光學(xué)活性1-溴-1-［3,5-雙（三氟甲基）苯基］乙烷的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及光學(xué)活性1?溴?1?［3,5?雙（三氟甲基）苯基］乙烷的制備方法。具有高光學(xué)純度的1?溴?1?［3,5?雙（三氟甲基）苯基］乙烷的制備方法，其包含使用a）鹵化磷與溴化氫的組合、b）1,2?二溴?1,1,2,2?四氯乙烷與通式（I）:P(R1)(R2)(R3)（式中，R1、R2、和R3分別獨(dú)立地表示C6?10芳基、C6?10芳氧基、C1?10烷基、C1?10烷氧基、C3?6環(huán)烷基、或C3?6環(huán)烷氧基）所示的有機(jī)磷化合物的組合、或c）N?溴代琥珀酰亞胺與二烷基硫醚的組合中的任一種作為溴化劑溴化光學(xué)活性1?［3,5?雙（三氟甲基）苯基］乙醇的工序。
【專(zhuān)利說(shuō)明】光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷的制備方法
[0001] 本發(fā)明申請(qǐng)是PCT專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/JP2011/066512,申請(qǐng)日為2011年7月21日、發(fā)明名 稱為"光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷的制備方法"的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案 申請(qǐng)，母案進(jìn)入中國(guó)的申請(qǐng)?zhí)枮?01180035700.9。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥、農(nóng)藥和工業(yè)產(chǎn)品等的制造原料有用的光學(xué)活性的1-溴-1-[ 3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙烷的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 光學(xué)活性的1-[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙基作為對(duì)醫(yī)藥、農(nóng)藥等有用的化合物的 構(gòu)成單元而重要，作為含有該基團(tuán)的化合物的制備用原料，1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯 基]乙烷是極其有用的化合物。例如公開(kāi)了為了制備作為NK-1受體拮抗劑而進(jìn)行作用的化 合物，將1-溴_1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷作為原料使用（非專(zhuān)利文獻(xiàn)1和2)。然而，盡 管有這樣重要的用途，對(duì)于1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基）苯基]乙烷僅知道外消旋體的制備 方法，對(duì)于光學(xué)活性化合物的制備方法并沒(méi)有具體的制備方法的報(bào)告例。
[0004] 外消旋體的1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基）苯基]乙烷可以通過(guò)下述方案1中所示的 方法進(jìn)行合成（專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。該方法包含將3,5_雙(三氟甲基）苯乙酮在甲醇中通過(guò)硼氫化 鈉進(jìn)行還原轉(zhuǎn)化為醇化合物，將該醇化合物在甲苯中用三溴化磷進(jìn)行溴化的工序。
[0005] 方案 1
外消旋體的1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷也可以通過(guò)下述方案2的方法合成 (非專(zhuān)利文獻(xiàn)3)。該方法包含將3'，5'_雙(三氟甲基）苯乙酮在甲醇中通過(guò)硼氫化鈉進(jìn)行還 原制成醇化合物，將該醇化合物用氫溴酸和硫酸處理進(jìn)行溴化的工序。然而，專(zhuān)利文獻(xiàn)1和 非專(zhuān)利文獻(xiàn)3中沒(méi)有具體地示出制備光學(xué)活性的1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷的 方法。
[0006] 方案 2
光學(xué)活性的1-[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙醇可以通過(guò)雙-3'，5'_(三氟甲基)苯基苯乙 酮的不對(duì)稱還原反應(yīng)、或者雙-3,5-(三氟甲基)苯甲醛的不對(duì)稱甲基化反應(yīng)，以高光學(xué)純度 獲得獲得任一對(duì)映體。因此，若可以將作為起始原料的高光學(xué)純度的醇在維持高的光學(xué)純 度的狀態(tài)下轉(zhuǎn)化為1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷，則該制備方法為工業(yè)上簡(jiǎn)便且 高效的制備方法。然而，以光學(xué)活性醇為起始原料，在維持高的光學(xué)純度的狀態(tài)下高效地制 備1_溴_1_[3，5-雙(二氣甲基)苯基]乙燒的方法以往并未為人所知。
[0007] 另一方面，作為溴化羥基的通常的方法，已知有將烷基醇、芐基醇轉(zhuǎn)化為磺酸酯等 離去基團(tuán)，通過(guò)溴離子的取代反應(yīng)進(jìn)行溴化的方法(非專(zhuān)利文獻(xiàn)4)。此外，據(jù)報(bào)告若在二乙 醚中在過(guò)量的吡啶存在下在低溫下使三溴化磷對(duì)光學(xué)活性的1-苯基乙醇進(jìn)行作用，則可以 以高收率(轉(zhuǎn)化率93.9%)獲得1 -苯基溴乙烷(1 一 7工二少文口 ?工夕^ )(非專(zhuān)利文獻(xiàn)5)。
[0008] 進(jìn)一步地，也有報(bào)告使用1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷和三苯基膦將羥基轉(zhuǎn)化為 鹵素的方法(非專(zhuān)利文獻(xiàn)6)、和使用Ν-溴代琥珀酰亞胺和二甲基硫醚將羥基轉(zhuǎn)化為鹵素(非 專(zhuān)利文獻(xiàn)7)的方法。然而，將這些方法適用于光學(xué)活性1-[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙醇，可 以在維持高的光學(xué)純度的狀態(tài)下制備1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷以往并未為人 所知。
[0009] [化4]
