一種基于3-（吡咯烷-1-羰基）-苯基的取代甲磺酰胺新化合物、制備及用圖
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新化合物，該化合物的名稱為N-（2,5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-（吡咯烷-1-羰基）-苯基]-脲基甲基}-苯基）??-甲磺酰胺，該化合物的分子量為548.6，該化合物的結(jié)構(gòu)見結(jié)構(gòu)式（化合物1）；同時(shí)本發(fā)明提供了該化合物1的制備方法；本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是II型糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
【專利說明】
一種基于3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基的取代甲磺酰胺新化 合物、制備及用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ] 本發(fā)明涉提供一種N-( 2, 5-二乙氧基-4- {3- [4-乙氧基_3_(吡咯烷-1-羰基)-苯 基]-脲基甲基}_苯基）-甲磺酰胺新化合物、制備方法及其在創(chuàng)新藥物研究中的用途，該 化合物分子量小，結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，適用于創(chuàng)新藥物研究開發(fā)，屬于化學(xué)技術(shù) 領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 脲類化合物（
）在與藥物靶點(diǎn)分子(蛋白質(zhì)、酶等大分子）活性口袋結(jié)合時(shí)， 由于脲基結(jié)構(gòu)中氮原子上的氫原子是可與藥物靶點(diǎn)分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合 的很好的氫鍵給體，且其脲基中羰基是與藥物靶點(diǎn)分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合的 很好的氫鍵受體，故在創(chuàng)新藥物研究的化合物設(shè)計(jì)中，該類基團(tuán)是很好的優(yōu)勢(shì)基團(tuán)?；?物N- (2, 5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-(吡咯烷-1-羰基）-苯基]-脲基甲基}-苯 基）_甲磺酰胺是含有脲基結(jié)構(gòu)的脲類化合物，該化合物結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，在 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的對(duì)接研究中發(fā)現(xiàn)該化合物能與一些II型糖尿病的藥物靶點(diǎn)有較好 的結(jié)合，具有一定的創(chuàng)新藥物研究開發(fā)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 1、一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為N- (2, 5-二乙氧 基-4-{3-[4-乙氧基-3-(吡咯烷-1-羰基）_苯基]-脲基甲基}_苯基）_甲磺酰胺(化合 物1)，該化合物的分子量為548. 6,該化合物的結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示。
[0004] 2、一種制備新化合物N- (2, 5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-(吡咯烷-1-羰 基）-苯基]-脲基甲基}-苯基）-甲磺酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1所示 反應(yīng)步驟g6、反應(yīng)步驟g7、反應(yīng)步驟g8、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如下共6個(gè)反 應(yīng)步驟，其中反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i這3步反應(yīng)的條件特征如下：
反應(yīng)步驟g的條件為：2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺與化合物G摩爾比范圍為 0. 8:1~1. 3:1，三乙胺與化合物G摩爾比=0. 8:1~5:1 )，溶劑為N，N -二甲基甲酰胺或二甲 亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時(shí)間為 5~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50%~90% ; 反應(yīng)步驟h的條件為：六水合氯化鎳與化合物H摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化 合物H摩爾比范圍為0. 9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的 組合，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘~12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物I，收 率范圍50%~95% ;反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1， 吡啶與化合物I摩爾比范圍為0.9 :1~1:1.5 :1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N， N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度 為〇~80度，反應(yīng)時(shí)間3~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物 1，收率范圍50%~95%。
[0005] 3、本發(fā)明提供的化合物有較好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型 糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
[0006] 4、一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
[0007] 5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種 或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0008] 6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
[0009] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。 具體實(shí)施例
[0010] 實(shí)施例1 :N-(2, 5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-脲 基甲基}-苯基）-甲磺酰胺(化合物1)的結(jié)構(gòu)式如下：
化合物N- (2, 5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-脲基甲 基}-苯基）-甲磺酰胺的合成路線如下：
