一種維格列汀的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及抗糖尿病藥物的制備方法，特別是涉及一種新穎和便捷的制備維格列 汀的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 維格列汀(英文名稱；Vildagliptin)，化學(xué)名為（-)- (2S)-1-[[(3-居基Η環(huán) [3. 3. 1. 1 [3, 7]]癸焼-1-基）氨基]己醜基]化咯焼-2-甲臘，其結(jié)構(gòu)式如下：
維格列汀是由瑞±諾華公司（Novartis) 2008年上市的一種選擇性二膚-膚酶-4 (DPP-4)抑制劑，給藥后能快速抑制DPP-4活性，使空腹喝餐后內(nèi)源性血糖素 GLP-1 (膜高血 糖素多膚-1)和GLP (葡萄糖依賴性促膜島素多膚）的水平升高，進(jìn)而增加 B細(xì)胞對(duì)葡萄糖 的敏感性，促進(jìn)葡萄糖依賴性膜島素的分泌，通過(guò)增加內(nèi)源性GLP-1水平，維格列汀還能增 加 A細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平與膜高血糖素的分泌量之間的契合度提高。在 高血糖期間，維格列汀通過(guò)升高腸降血糖素水平，增加膜島素-膜高血糖素的比率，導(dǎo)致空 腹喝餐后肝臟葡糖糖生成量減少，進(jìn)而降低血糖，適用于治療2型糖尿病。當(dāng)二甲雙脈作為 單藥治療用至最大耐受量仍不能有效控制血糖時(shí)，可與二甲雙脈聯(lián)合使用。
[0003] 關(guān)于維格列汀的合成方法，文獻(xiàn)報(bào)道的方法主要有： 專利W02011101861A1采用碳酸鐘作堿，賄化鐘做催化劑，（S)-1- (2-氯己醜基）口比 咯-2-甲臘與3-氨基-1-金剛焼醇在四氨巧喃溶液中60~65°C反應(yīng)5h，通過(guò)己酸己醋和 甲醇重結(jié)晶之后得到產(chǎn)品，收率約為60%。在送一步最后的對(duì)接反應(yīng)中，金剛焼的氮原子上 的單取代產(chǎn)物和雙取代雜質(zhì)的選擇性難W控制，所W需要非?？量痰目刂茥l件才能實(shí)現(xiàn)， 且粗品較難實(shí)現(xiàn)純化，純化收率不到30%。同時(shí)，該關(guān)鍵中間體（S)-1- (2-氯己醜基）口比 咯-2-甲臘的合成路線存在諸如"合成路線較長(zhǎng)，收率不高；副產(chǎn)物難移去除，終產(chǎn)品純度 指標(biāo)不高；操作工序較為復(fù)雜"等缺陷。（雙取代雜質(zhì)結(jié)構(gòu)如下圖所示）
專利申請(qǐng)W02012004210針對(duì)維格列汀的合成路線中容易產(chǎn)生雙取代雜質(zhì)的問(wèn)題進(jìn)行 了改進(jìn)，使用了甲醜基保護(hù)的氨基己酸與手性氯其四氨化咯反應(yīng)得到縮合中間體，在經(jīng)水 解脫除甲醜基得到維格列汀。但是，令人遺憾的是，該步水解反應(yīng)不但水解掉了甲醜基，同 時(shí)還水解了四氨化咯環(huán)上的醜胺鍵W及氯基，致使收率明顯下降。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中尚未報(bào)道通過(guò)合成路線設(shè)計(jì)，能夠有效地避免在維格列汀的制備中生 成雙取代雜質(zhì)的技術(shù)方案，從而可W提高反應(yīng)的選擇性，免除反復(fù)重結(jié)晶W提高終產(chǎn)品的 純度等問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種維格列汀的新合成路線，該合成方法除了具 有"步驟簡(jiǎn)便，收率高，副產(chǎn)物量少"等優(yōu)點(diǎn)之外，還可W顯著減低生產(chǎn)成本，并且能夠在胺 基上不使用保護(hù)基的情況下，有避地免生成金剛焼氮原子上的雙取代雜質(zhì)，提高了最后一 步縮合反應(yīng)的選擇性和轉(zhuǎn)化率。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明公開(kāi)了一種維格列汀的制備方法， 其特征在于，該方法的合成步驟如下：