需要說(shuō)明的是，作為光學(xué)活性的化合物的制備方法，通常使用通過(guò)手性柱色譜法將外 消旋體進(jìn)行拆分的方法。然而，由于1-溴-卜[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙烷反應(yīng)性高，對(duì)于 將外消旋體進(jìn)行光學(xué)拆分供給光學(xué)活性體的方法而言，有伴隨目標(biāo)物質(zhì)的分解、外消旋化 的可能，推測(cè)無(wú)法穩(wěn)定地供給光學(xué)活性體。在前述非專(zhuān)利文獻(xiàn)2中，采用了將1-溴-1-[3,5- 雙(三氟甲基)苯基]乙烷在外消旋體的狀態(tài)下作為原料使用，將得到的非對(duì)映異構(gòu)體的混 合物通過(guò)2階段的光學(xué)拆分進(jìn)行分離，從而導(dǎo)出光學(xué)活性的目標(biāo)物質(zhì)的方法。
[0010] ο
[0011] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專(zhuān)利文獻(xiàn) 專(zhuān)利文獻(xiàn)1 :國(guó)際公開(kāi)第2008/129951號(hào)小冊(cè)子 專(zhuān)利文獻(xiàn)2 :國(guó)際公開(kāi)第2007/044829號(hào)小冊(cè)子 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 1 : J. Am. Chem. Soc. 125，2129-2135 (2003). 非專(zhuān)利文獻(xiàn)2 : J. Org. Chem. 71，7378-7390 (2006). 非專(zhuān)利文獻(xiàn)3 : Tetrahedron Lett. 48，8001-8004 (2007). 非專(zhuān)利文獻(xiàn)4 : J. Org. Chem. 26，3645-3649 (1961). 非專(zhuān)利文獻(xiàn)5 : Indian J. Chem.，Sec B, 44B, 557-562 (2005). 非專(zhuān)利文獻(xiàn)6 : Synthesis Commun. , 139-141 (1983) 非專(zhuān)利文獻(xiàn)7 : Tetrahedron Lett·, 42，4339-4342 (1972)〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]發(fā)明要解決的問(wèn)題 本發(fā)明的課題在于提供一種使用光學(xué)活性l-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇作為原料， 維持高的光學(xué)純度并且有效且高收率地制備光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙 烷的方法。
[0013] 解決問(wèn)題的技術(shù)手段 本發(fā)明人等為了解決上述課題進(jìn)行了深入研究，而將上述非專(zhuān)利文獻(xiàn)4的溴化法適用 于光學(xué)活性的（R)-l_[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇時(shí)，獲得了如下結(jié)果：一旦在生成的期 望的溴化芐與反應(yīng)體系中存在的溴離子之間發(fā)生溴的取代交換反應(yīng)，則得到的1-溴_1-[3， 5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷幾乎完全外消旋化(參照比較例1)。此外，對(duì)(R)-1-[3、5-雙(三 氟甲基)苯基]乙醇在與上述非專(zhuān)利文獻(xiàn)5相同的條件下進(jìn)行溴化反應(yīng)，得到了只能以低收 率獲得期望的溴化芐的結(jié)果(參照比較例2)?？梢哉J(rèn)為在這些溴化條件中，一旦生成的期望 的溴化芐與溴離子在反應(yīng)體系中共存，則目標(biāo)物質(zhì)與溴離子進(jìn)一步反應(yīng)生成外消旋體。
[0014] 本發(fā)明人等進(jìn)一步進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)a)使用鹵化磷與溴化物的組合作 為溴化劑的方法、b)在溶劑的存在下使用1，2_二溴-1，1，2,2-四氯乙烷與三苯基膦等有機(jī) 磷化合物的組合作為溴化劑的方法、或C)在溶劑的存在下使用N-溴代琥珀酰亞胺與二烷基 硫醚的組合作為溴化劑的方法中的任一種方法，將光學(xué)活性1-[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙 醇溴化，從而可以在維持高的光學(xué)純度的狀態(tài)下制備期望的光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙(三 氟甲基)苯基]乙烷。
[0015] 即，根據(jù)本發(fā)明，提供一種光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷的制備 方法，其包含如下工序:使用a)鹵化磷與溴化氫的組合、b)l，2-二溴-1，1，2,2-四氯乙烷與 通式(I): P (R1) (R2) (R3)(式中，R1、R2、和R3分別獨(dú)立地表示C 6-1Q芳基、C6-1Q芳氧基、Cho烷基、 Cho烷氧基、C3-6環(huán)烷基、或C3-6環(huán)烷氧基)所示的有機(jī)磷化合物的組合、或c)N-溴代琥珀酰 亞胺與二烷基硫醚的組合中的任一種作為溴化劑溴化光學(xué)活性1-[3,5_雙(三氟甲基）苯 基]乙醇。
[0016] 根據(jù)上述方法的優(yōu)選方式，提供了光學(xué)活性1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇為 (S)-1-[3,5-雙(三氟甲基）苯基]乙醇，且光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基）苯基]乙烷 為(R)-1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷的上述方法;光學(xué)活性1-[3,5_雙(三氟甲基） 苯基]乙醇為(R)-l_[3,5-雙(三氟甲基）苯基]乙醇，且光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲 基)苯基]乙烷為(S)-1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷的上述方法。
[0017] 根據(jù)使用上述(a)組合的方法的優(yōu)選方式，提供鹵化磷為三溴化磷的上述方法;作 為溴化氫使用氫溴酸的上述方法;作為溴化氫使用溴化氫的醋酸溶液的上述方法;將三溴 化磷在相對(duì)于光學(xué)活性1-[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙醇為0.4~0.6當(dāng)量的范圍使用的上 述方法;將溴化氫在相對(duì)于光學(xué)活性1-[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙醇為0.8~1.2當(dāng)量的范 圍使用的上述方法;在溶劑的不存在下進(jìn)行的上述方法;作為溶劑使用庚烷的上述方法;反 應(yīng)溫度為1 〇~15 °C的上述方法。
