一種n-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基甲基]-2,5-二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制備方 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新化合物，該化合物的名稱為N-{4-[3-（3-溴-苯基）??-脲基甲基]-2,5 -二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺，該化合物的分子量為486.38，該化合物的結(jié)構(gòu)見結(jié)構(gòu)式（化合物1）；同時(shí)本發(fā)明提供了該化合物1的制備方法；本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是II型糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
【專利說(shuō)明】
-種N-{4-[3- (3-溴-苯基）-脲基甲基]-2, 5-二乙氧 基-苯基}-甲磺釀胺新化合物、制備方法及用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉提供一種N-{4-[3- (3-溴-苯基）-脲基甲基]_2,5 -二乙氧基-苯 基}-甲磺酰胺新化合物、制備方法及其在創(chuàng)新藥物研究中的用途，該化合物分子量小，結(jié) 構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，適用于創(chuàng)新藥物研究開發(fā)，屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。 【背景技術(shù)】
[0002] 脲類化合物 生與藥物靶點(diǎn)分子(蛋白質(zhì)、酶等大分子）活性口袋結(jié)合 時(shí)，由于脲基結(jié)構(gòu)中kii?、丁工原子是可與藥物靶點(diǎn)分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié) 合的很好的氫鍵給體，且其脲基中羰基是與藥物靶點(diǎn)分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合 的很好的氫鍵受體，故在創(chuàng)新藥物研究的化合物設(shè)計(jì)中，該類基團(tuán)是很好的優(yōu)勢(shì)基團(tuán)?；?物N-{4-[3- (3-溴-苯基）-脲基甲基]-2, 5-二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺是含有脲基 結(jié)構(gòu)的脲類化合物，該化合物結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，在計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的對(duì) 接研究中發(fā)現(xiàn)該化合物能與一些II型糖尿病的藥物靶點(diǎn)有較好的結(jié)合，具有一定的創(chuàng)新 藥物研究開發(fā)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 1、一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為N-{4_ [3_ (3_溴-苯基)_脈基 甲基]_2,5 -二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺，該化合物的分子量為486. 38,該化合物的結(jié)構(gòu) 式為下圖化合物1所示。
[0004] 2、一種制備新化合物N-{4_[3- (3-溴-苯基)_脲基甲基]-2, 5 -二乙氧基-苯 基}-甲磺酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1示反應(yīng)步驟a、反應(yīng)步驟b、反應(yīng) 步驟c、反應(yīng)步驟d、反應(yīng)步驟e、反應(yīng)步驟f、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如下共9 個(gè)反應(yīng)步驟：
反應(yīng)步驟a的條件為：溴代烷烴與化合物A的摩爾比范圍0. 8:1~3:1，溶劑可為N，N - 二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度范 圍60~130度，反應(yīng)時(shí)間5~24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得純品化合物B， 收率范圍50%~95% ;反應(yīng)步驟b的條件為：硝酸與化合物B摩爾比范圍5:1~1:1，乙酸為 溶劑，反應(yīng)時(shí)間30分鐘至5小時(shí)h，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物C， 收率范圍70%~99% ;反應(yīng)步驟c的條件為：N-溴代丁二酰亞胺與化合物C摩爾比范圍 0. 8:1~1. 3:1)，溶劑為四氯化碳或二氯甲燒，反應(yīng)溫度60~130度，反應(yīng)時(shí)間7~48小時(shí)，反 應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶或硅膠柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物D，收率范圍70°Ρ99% ;反應(yīng) 步驟d的條件為：鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽與化合物D摩爾比范圍為0. 8:1~1. 4:1，溶劑為N， N -二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度 范圍80~140度，反應(yīng)時(shí)間2~12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物E， 收率范圍65%~99% ;反應(yīng)步驟e的條件為：水合肼與化合物E摩爾比范圍為0. 8:1~2. 5:1， 溶劑為甲醇或乙醇或其它5個(gè)碳原子內(nèi)的醇類溶劑的單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度范 圍40~120度，反應(yīng)時(shí)間范圍2~16小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)彳丁純化得廣品化合 物F，收率范圍60%~99% ;反應(yīng)步驟f的條件為：氯甲酸苯酯與化合物F的摩爾比范圍為 0. 5:1，三乙胺與化合物F摩爾比范圍為0. 