(1) 將居基己酸在有機(jī)堿的存在下，與對(duì)甲苯礙醜氯反應(yīng)，得到式II化合物； (2) 將式II化合物在含有1-(3-二甲氨基丙基）-3-己基碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI)，1-居 基苯并Η哇（冊(cè)BT)，4-二甲氨基化巧（DMAP)，W及Η己胺的體系中，與k脯氨醜胺縮合得 式III化合物； (3) 將式III化合物在脫水劑Η聚氯氯的作用下，生成式IV化合物； (4) 將3-氨基-1-金剛焼醇和式IV化合物，在縛酸劑碳酸鐘粉末和相轉(zhuǎn)移催化劑四了 基漠化倭的存在下，反應(yīng)得到式I化合物粗品，將該粗品采用體積比2 ;1的了麗/異丙醇的 混合溶劑重結(jié)晶，即得維格列汀精制品。
[0006] 優(yōu)選地，步驟（1)中居基己酸；有機(jī)堿：對(duì)甲苯礙醜氯的摩爾比為1 ;3~4 ;3~4， 其中，所述有機(jī)堿為化巧或者Η己胺。
[0007] 優(yōu)選地，步驟（2)中式II化合物脯氨醜胺的摩爾比為1 ;1~1. 1，式II化合 物；EDCI ;H0BT ;DMAP 的摩爾比為 1 ;1. 5 ~2 ;1. 1 ~1. 2 ;0. 2 ~0. 3。
[000引優(yōu)選地，步驟（3)中式III化合物；Η聚氯氯的摩爾比為2. 5~3. 5山且反應(yīng)溶 劑是二甲基甲醜胺DMF，反應(yīng)溫度為37~42°C。
[0009] 優(yōu)選地，步驟（4)中式IV化合物：3-氨基-1-金剛焼醇的摩爾比為1 :1.05~ 1. 15,碳酸鐘粉末；式IV化合物的摩爾比為1. 1~1. 2 ;1 ;四了基漠化倭：式IV化合物的摩 爾比為0. 05~0. 1 ;1。
[0010] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述"碳酸鐘粉末"是指粒度d (0. 5)《60 μ m的碳酸鐘粉末；其 中，粒度d (0.5)是指50%的檢測(cè)樣品的粒度。本發(fā)明對(duì)碳酸鐘的粒度進(jìn)行如此控制的原 因如下：碳酸鐘在反應(yīng)中的用途是縛酸劑，通常情況下商業(yè)化生產(chǎn)的碳酸鐘顆粒d (0. 5)> 200 μ m，將市售的碳酸鐘原料用機(jī)械粉碎的方法將其粒度控制在d (0. 5)《60 μ m，可W極 大地減少縛酸劑碳酸鐘粉末的用量，可W相應(yīng)地減少堿性水解等一系列副反應(yīng)的發(fā)生。因 為碳酸鐘粉末在反應(yīng)溶劑中不能完全溶解，因此需要加入3倍摩爾量W上過(guò)量的碳酸鐘， W滿足反應(yīng)順利進(jìn)行的堿性環(huán)境，但是過(guò)量的碳酸鐘容易產(chǎn)生導(dǎo)致醜胺的水解雜質(zhì)，同時(shí) 伴隨3-居基-金剛焼胺的雙取代雜質(zhì)增多。同時(shí)，加入的賄化鐘也會(huì)造成主要污染物之一， 致使反應(yīng)轉(zhuǎn)化率不高，副產(chǎn)物雜質(zhì)較多，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0011] 作為進(jìn)一步優(yōu)化地，步驟（1)按如下步驟實(shí)施；將居基己酸溶解于化巧中，冰浴冷 卻下，緩慢滴加對(duì)甲苯礙酸醜氯的四氨巧喃溶液，保持內(nèi)溫不超過(guò)10°c，加畢，升溫至20~ 25°C，攬拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液慢慢傾入冰水中稀釋，W己酸己醋萃取Η 次，合并有機(jī)相，W 0.1mol/L稀鹽酸洗涂Η次，水洗一次，無(wú)水硫酸鋼干燥，濾除干燥劑，濃 縮得淡黃色透明油狀液，即式II化合物。
[0012] 作為進(jìn)一步優(yōu)化地，步驟（2)按如下步驟實(shí)施；將式II化合物，H0BT，DMAP溶解于 四氨巧喃中，加入k脯氨醜胺和Η己胺，攬拌澄清后，冷卻至0~fTC，緩慢滴加邸CI的四 氨巧喃溶液，保持內(nèi)溫不超過(guò)5°C，加畢，升溫至20~25°C，攬拌反應(yīng)約4~5h，TLC監(jiān)測(cè)， 反應(yīng)完畢后，加入水和己酸己醋萃取，分液，飽和食鹽水洗涂有機(jī)相，無(wú)水硫酸鋼干燥，減壓 濃縮后得到淺黃色油狀物，即式III化合物。