[0018] 根據(jù)使用上述(b)組合的方法的優(yōu)選方式，提供在溶劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)的上述 方法;通式（I)所示的有機(jī)磷化合物為三苯基膦的上述方法;將1，2_二溴_1，1，2,2_四氯乙 烷在相對(duì)于光學(xué)活性1-[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙醇為1.0~1.2當(dāng)量的范圍使用的上述 方法;將三苯基膦在相對(duì)于光學(xué)活性1-[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙醇為1.0~1.2當(dāng)量的范 圍使用的上述方法;溶劑為芳香族烴類(lèi)或鹵代烴類(lèi)的上述方法;溶劑為甲苯、二氯甲烷、或 1，2-二氯乙烷的上述方法;和反應(yīng)溫度為0~30°C的上述方法。
[0019] 根據(jù)使用上述(c)組合的方法的優(yōu)選方式，提供在溶劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)的上述 方法;二烷基硫醚為二甲基硫醚的上述方法;將N-溴代琥珀酰亞胺在相對(duì)于光學(xué)活性1-[3， 5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇為1.4~1.6當(dāng)量的范圍使用的上述方法;將二甲基硫醚在相對(duì) 于光學(xué)活性1-[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙醇為1.7~1.9當(dāng)量的范圍使用的上述方法;溶劑 為鹵代烴類(lèi)的上述方法;溶劑為二氯甲烷的上述方法;反應(yīng)溫度為0~30°C的上述方法。
[0020] 從別的觀點(diǎn)出發(fā)，根據(jù)本發(fā)明，提供光學(xué)活性1-溴-卜[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙 烷。此外，根據(jù)本發(fā)明提供可以通過(guò)上述制備方法獲得的光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲 基)苯基]乙烷。優(yōu)選該光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷的光學(xué)純度為97.0% ee~99·5%ee〇
[0021] 發(fā)明效果 根據(jù)本發(fā)明的方法，可以從光學(xué)活性1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇，不伴隨復(fù)雜的 操作地保持原料原本的光學(xué)純度并且通過(guò)一個(gè)工序高收率地制備作為醫(yī)藥、農(nóng)藥和工業(yè)產(chǎn) 品等的制造原料有用的光學(xué)活性1 -溴-1 -[ 3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷。
【具體實(shí)施方式】
[0022]本發(fā)明的方法為光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基）苯基]乙烷的制備方法，其 特征在于包含如下工序:使用a)鹵化磷與溴化氫的組合、b)l，2-二溴-1，1，2,2-四氯乙烷與 通式(I): P (R1) (R2) (R3)(式中，R1、R2、和R3分別獨(dú)立地表示C 6-1Q芳基、C6-1Q芳氧基、Cho烷基、 Cho烷氧基、C3-6環(huán)烷基、或C3-6環(huán)烷氧基)所示的有機(jī)磷化合物的組合、或c)N-溴代琥珀酰 亞胺與二烷基硫醚的組合中的任一種作為溴化劑溴化光學(xué)活性1-[3,5_雙(三氟甲基）苯 基]乙醇。在使用上述(b)或（c)的組合作為溴化劑的情況下，優(yōu)選在溶劑的存在下進(jìn)行反 應(yīng)。
[0023]本發(fā)明的方法中作為原料使用的光學(xué)活性1-[3,5_雙(三氟甲基）苯基]乙醇可以 通過(guò)雙-3,5-(三氟甲基)苯基甲基酮的不對(duì)稱還原反應(yīng)、或者雙-3,5-(三氟甲基)苯甲醛的 不對(duì)稱甲基化反應(yīng)等公知的方法制備，可以以高光學(xué)純度獲得任一對(duì)映體。
[0024]以下詳細(xì)說(shuō)明使用上述(a)組合的方法。
[0025]作為鹵化磷，可以使用三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷等溴化磷，除了溴化磷之外， 也可以使用三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷等。可以將2種以上的鹵化磷組合使用。其中優(yōu)選 溴化磷，特別優(yōu)選三溴化磷。作為溴化氫，除了氫溴酸以外，還可以使用溴化氫的醋酸溶液， 例如30%醋酸溶液等。作為鹵化磷與溴化氫的組合，優(yōu)選三溴化磷與溴化氫的醋酸溶液的組 合。
[0026] 三溴化磷等鹵化磷可以在相對(duì)于原料醇例如為0.5~2.0當(dāng)量的范圍使用，可以優(yōu) 選使用0.4~0.6當(dāng)量。溴化氫可以在相對(duì)于原料醇例如為0.7~3.0當(dāng)量的范圍使用，可以 優(yōu)選使用0.8~1.2當(dāng)量。
[0027] 上述反應(yīng)可以在溶劑的存在下或不存在下進(jìn)行。在溶劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)的情況 下，使用的溶劑的種類(lèi)只要是不參與反應(yīng)的就沒(méi)有特別限制。作為溶劑，可以列舉出，例如 苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、1，2_二氯苯、硝基苯等芳香族烴類(lèi);正戊烷、正己烷、環(huán)己 烷、正庚烷、正辛烷、正癸烷等脂肪族烴類(lèi);二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿和四氯化碳等鹵 代烴類(lèi)等?？梢詢?yōu)選使用苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、正戊烷、正己烷、正庚 烷，可以更優(yōu)選使用正庚烷。這些溶劑可以單獨(dú)或組合使用，溶劑的用量沒(méi)有特別限制。 [0028] 反應(yīng)溫度沒(méi)有特別限定，通常在-50~150°C的范圍進(jìn)行即可，更優(yōu)選為-20~80 °C，特別優(yōu)選為0~15°C。反應(yīng)時(shí)間通常優(yōu)選為5分鐘~48小時(shí)，更優(yōu)選為30分鐘~36小時(shí)， 特別優(yōu)選為12~24小時(shí)。
[0029]反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò)進(jìn)行通常的后處理操作，可以獲得粗產(chǎn)物。對(duì)于得到的粗產(chǎn)物， 根據(jù)需要通過(guò)進(jìn)行活性炭處理、蒸餾、柱色譜等純化操作，可以以高化學(xué)純度和光學(xué)純度獲 得光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷。作為光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲 基)苯基]乙烷的光學(xué)純度，例如為95%ee以上，優(yōu)選為96%ee以上，沒(méi)有特別限定。