化合物N- (2, 5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-脲基甲 基}-苯基）-甲磺酰胺的具體制備方法如下：反應(yīng)步驟g6 (化合物G1-6的制備):將2-乙 氧基-5-硝基-苯甲酰氯（500mg，2. 18mmol)加入100ml前型瓶中，加入二氯甲燒完全溶解， 再加入對(duì)吡咯烷（155mg，2. 18mmol)，再加入三乙胺（242mg，2. 40mmol)，室溫反應(yīng)0. 5-2 h， 反應(yīng)結(jié)束用10%的鹽酸溶液洗滌三次，減壓濃縮得到粗品，用柱層析法快速分離，用二氯甲 烷洗脫，得到純品（2-乙氧基-5-硝基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮（500mg，69. 5%);反應(yīng)步 驟g7 (化合物G1-7的制備):將（2-乙氧基-5-硝基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮（450mg， 1. 70 mmol)加入100ml前型瓶中加入甲醇，再加入六水合氯化鎳（695mg，2. 92mmol)，完全 溶解后，再加入硼氫化鈉（222mg，5. 84_〇1)，反應(yīng)5-10分鐘，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減壓濃縮，加 入10%的鹽酸溶液，用乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用乙酸乙酯洗 滌3次，得到有機(jī)相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲 醇為洗脫劑，得到純品（5-氨基-2-乙氧基苯基）-吡咯烷-1-基-甲酮（310mg，77. 7%); 反應(yīng)步驟g8 (化合物G1-8的制備):將氯甲酸苯酯（156. 5mg，1. 0 mmol)加入100ml的 茄型瓶中，加入二氯甲烷，再加入（5-氨基-2-乙氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮（234mg， 1. Ommol)和三乙胺（lllmg，1. lmmol)，室溫反應(yīng)0. 5-2 h，反應(yīng)結(jié)束后用10%的鹽酸溶液洗 滌3次，減壓濃縮得到粗品，用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶可得到純品[4-乙氧基-3-(吡咯烷-1-羰 基)-苯基]-氨基甲酸苯酯（310mg，產(chǎn)率87. 6%);反應(yīng)步驟g (化合物H的制備):將2, 5-二 乙氧基_4_硝基-芐基胺（203mg，0. 85mmol )、[4_乙氧基_3_(吡略燒-1-幾基)-苯基]-氛 基甲酸苯酯（300mg，0. 85mmol)和三乙胺（0? 86g，8. 5mmol)加入100ml的前型瓶中，加入二 惡烷，加熱至60-80°C，反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮得到粗品，用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到 純品1- (2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基)-3_ [4-乙氧基-3-(吡咯烷-1-羰基-苯基]-脲 (300mg，產(chǎn)率70. 6%);反應(yīng)步驟h (化合物I的制備）：將1- (2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐 基）-3-[4-乙氧基-3-(吡咯烷-1-羰基）-苯基]-脲（250mg，0? 50 mmol)加入100ml的 茄型瓶中，加入甲醇，再加入六水合氯化鎳（204mg，0. 86mmol )，完全溶解后，再加入硼氫化 鈉（65. lmg，1. 71mmol)，室溫反應(yīng)5-10分鐘，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減壓濃縮，加入10%的鹽酸溶 液，用乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用乙酸乙酯洗滌3次，得到有 機(jī)相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑， 得到純品1- (4-氨基-2, 5-二乙氧基-芐基）-3-[4-乙氧基-3-(吡咯烷-1-羰基）-苯 基]-脲（17〇11^，72.3%);反應(yīng)步驟1(化合物1的制備) :將1-(4-氨基-2,5-二乙氧基-芐 基）-3-[4-乙氧基-3-(吡咯烷-1-羰基）-苯基]-脲（150mg，0? 32mmol)加入加入100ml 的茄型瓶中，加入二氯甲烷，再加入吡啶（27.7!^，0.35臟〇1)，進(jìn)行氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入甲基磺酰 氯（36. 5mg，0. 32mmol)，室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，用10%的鹽酸溶液洗滌三次，得到有機(jī) 相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑，得到 純品N- (2, 5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-脲基甲基}-苯 基）-甲磺酰胺（110mg，52.6%)。iNMR (400 MHz，DMSO) S 8.81 (s，1H), 8.44 (s， 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.92 (d, /=8.4Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.20 (d, /=5. 7 Hz, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 6H), 3.40 (t, /=6.8 Hz, 2H), 3.11 (t, /=6.0Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.81 (m, 4H), 1.32 (td, / = 6.9, 4.5 Hz, 6H), 1.24 (t, /=6.8Hz, 3H)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為N- (2, 5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧 基-3-(吡咯烷-1-羰基）-苯基]-脲基甲基}-苯基）-甲磺酰胺(化合物1 )，該化合物的 分子量為548. 6,該化合物的結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示。2. -種制備新化合物N-( 2, 5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)-苯 基]-脲基甲基}_苯基）-甲磺酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1所示反應(yīng)步 驟g6、反應(yīng)步驟g7、反應(yīng)步驟g8、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如下共6個(gè)反應(yīng)步驟， 其中反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i這3步反應(yīng)的條件特征如下：反應(yīng)步驟g的條件為：2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺與化合物G摩爾比范圍為 0. 8:1~1. 3:1，三乙胺與化合物G摩爾比=0. 8:1~5:1 )，溶劑為N，N -二甲基甲酰胺或二甲 亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時(shí)間為 5~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50%~90% ; 反應(yīng)步驟h的條件為：六水合氯化鎳與化合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化 合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的 組合，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘~12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物I， 收率范圍50%~95% ; 反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1，吡啶與化 合物I摩爾比范圍為0. 9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N -二甲基甲 酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反 應(yīng)時(shí)間3~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。3. 本發(fā)明提供的化合物有較好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型糖尿 病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。4. 一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種或多 種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
【文檔編號(hào)】C07D295/192GK105820139SQ201510001463
【公開日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2015年1月5日
【發(fā)明人】杜永麗, 凌浩
【申請(qǐng)人】齊魯工業(yè)大學(xué)