75:1~2:1，溶劑為二氯甲烷或N，N -二 甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度范圍 為0~100度，0. 5h~24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物G，收率范圍 60%~96% ;反應(yīng)步驟g的條件為：間溴苯胺與化合物G摩爾比范圍為0. 8:1~1. 3:1，三乙胺 與化合物G摩爾比=0.8:1~5:1)，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二 氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時(shí)間為5~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束 后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50°/『90% ;反應(yīng)步驟h的條件 為：六水合氯化鎳與化合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化合物Η摩爾比范 圍為0.9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)時(shí)間為 10分鐘~12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物I，收率范圍50%~95% ; 反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0.8:1~1. 5:1，吡啶與化 合物I摩爾比范圍為0.9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N-二甲基甲 酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反 應(yīng)時(shí)間3~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶或柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。
[0005] 3、本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型 糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
[0006] 4、一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
[0007] 5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的要求組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種 或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0008] 6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
[0009] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。 具體實(shí)施例
[0010] 實(shí)施例1 :化合物N-{4-[3-(3-溴苯基)-脲基甲基]-2, 5 -二乙氧基-苯基}-甲 磺酰胺(化合物1)的結(jié)構(gòu)式如下：
化合物N-{4-[3- (3-溴苯基)-脲基甲基]_2,5 -二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺的合 成路線如下：
化合物N-{4-[3- (3-溴苯基）-脲基甲基]_2,5 -二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺的具 體制備方法如下：反應(yīng)步驟a :250ml的三口瓶中加入125ml N，N-二甲基甲酰胺，通入氮 氣進(jìn)行溶劑除氧，然后加入2-甲基，1，4-對(duì)苯二酚（lOg，80.55mmol)和碳酸鉀（33.5g， 242.8mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至80°C _120°C，在逐滴加入溴乙烷（26. 3g，24L 7mmol)，反應(yīng) 過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行減壓濃縮，得到褐色的固體，加入二氯甲烷進(jìn)行溶解，用飽和食鹽水 洗滌3次，減壓濃縮即可得到粗品1，4-二乙氧基-2-甲基-苯（8. 8g，產(chǎn)率60. 7%);反應(yīng) 步驟b :將1，4 -二乙氧基-2-甲基-苯（8g，44. 4mmol)加入250ml的茄型瓶中，加入100ml 乙酸使1，4-二乙氧基-2-甲基-苯完全溶解，在逐滴加入硝酸（11. 3ml，17. 8mmol )，室溫下 反應(yīng)3-5h左右，反應(yīng)結(jié)束后，有黃色固體析出，減壓抽濾即可得到純品1，4-二乙氧基-2- 甲基-5-硝基-苯（8. 2g，產(chǎn)率82%);反應(yīng)步驟c :將1，4-二乙氧基-2-甲基-5-硝基-苯 (7g，31. lmmol)加入250ml的爺型瓶，加入到四氯化碳，再加熱至60-80°C，再加入過(guò)氧化苯 甲酰（75mg，0. 3mmol) 10分鐘后再加入N-溴代丁二酰亞胺（5. 54g，31, lmmol)反應(yīng)24-48 h，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減壓濃縮得到黃色的固體，加入二氯甲烷溶解，用飽和食鹽水洗滌三次， 減壓濃縮得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，石油醚為洗脫劑，得到純品1-溴甲基-2, 5-二乙 氧基-4-硝基-苯（8. 5g，89. 9%);反應(yīng)步驟d :將1-溴甲基-2, 5-二乙氧基-4-硝基-苯 (8g，21. 6mmol)加入250ml的爺型瓶中，加入甲醇，加熱至60-80°C，再加入鄰苯二甲酰亞胺 鉀（4. 87g，26. 3mmol)和四丁基溴化銨（84. 7mg，0. 026mmol )，反應(yīng)lh.反應(yīng)結(jié)束后有白色固 體析出，進(jìn)行減壓抽濾，即可得到純品2-(2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基)-異吲哚-1，3-二 酮（8. 5g，87. 4%);反應(yīng)步驟e :將2-(2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基)-異吲哚-1，3-二酮 (8g，21. 6mmol)加入100ml的茄型瓶中，加入甲醇，加熱至50-80°C，再加入水合肼（1. 93g， 30. 