[0030]需要說(shuō)明的是，在使用上述(a)組合的方法中使用的三溴化磷等鹵化磷和氫溴酸 等溴化氫用于通常的溴化反應(yīng)，如也用于紅藻氨酸、枸櫞酸噴托維林、磷雌酚、和甲基磺酸 倍他司汀等的制備(第13改正日本藥局方解說(shuō)書(shū)、1996年、廣川書(shū)店)那樣，是適合于工業(yè)規(guī) 模下的生產(chǎn)的通用試劑，因而本發(fā)明的方法是適合于工業(yè)應(yīng)用的方法。
[0031] 以下詳細(xì)說(shuō)明使用上述(b)組合的方法。
[0032] 在通式（I)所示的有機(jī)磷化合物中，作為C6-1Q芳基，可以列舉出，例如，苯基、萘基、 奧基等。作為C6-?ο芳氧基，可以列舉出，例如，苯氧基、奈氧基、奧基氧基等。 作為d-K)烷基，可以列舉，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁 基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基等。作為Cho烷氧基，可以列舉出，例如，甲氧基、乙氧基、正 丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基、壬氧 基、癸氧基等。作為C3-6環(huán)烷基，可以列舉出，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。作為 C3-6環(huán)烷氧基，可以列舉出，例如，環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。
[0033] 作為通式(I)所示的有機(jī)磷化合物，優(yōu)選R1、R2、和R3為C 6-1Q芳基，更優(yōu)選R1、R2、和R3為苯基的情形，即三苯基膦。
[0034] 1，2_二溴-1，1，2,2-四氯乙烷可以在相對(duì)于原料醇例如為1.0~3.0當(dāng)量的范圍使 用，可以優(yōu)選使用1.0~1.2當(dāng)量。通式（I)所示的有機(jī)磷化合物例如三苯基膦可以在相對(duì)于 原料醇例如為1.0~3.0當(dāng)量的范圍使用，可以優(yōu)選使用1.0~1.2當(dāng)量。
[0035]上述反應(yīng)可以優(yōu)選在溶劑的存在下進(jìn)行。在溶劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)的情況下，使 用的溶劑的種類(lèi)只要是不參與反應(yīng)的就沒(méi)有特別限制。作為溶劑，可以列舉出，例如，苯、甲 苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、1，2_二氯苯、和硝基苯等芳香族烴類(lèi);正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、 正庚烷、正辛烷和正癸烷等脂肪族烴類(lèi);二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳等鹵代 烴類(lèi)等。其中，優(yōu)選苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、或1，2_二氯乙烷，更優(yōu)選甲苯、二氯甲烷、或 1，2_二氯乙烷。這些溶劑可以單獨(dú)或組合使用，溶劑的用量沒(méi)有特別限制。
[0036] 反應(yīng)溫度沒(méi)有特別限定，通常在-50~150°C的范圍進(jìn)行即可，更優(yōu)選為-20~80 °C，特別優(yōu)選為0~30°C。反應(yīng)時(shí)間通常優(yōu)選為5分鐘~48小時(shí)，更優(yōu)選為30分鐘~36小時(shí)， 特別優(yōu)選為1~12小時(shí)。
[0037]反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò)進(jìn)行通常的后處理操作，可以獲得粗產(chǎn)物。對(duì)于得到的粗產(chǎn)物， 根據(jù)需要通過(guò)進(jìn)行活性炭處理、蒸餾、柱色譜等純化操作，可以以高化學(xué)純度和光學(xué)純度獲 得光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷。作為光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲 基)苯基]乙烷的光學(xué)純度，例如為95%ee以上，優(yōu)選為96%ee以上，沒(méi)有特別限定。
[0038]以下詳細(xì)說(shuō)明使用上述(c)組合的方法。
[0039] 二烷基硫醚中的2個(gè)烷基可以相同也可以不同，優(yōu)選為相同。作為烷基，可以列舉 出上述的(^1()烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊 基、己基、辛基、壬基、癸基等。作為2個(gè)烷基可以優(yōu)選使用甲基。
[0040] N-溴代琥珀酰亞胺可以在相對(duì)于原料醇例如為1.0~3.0當(dāng)量的范圍使用，可以優(yōu) 選使用1. 〇~1.8當(dāng)量，更優(yōu)選使用1.4~1.6當(dāng)量。二烷基硫醚例如二甲基硫醚可以在相對(duì) 于原料醇例如為1.0~3.0當(dāng)量的范圍使用，可以優(yōu)選使用1.5~2.0當(dāng)量，更優(yōu)選使用1.7~ 1.9當(dāng)量。
[0041] 上述反應(yīng)可以優(yōu)選在溶劑的存在下進(jìn)行。在溶劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)的情況下，使 用的溶劑的種類(lèi)只要是不參與反應(yīng)的就沒(méi)有特別限制。作為溶劑，可以列舉出，例如，苯、甲 苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、1，2_二氯苯、和硝基苯等芳香族烴類(lèi);正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、 正庚烷、正辛烷、和正癸烷等脂肪族烴類(lèi);二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳等鹵 代烴類(lèi)等。其中，優(yōu)選苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、或1，2_二氯乙烷，更優(yōu)選甲苯、二氯甲烷、 或1，2-二氯乙烷。這些溶劑可以單獨(dú)或組合使用，溶劑的用量沒(méi)有特別限制。
[0042] 反應(yīng)溫度沒(méi)有特別限定，通?？梢栽?50~150°C的范圍進(jìn)行，更優(yōu)選為-20~80 °C，特別優(yōu)選為0~30°C。反應(yīng)時(shí)間通常優(yōu)選為5分鐘~48小時(shí)，更優(yōu)選為30分鐘~36小時(shí)， 特別優(yōu)選為1~12小時(shí)。