[0013] 作為進(jìn)一步優(yōu)化地，步驟（3)按如下方式實(shí)施；將式III化合物溶解于無(wú)水DMF 中，加熱至溫度37~42°C時(shí)加入Η聚氯氯，攬拌反應(yīng)3~地，TLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢后，將反 應(yīng)液傾入水和己酸己醋中，萃取分層，收集己酸己醋層，用飽和碳酸氨鋼溶液洗涂，無(wú)水硫 酸鋼干燥，過(guò)濾，濃縮濾液得到黃色油狀物，35~45°C濃縮至干，采用異丙醇將濃縮的殘余 物在45~5(TC溶解，過(guò)濾，濾液降溫至0±2°C攬拌析晶3~地，過(guò)濾，所得固體采用正己焼 室溫?cái)埌柘赐?. 5~比，過(guò)濾，45~5(TC真空干燥3~地，得式IV化合物。
[0014] 作為進(jìn)一步優(yōu)化地，步驟（4)按如下方式實(shí)施；將式IV化合物，3-氨基-1-金剛 焼醇，碳酸鐘粉末W及四了基漠化倭，投入四氨巧喃中，在溫度45~5(TC攬拌反應(yīng)6~化， TLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢后，升溫至60~65°C，過(guò)濾，45~5(TC濃縮濾液至干，向殘余物粗品中 加入體積比2 ;1的了麗/異丙醇混合溶劑，升溫至70~75°C溶解，加入娃藻±，熱過(guò)濾，濾 液攬拌降溫至5~10°C析晶3~4h，過(guò)濾，45~50°C真空干燥3~4h，得式I化合物；其 中，所用娃藻±重量是粗品重量的0. 25~0. 33倍。
[0015] 本發(fā)明方案產(chǎn)生的技術(shù)進(jìn)步和有益效果在于： (1)相比于W往合成方法中普遍采用氯己醜氯作為連接化咯焼部分和金剛焼部分之間 的試劑，使用氯己醜氯的反應(yīng)活性高，反應(yīng)迅速，但該試劑本身存在容易水解變質(zhì)，反應(yīng)迅 速放熱易產(chǎn)生副產(chǎn)物的缺點(diǎn)。本發(fā)明技術(shù)方案采用了對(duì)甲苯礙酸醋保護(hù)居基的居基己酸作 為連接試劑，在溫和的縮合反應(yīng)條件（EDCI-H0BT-DMAP)首先連接化咯焼，避免產(chǎn)生較多的 副產(chǎn)物，醜胺基脫水成氯基后，再通過(guò)氨基向?qū)妆降K酸醋的親核取代反應(yīng)，最終獲得終產(chǎn) 品維格列汀。上述整個(gè)合成路線較短，收率高，副產(chǎn)物少，操作工序簡(jiǎn)便。
[0016] (2)本合成方法步驟2使用的縮合體系是邸CI-H0BT-DMAP，其中邸CI是碳二亞 胺類縮合劑；DMAP是應(yīng)用碳二亞胺類縮合劑時(shí)經(jīng)常配合使用的醜基轉(zhuǎn)移劑；H0BT主要用于 生成活性醋，因?yàn)榉磻?yīng)的第一階段對(duì)碳二亞胺類縮合劑的加成中間體不穩(wěn)定，如果不加入 H0BT生成活性醋的過(guò)渡態(tài)，其自身將會(huì)通過(guò)重排形成脈的復(fù)產(chǎn)物。邸CI在縮合過(guò)程中產(chǎn)生 的副產(chǎn)物是水溶性的，H0BT也是水溶性的，因此兩者很容易被洗掉，后處理中易除去。另外， 加入的Η己胺既是反應(yīng)所需的堿，又有助于心脯氨醜胺在四氨巧喃中的溶解。該溫和的縮 合條件大大降低了醜氯反應(yīng)中迅速放熱所產(chǎn)生的醜胺水解雜質(zhì)等副產(chǎn)物。
[0017] (3)在進(jìn)行醜胺脫水反應(yīng)時(shí)，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中常用的Η氣己酸酢，Η聚氯氯的價(jià) 格要低很多，十分便宜，用量也可大幅減少，因此較大幅度地降低了生產(chǎn)成本。
[0018] (4)最后一步連接金剛焼部分的反應(yīng)中，申請(qǐng)人令人棍奇地發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生雙取代雜質(zhì) 的幾率大大減少，其機(jī)理是通過(guò)氨基向?qū)妆降K酸醋的親核