有四種拆分方法，如下所示：
[0017]
[0018] 方案A、B采用濕的細胞或細菌拆分，方案C使用去乙酷化酶，方案D使用枯草桿菌蛋 白酶水解醋，其中方案A、B細胞用量較大，給分離帶來了困難。而C、D均使用催化量的蛋白 酶，容易除去大分子量的生物雜質。C方案的文獻拆分也使用了去乙酷化酶，但是其拆分前 體原料的制備需要通過嚴格的格氏偶聯來進行，成本較高。
[0019] 綜上，上述合成方法均存在W下缺點：
[0020] (1)合成N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二環(huán)己胺鹽的路線長、純化繁瑣、合成過 程條件苛刻；
[0021] (2)合成N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二環(huán)己胺鹽所需原料昂貴，成本高；
[0022] (3)所得產品的收率低，不利于工業(yè)化大規(guī)模生產。

【發(fā)明內容】

[0023] 本發(fā)明的目的在于克服現有技術的缺點，提供一種N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締 酸二環(huán)己胺鹽的合成方法，該方法具有合成路線簡短、收率高、產物易純化、反應條件溫和、 綠色環(huán)保、成本低的優(yōu)點，適宜于工業(yè)化大規(guī)模生產。
[0024] 本發(fā)明的目的通過W下技術方案來實現:一種N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二 環(huán)己胺鹽的合成方法，合成路線為：
[0025]
[0026] W乙酷氨基丙二酸醋為起始原料，通過烷基化反應和水解、脫簇生成中間體IV、中 間體IV進行叔下氧幾基保護得到中間體III、中間體III在酶的作用下水解為中間體II，中 間體II與二環(huán)己胺成鹽反應得到目標產物。上述合成路線中R為烷基、Ac為乙酷基。
[0027] 進一步地，所述目標產物的具體操作步驟為：
[0028] S1.生成中間體IV，其包括W下子步驟：
[0029] S11.烷基化:將乙酷氨基丙二酸醋與面代庚締控加入溶劑A中，在0~150°C的堿性 條件下進行反應，得到烷基化產物;其中，所述溶劑A為四氨巧喃、N，N-二甲基甲酯胺、N，N- 二甲基乙酷胺、甲苯、水、甲醇或乙醇中的任意一種或兩種；
[0030] S12.水解烷基化產物:將步驟S11得到的烷基化產物在0~100°C的溫度下進行水 解反應；
[003。 S13.脫簇:水解后的溶液中加入抑值為3~5的酸性溶液，在80~120°C的溫度下進 行脫簇反應，得到中間體IV;
[0032] S2.生成中間體III:將步驟SI3所得中間體IV加入溶劑B中，在0~30°C的堿性條件 下反應，得到中間體III;所述溶劑B為四氨巧喃、1,4-二氧六環(huán)、水、二氯甲燒或乙臘中的任 意一種；
[0033] S3.生成中間體II:將步驟S2所得中間體ΙΠ 中加入氨基酷化酶和輔助劑在35~40 °C、抑值為7.3~7.9的條件下進行水解反應，得到中間體II;其中，所述輔助劑為含有二價 鉆離子的溶劑；
[0034] S4.生成目標產物:將步驟S3所得中間體II加入溶劑C中，與二環(huán)己胺反應得到目 標產物，即為N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二環(huán)己胺鹽，所述溶劑C為乙酸、甲基叔下基 酸、乙酸乙醋或二氯甲燒中的任意一種。
[0035] 進一步地，步驟S11中的烷基化反應需加入催化劑，所述催化劑為艦化鋼、艦化鐘、 四下基漠化錠、四乙基漠化錠、四下基氯化錠、四下基艦化錠、四下基硫酸氨錠或苯基Ξ甲 基氯化錠中的任意一種；
[0036] 進一步地，步驟S11中所述乙酷氨基丙二酸醋為乙酷氨基丙二酸甲醋、乙酷氨基丙 二酸乙醋或乙酷氨基丙二酸叔下醋中的任意一種;所述面代庚締控為7-漠-1-庚締、7-氯- 1-庚締或7-艦-1-庚締中的任意一種;所述堿為氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳酸鐘、碳酸飽、氨化 鋼、甲醇鋼或乙醇鋼中的任意一種或幾種;所述乙酷氨基丙二酸醋、面代庚締控與催化劑的 摩爾質量比為1:0.8~2:0~0.5;乙酷氨基丙二酸醋與堿的摩爾質量比為1:1~4。
[0037] 進一步地，步驟S12中所述烷基化產物的R基為甲級或乙基時，在抑值大于10的堿 性溶液中進行水解反應;當R基是叔下基時，在醋酸或Ξ氣乙酸水溶液中進行水解反應。
[0038] 進一步地，步驟S13中所述酸性溶液為鹽酸、硫酸、憐酸、巧樣酸、醋酸或Ξ氣乙酸 中的任意一種。
[0039] 進一步地，步驟S2中所述堿為Ξ乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲氨基化晚、碳酸鋼、碳 酸氨鋼或氨氧化鋼中的任意一種;所述乙酷氨基丙二酸醋與堿的摩爾質量比為1:0.01~2。
[0040] 進一步地，步驟S3中所述氨基酷化酶來源于豬。
[0041] 進一步地，步驟S4中還包括對目標產物進行重結晶的步驟，所述重結晶的溶劑為 正庚燒、正己燒、正戊燒或環(huán)己燒中的任意一種。
[0042] 本發(fā)明具有W下優(yōu)點：
[0043] (1)本發(fā)明W乙酷氨基丙二酸醋為起始原料，通過烷基化反應和水解、脫簇生成中 間體IV、中間體IV進行叔下氧幾基保護得到中間體III、中間體III在酶的作用下水解為中 間體II，中間體II與二環(huán)己胺成鹽反應得到目標產物。該合成路線簡短、合成產物易純化、 反應條件溫和、綠色環(huán)保；
[0044] (2)本發(fā)明所需原料來源廣、價格便宜，成本低；
[0045] (3)本發(fā)明所得產品的收率高，產品質量好，適合工業(yè)化大規(guī)模生產。
【具體實施方式】
[0046] 下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的描述，本發(fā)明的保護范圍不局限于W下所 述。
[0047] 一種光學活性中間體N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二環(huán)己胺鹽的合成路線為：
[004引
[0049] W乙酷氨基丙二酸醋為起始原料，通過烷基化反應和水解、脫簇生成中間體IV、中 間體IV進行叔下氧幾基保護得到中間體III、中間體III在酶的作用下水解為中間體II，中 間體II與二環(huán)己胺成鹽反應得到目標產物。
[0050] 實施例1: 一種光學活性中間體N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二環(huán)己胺鹽的合 成方法，具體包括W下操作步驟為：
[0化1] S1.生成中間體IV，其包括W下子步驟：
[0052] S11.烷基化:將乙酷氨基丙二酸甲醋與7-漠-1-庚締加入四氨巧喃中，再