[0043]反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò)進(jìn)行通常的后處理操作，可以獲得粗產(chǎn)物。對(duì)于得到的粗產(chǎn)物， 根據(jù)需要通過(guò)進(jìn)行活性炭處理、蒸餾、柱色譜等純化操作，可以以高化學(xué)純度和光學(xué)純度獲 得光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷。作為光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲 基)苯基]乙烷的光學(xué)純度，例如為95%ee以上，優(yōu)選為96%ee以上，沒(méi)有特別限定。 實(shí)施例
[0044]以下，通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步具體說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不受這些實(shí)施例的限 定。
[0045]以下例1中示出的1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷的絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)如例1-4 和1-5中所示，轉(zhuǎn)化為絕對(duì)構(gòu)型已知的市售的α-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙胺，比較比旋光 度的符號(hào)從而來(lái)決定。此外，期望的1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷的光學(xué)純度通過(guò) 手性HPLC分析(CHIRALPAK (注冊(cè)商標(biāo))AS-RH;移動(dòng)相：乙醇/水=60/40;流速:0.5mL/min;柱 溫度:25°C ;檢測(cè)波長(zhǎng):220nm;保持時(shí)間：第一峰八R)21.8min、第二峰八S)26. Omin)來(lái)決定。 [0046] 作為（S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇，使用光學(xué)純度99.5%和98%的（3)-1-[ 3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙醇，對(duì)于產(chǎn)物，除了光學(xué)純度(％ee)，還記載了用于表示維持了光 學(xué)純度的相對(duì)比例的數(shù)值"轉(zhuǎn)化率(％)"。轉(zhuǎn)化率(％)=產(chǎn)物的%ee/原料醇的%ee。
[0047] 例1-1 在氬氣氣氛下，在水浴上在20°C以下在（S)-1-[3,5-雙(三氟甲基）苯基]乙醇（l.Og， 3 · 87mmol、>99 · 5%ee)中滴加三溴化磷(0 · 52g，1 · 94mmol)，在19~22°C下攪拌30分鐘。冷卻 反應(yīng)液，在0 °C以下滴加溴化氫(30%醋酸溶液）(0.76mL，3.87mmo 1)，在13~15 °C下攪拌18小 時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，用正己燒（15mLX 2)進(jìn)行萃取。合并有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶 液(15mL X 1)進(jìn)行洗滌，接著用飽和食鹽水(15mL X 1)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓 濃縮。將得到的粗品用柱色譜(硅膠8g、洗脫劑:正己烷)進(jìn)行純化，從而獲得作為無(wú)色油狀 物的1.06g(R)-1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷。
[0048] 收率:85% 手性HPLC分析:光學(xué)純度96.8%ee(第一峰）、轉(zhuǎn)化率97.3%
[a]D25 +56.6(c = 1.18，CHC13) iH-NMR (CDCl3)J 2.08 (3H，d，J = 7.1 Hz), 5.21 (1H，q，J = 7.1 Hz), 7.81 (1H, s), 7.87 (2H, s)〇
[0049] 例1-2 在氬氣氣氛下，在水浴上在20°C以下在(R)-l_[3,5-雙(三氟甲基）苯基]乙醇（l.Og， 3 · 87mmol、>99 · 5%ee)中滴加三溴化磷(0 · 52g，1 · 94mmol)，在19~22°C下攪拌30分鐘。冷卻 反應(yīng)液，在0 °C以下滴加溴化氫(30%醋酸溶液）(0.76mL，3.87mmo 1)，在13~15 °C下攪拌18小 時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，用正己燒（15mLX 2)進(jìn)行萃取。合并有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶 液(15mL X 1)進(jìn)行洗滌，接著用飽和食鹽水(15mL X 1)進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行 減壓濃縮。將得到的粗品用柱色譜(硅膠8g、洗脫劑:正己烷)進(jìn)行純化，從而獲得作為無(wú)色 油狀物的1.13g的(S)-1-溴-卜[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙烷。
[0050] 收率:91% 手性HPLC分析:光學(xué)純度96.3%ee(第二峰）、轉(zhuǎn)化率>96.8%
[a]D25 -55.6(c = 1.23，CHC13) h-NMR光譜與例1 -1中示出的光譜相同。
[0051] 例1-3 在氬氣氣氛下在〇~5°C下將三溴化磷(0.52g，1.94mmol)滴加到（S)-1-[3,5-雙(三氟 甲基）苯基]乙醇（1 · 〇g，3 · 87mmo 1、>99 · 5%ee )的庚烷懸浮液(2mL)中，在0~5 °C下攪拌30 分鐘。在0~5 °C下在反應(yīng)液中滴加溴化氫(30%醋酸溶液）(0.76mL，3.87mmo 1)，在10 °C下攪 拌17小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，用正己燒（15mL X 2)進(jìn)行萃取。合并有機(jī)層用飽和碳酸氫 鈉水溶液洗滌（15mL X 1)，用飽和食鹽水洗滌（15mL X 1)，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃 縮，將得到的粗品用柱色譜(硅膠8g、洗脫劑:正己烷)進(jìn)行純化，從而獲得作為無(wú)色油狀物 的1.12g的(R)-1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷。
[0052] 收率:90% 手性HPLC分析:光學(xué)純度97.7%ee(第二峰）、轉(zhuǎn)化率>98.2% h-NMR光譜與例1 -1中示出的光譜相同。
[0053] 例1-4 在由例1-1得到的1-溴-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙烷（第一峰：96.8%ee，102mg， 0 · 32mmol)的二甲基甲酰胺溶液（lmL)中加入疊氮化鈉(62 · Omg，0 · 95mmol)，在-18~-15°C 下攪拌3小時(shí)。用醋酸乙酯/己烷（1:1)稀釋反應(yīng)溶液，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水 硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮，從而獲得118.8mg的1-疊氮基_[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙 烷的粗產(chǎn)物。
[0054] h-NMR (CDCl3):S 1.61 (3H， d， J = 6.8 Hz), 4.79 (1H， q， J = 6.8 Hz), 7.78 (2H, s), 7.84 (1H, s)〇
[0055] 例1-5 在由例1-4得到的1-疊氮基-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷的粗產(chǎn)物中加入鈀-絲心蛋 白（18mg)和甲醇(6mL)，用氫進(jìn)行取代，在室溫下攪拌。攪拌1小時(shí)后，進(jìn)行硅藻土過(guò)濾，進(jìn)行 濃縮，將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 50:1~5:1)進(jìn)行純化，可以獲得作為無(wú) 色油狀物的58.9mg的a-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙胺。
[0056] 收率:74%(2 工序）
[a]D25 -15.4(c = 1.01，CHC13) h-NMR (CDCl3)J 1.42 (3H，d，J = 6.8 Hz), 1.58 (2H，br-s)，4.30 (1H，q， J = 6.8 Hz), 7.75 (1H, s), 7.85 (2H, s). 標(biāo)準(zhǔn)品：（S)-a-[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙胺 七^(guò)卜歹少硝子公司制 Lot.0102000 光學(xué)純度:99%ee
[a]D25 -15.9(c = 1.15，CHC13) 通過(guò)將市售的標(biāo)準(zhǔn)品的胺與比旋光度的符號(hào)進(jìn)行比較，判明了由例1-5得到的α-[3,5_ 雙（三氟甲基）苯基]乙胺為S體。即，該胺可以經(jīng)過(guò)疊氮化物離子的親核取代反應(yīng)從ι-溴- 1_[3，5-雙(二氣甲基)苯基]乙燒獲得，因而確認(rèn)了由例1_1得到的1-溴_1_[ 3，5_雙(二氣甲 基)苯基]乙烷為R體(手性HPLC分析:第一峰）。
[0057] 與例1-1和1-2同樣地操作，在表1所示的條件下進(jìn)行使用三溴化磷的溴化反應(yīng)。分 離收率、光學(xué)純度(％ee)、和轉(zhuǎn)化率(產(chǎn)物的%ee /原料的%ee)示于表1。
[0058] [表1] 注)DCM:二氯甲烷、Pyr:吡啶。
[0059]由表1所示的結(jié)果可知，特別是在No. 1~3和No. 22的反應(yīng)條件下可以以極高收率 且在保持高的光學(xué)純度的狀態(tài)下獲得目標(biāo)物質(zhì)。
[0060]以下例2中示出的1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷的絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)如例2-5 和2-6所示，轉(zhuǎn)化為絕對(duì)構(gòu)型已知的市售的α-[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙胺，比較比旋光度 的符號(hào)從而來(lái)決定。此外，期望的1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷的光學(xué)純度通過(guò)手 性HPLC分析(CHIRALPAK (注冊(cè)商標(biāo))AS-RH;移動(dòng)相：乙醇/水=60/40;流速:0.5mL/min;柱溫 度:25°C ;檢測(cè)波長(zhǎng):220nm;保持時(shí)間：第一峰八R)21.8min、第二峰八S)26. Omin)來(lái)決定。 [0061 ] 作為（S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇，使用光學(xué)純度99.5%和98%的（3)-1-[ 3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙醇，對(duì)于產(chǎn)物，除了光學(xué)純度(％ee)，還記載了用于表示維持了光 學(xué)純度的相對(duì)比例的數(shù)值"轉(zhuǎn)化率(％)"。轉(zhuǎn)化率(％)=產(chǎn)物的%ee/原料醇的%ee。
[0062] 例2-1 在氬氣氣氛下，將1，2_二溴-1，1，2,2_四氯乙烷（7.57g，23.2mmol)溶解于甲苯 (12.5!^)中，在0°(：下加入三苯基膦(6.18,23.2臟〇1)攪拌30分鐘。在0°(：下用10分鐘以上滴 加（3)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇（5.(^，19.4111111〇1，>99.5%66)的甲苯溶液 (12.5mL)后，升溫至室溫，在同溫度下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入正己烷(25mL)，進(jìn)行硅藻 土過(guò)濾。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌濾液，用硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓 餾去。將得到的殘?jiān)M(jìn)行減壓蒸餾(56〇C，0.7mmHg)，從而獲得作為無(wú)色油狀物的5.52g的 (R)_l_漠_1_[3，5_雙(二氣甲基)苯基]乙燒。
[0063] 收率:89% 手性HPLC分析:光學(xué)純度>99.5%ee(第一峰），轉(zhuǎn)化率>99.5%
[a]D25 + 59.1(c = 1.03，CHC13) iH-NMR (CDCl3)J 2.08 (3H，d，J = 7.1 Hz), 5.21 (1H，q，J = 7.1 Hz), 7.81 (1H, s), 7.87 (2H, s)〇
[0064] 例2-2 在氬氣氣氛下，將1，2-二溴-1，1，2,2-四氯乙烷（7.578,23.2!11111〇1)溶解于甲苯 (12.5!^)中，在0°(：下加入三苯基膦(6.18,23.2臟〇1)攪拌30分鐘。在0°(：下用10分鐘以上滴 加(R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇（5.(^，19.4臟〇1，>99.5%66)的甲苯溶液（12.51^) 后，升溫至室溫，在同溫度下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入正己烷(25mL)，進(jìn)行硅藻土過(guò)濾。 用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌濾液，用硫酸鈉進(jìn)行干燥后，進(jìn)行減壓餾 去。將得到的殘?jiān)M(jìn)行減壓蒸餾(56〇C，0.7mmHg)，從而獲得作為無(wú)色油狀物的5.45g的Ο- ?-溴-1-[3,5-雙 (三氟甲基) 苯基] 乙烷。
[0065] 收率：88% 手性HPLC分析:光學(xué)純度99.0%ee(第二峰），轉(zhuǎn)化率>99.5% h-NMR光譜與例2-1中示出的光譜相同。
[0066] 例2-3 在氬氣氣氛下，在冰冷下在N-溴代琥珀酰亞胺（206mg，1.16mmol)的無(wú)水二氯甲烷 (3.8mL)懸浮液中用3分鐘滴加二甲基硫醚（105以1^，1.40111111〇1〇。在-20°(：下，滴加（3)-1-[3， 5-雙(三氟甲基）苯基]乙醇（200mg，0 · 78mmo 1、> 99 · 5%ee)的無(wú)水二氯甲烷(2mL)溶液，在室 溫下攪拌9小時(shí)。在反應(yīng)液中加入正己烷，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥 后，進(jìn)行減壓濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫劑:正己烷)進(jìn)行純化，獲得作為無(wú)色 油狀物的144 mg的(R)-1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷。
[0067] 收率：58% 手性HPLC分析:光學(xué)純度>99.5%ee(第一峰），轉(zhuǎn)化率>99.5% h-NMR光譜與例2-1中示出的光譜相同。
[0068] 例2-4 在氬氣氣氛下，在冰冷下在N-溴代琥珀酰亞胺（10311^，0.58111111〇1)的無(wú)水二氯甲烷 (2.01^)懸浮液中用3分鐘滴加二甲基硫醚(53以1^，0.70臟〇1〇。在-20°(：下，滴加(1〇-1-[3,5- 雙(三氟甲基)苯基]乙醇（1 〇〇mg，0 · 39mmo 1、>99 · 5%ee )的無(wú)水二氯甲烷（lmL)溶液，在室溫 下攪拌6小時(shí)。在反應(yīng)液中加入正己烷，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥 后，進(jìn)行減壓濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫劑:正己烷)進(jìn)行純化，獲得作為無(wú)色 油狀物的82mg的（S)-1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷。
[0069] 收率：66% 手性HPLC分析:光學(xué)純度>99.5%ee(第二峰），轉(zhuǎn)化率>99.5% h-NMR光譜與例2-1中示出的光譜相同。
[0070] 例2-5 在由例2-1得到的1 -溴-1 -[ 3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷(第一峰：> 99.5%ee，106mg， 0.33mmol)的二甲基甲酰胺溶液（lmL)中加入疊氮化鈉(64.4mg，0.99mmol)，在-18~-15°C 下攪拌4小時(shí)。用醋酸乙酯/己烷（1:1)稀釋反應(yīng)溶液，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水 硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮，從而獲得111. 5mg的1-疊氮基_[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙 烷的粗產(chǎn)物。
[0071] h-NMR (CDCl3):S 1.61 (3H， d， J = 6.8 Hz), 4.79 (1H， q， J = 6.8 Hz), 7.78 (2H, s), 7.84 (1H, s)〇
[0072] 例2-6 在由例2-5得到的1-疊氮基-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷的粗產(chǎn)物中加入鈀-絲心蛋 白（18mg)和甲醇(6mL)，用氫進(jìn)行取代，在室溫下攪拌。攪拌1小時(shí)后，進(jìn)行硅藻土過(guò)濾，進(jìn)行 濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 50:1~5:1)進(jìn)行純化，獲得作為無(wú)色油狀 物的77.6mg的α-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙胺。
[0073] 收率:91%(2 工序）
[a]D25 -15.9(c = 1.31，CHC13) h-NMR (CDCl3)J 1.42 (3H，d，J = 6.8 Hz), 1.58 (2H，br-s)，4.30 (1H，q， J = 6.8 Hz), 7.75 (1H, s), 7.85 (2H, s). 標(biāo)準(zhǔn)品：（S)-a-[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙胺 七^(guò)卜歹少硝子公司制 Lot.0102000 光學(xué)純度:99%
[a]D25 -15.9(c = 1.15，CHC13) 通過(guò)將市售的標(biāo)準(zhǔn)品的胺與比旋光度的符號(hào)進(jìn)行比較，判明了由例2-6得到的a-[3,5_ 雙（三氟甲基）苯基]乙胺為S體。即，該胺可以經(jīng)過(guò)疊氮化物離子的親核取代反應(yīng)從ι-溴- 1-[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙烷得到，因而確認(rèn)了由例2-1得到的1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲 基)苯基]乙烷為R體(手性HPLC分析:第一峰）。
[0074] 與例2-1和2-2同樣地操作，在表2所示的條件下在溴化條件下進(jìn)行反應(yīng)。分離收 率、光學(xué)純度(％ee)、和轉(zhuǎn)化率(產(chǎn)物的%ee /原料的%ee)示于表2。 [0075][表 2-1]
[表 2-2]
注)DCM:二氯甲烷、1，2-DCE: 1，2-二氯乙烷、NBS: N-溴代琥珀酰亞胺、THF:四氫呋喃、 DMF: N，N-二甲基甲酰胺、TMSC1:三甲基氯硅烷、PyHBr 3:三溴化吡啶、HMDS: 1，1，1，2，2，2-六 甲基二硅烷、DEAD:偶氮二甲酸二乙酯 由表2所示的結(jié)果可知，特別是在No. 1~4的反應(yīng)條件下可以以極高收率、且在維持高 光學(xué)純度的狀態(tài)下獲得目標(biāo)物質(zhì)。
[0076] 例3(比較例） 以日本專(zhuān)利第3938651號(hào)為參考，在冰冷攪拌下在(R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙 醇（光學(xué)純度>99.5%ee，1.6g，6.20mmo 1)的二氯甲烷（20mL)溶液中加入甲基磺酰氯 (0 · 58mL，7 · 44mmol)、三乙胺（1 · 30mL，9 · 3mmol)、二甲基氨基吡啶（76mg，0 · 62mmol)，在同溫 度下攪拌30分鐘。在同溫度下在反應(yīng)液中加入IN鹽酸和氯仿，分取有機(jī)層。用氯仿（20mLX 3 )萃取水層，合并有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，進(jìn)行減壓濃縮，獲 得作為無(wú)色油狀物的(R)-甲基磺酸1-[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙基酯（2.23g)。接著在得 到的（R)-甲基磺酸1-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]乙基酯（2.23 g)的N，N-二甲基甲酰胺 (20mL)溶液中加入溴化鈉（1.26g，12.25mmoL)，在50 °C下攪拌1小時(shí)。在室溫下在反應(yīng)液中 加入水(30mL)，用己燒(30mLX 3)進(jìn)行萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥 后，進(jìn)行減壓濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜（己烷:醋酸乙酯= 10:1)進(jìn)行純化，獲得作 為無(wú)色油狀物的1.85g的1 -溴-卜[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷。根據(jù)比旋光度，確認(rèn)了得 到的1 -溴-1 _[ 3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷已外消旋化。
[0077]收率:93 %(2工序）
[a]D25 -0.19(c = 1.01,CHC13) h-NMR光譜與例1 -1中示出的光譜相同。
[0078] 例4(比較例） 在氬氣氣氛下，在(R)-l_[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇(光學(xué)純度>99.5%ee，100mg， 0 · 39mmol)的脫水二乙醚（1 .OmL)溶液中加入脫水吡啶（69.4mg，0 · 89mmol)。在-15~_20°C 下緩慢滴加三溴化磷（117.2mg，0.43mmo 1)的脫水二乙醚(0.5mL)溶液，在同溫度下攪拌2 小時(shí)后，在-5°C下靜置48小時(shí)后，在冰冷下在反應(yīng)液中加入冷卻水（3mL)，在室溫下攪拌15 分鐘后，用二乙醚（10mL)進(jìn)行萃取。減壓濃縮有機(jī)層，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜（硅膠 3.0g，洗脫劑:正己烷)進(jìn)行純化，獲得作為無(wú)色油狀物的17.6 mg的1-溴-1-[3,5-雙(三氟 甲基)苯基]乙燒。
[0079]收率：14% h-NMR光譜與例1 -1中示出的光譜相同。
[0080] 產(chǎn)業(yè)上的利用性 本發(fā)明的方法可以在能夠工業(yè)應(yīng)用的條件下高效且高收率地制備作為醫(yī)藥、農(nóng)藥、和 工業(yè)產(chǎn)品等的制造原料有用的光學(xué)活性1 -溴-1 -[ 3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷的制備方法，其包含使用(a)鹵化磷 與溴化氫的組合、（b)l，2-二溴-1，1，2,2-四氯乙烷與通式（1) :?(妒）（妒）（1?3)(式中，R\R2和 R3分別獨(dú)立地表不C6-1Q芳基、C6-1Q芳氧基、基、Cl-lQ^jS氧基、C3-6環(huán)基、或C3-6環(huán)氧 基)所示的有機(jī)磷化合物的組合、或(c)N-溴代琥珀酰亞胺與二烷基硫醚的組合中的任一種 作為溴化劑溴化光學(xué)活性1 _[ 3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇的工序。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，光學(xué)活性1-[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙醇為(S)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇，且光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙烷為 (R) _l_漠_1_[3，5_雙(二氣甲基)苯基]乙燒。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，光學(xué)活性1-[3,5_雙(三氟甲基)苯基]乙醇為(R)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇，且光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙烷為 (S) _l_漠_1_[3，5_雙(二氣甲基)苯基]乙燒。4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的方法，其中，鹵化磷為三溴化磷。5. 根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的方法，其中，作為溴化氫使用氫溴酸或溴化氫的 醋酸溶液。6. 根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的方法，其在溶劑的不存在下或存在下進(jìn)行。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，作為溶劑使用庚烷。8. 根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的方法，其中，使用上述(b)或（c)的組合在溶劑的 存在下進(jìn)行溴化。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，溶劑為芳香族烴類(lèi)或鹵代烴類(lèi)。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，溶劑為甲苯、二氯甲烷或1，2_二氯乙烷。11. 根據(jù)權(quán)利要求8~10中任一項(xiàng)所述的方法，其中，通式（I)所示的有機(jī)磷化合物為三 苯基勝。12. 根據(jù)權(quán)利要求8~10中任一項(xiàng)所述的方法，其中，二烷基硫醚為二甲基硫醚。13. 光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的光學(xué)活性1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷，其中，光 學(xué)純度為97 · 0%ee~99 · 5%ee。
【文檔編號(hào)】C07C22/08GK105837401SQ201610205007
【公開(kāi)日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2011年7月21日
【發(fā)明人】日下部太, 日下部太一, 松田健之介, 山崎浩市, 扇谷忠明, 涉谷公幸
【申請(qǐng)人】興和株式會(huì)社