9mmol)反應(yīng)4-6 h，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減壓濃縮，加入3mol/L的氫氧化鈉溶液和二氯甲 烷，得到有機(jī)相，減壓濃縮即可得到純品2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺（4. 7g，92. 5%); 反應(yīng)步驟f :將氯甲酸苯酯（2. 94g，18. 75mmol)加入100ml的茄型瓶中，加入二氯甲烷，再 加入2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺（4. 5g，18. 75mmol)和三乙胺（2. lg，20. 8mmol)，反 應(yīng)0.5-2 h，反應(yīng)結(jié)束后用10%的鹽酸溶液洗滌3次，減壓濃縮得到粗品，用乙醇進(jìn)行重結(jié) 晶可得到純品（2, 5-二乙氧基_4_硝基-芐基）-氨基甲酸苯基酯（6. 2,廣率91. 8%);反 應(yīng)步驟g : (2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基)-氨基甲酸苯基酯（0· 5g，1. 39mmol)、3-溴-苯 胺（239mg，1.39mmol)和三乙胺（1.40g，13.9mmol)加入100ml的茄型瓶中，加入二惡烷， 加熱至60-80°C，反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮得到粗品，用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到純品 1- (3-溴-苯基）-3- (2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基)-脲（480mg，產(chǎn)率78. 9%);反應(yīng)步 驟 h :將 1- (3-漠-苯基）-3- (2, 5- 一乙氧基 _4-硝基-芐基）-脈（400mg，0· 91mmol) 加入100ml的爺型瓶中，加入甲醇,再加入六水合氯化鎳（371mg, 1. 56mmol),完全溶解后， 再加入硼氫化鈉（119mg，3. 12mmol )，室溫反應(yīng)5-10分鐘，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減壓濃縮，加入 10%的鹽酸溶液，用乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用乙酸乙酯洗滌 3次，得到有機(jī)相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇 為洗脫劑，得到純品1_ (4-氨基-2, 5-二乙氧基-芐基）_3_ (3-溴-苯基）-脈（300mg， 80. 5%);反應(yīng)步驟i :將1-(4-氣基-2, 5- 一乙氧基_芐基)_3-(3-漠-苯基脈（260mg， 0. 64mmol)加入加入100ml的爺型瓶中，加入二氯甲燒，再加入批陡（55. 6mg，0. 70mmol)，進(jìn) 行氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入甲基磺酰氯（73. 3mg，0. 64mmol )，室溫反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)結(jié)束后，用10%的鹽 酸溶液洗滌三次，得到有機(jī)相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯 甲烷/甲醇為洗脫劑，得到純品N-{4-[3- (3-溴-苯基)-脲基甲基]-2, 5-二乙氧基-苯 基}-甲磺酰胺（17011^，54.8%)。1!1匪1?(400 1抱，0150)3 8.83(8，1!1)，8.78(8， 1H), 7.80 (s, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.05 (d, /=7. 2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.46 (t, / = 5.7 Hz, 1H), 4.21 (d, / = 5.6 Hz, 2H), 3.98 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 1.32 (dd, /= 12.0，6.8 Hz, 6H)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為N-{4-[3- (3-漠-苯基）-脈基甲 基]-2, 5-二己氧基-苯基}-甲礙醜胺(化合物1)，該化合物的分子量為486. 38,該化合 物的結(jié)構(gòu)式為下圖化合物1所示：2. -種制備新化合物N-{4-[3-(3-漠-苯基)-脈基甲基]-2, 5-二己氧基-苯基}- 甲礙醜胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1所示反應(yīng)步驟：反應(yīng)步驟a、反應(yīng)步驟b、反應(yīng)步驟C、反應(yīng)步驟t反應(yīng)步驟e、反應(yīng)步驟f、反應(yīng)步驟g、 反應(yīng)步驟K反應(yīng)步驟i如下共9個(gè)反應(yīng)步驟；反應(yīng)步驟a的條件為；漠代焼姪與化合物A 的摩爾比范圍1.8:1~4:1，溶劑可為N，N-二甲基甲醜胺或二甲亞諷或丙麗或1，4二氧六 環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度范圍60~130度，反應(yīng)時(shí)間5~24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng) 萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得純品化合物B，收率范圍509?^95% ;反應(yīng)步驟b的條件為：硝酸與化 合物B摩爾比范圍5:1~1: 1，己酸為溶劑，反應(yīng)時(shí)間30分鐘至5小時(shí)h，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、 結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物C，收率范圍709?^99% ;反應(yīng)步驟C的條件為：N-漠代了二醜 亞胺與化合物C摩爾比范圍0. 8:1~1. 3:1 )，溶劑為四氯化碳或二氯甲焼，反應(yīng)溫度60~130 度，反應(yīng)時(shí)間7~48小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶或硅膠柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物 D，收率范圍70%~99% ;反應(yīng)步驟d的條件為：鄰苯二甲醜亞胺鐘鹽與化合物D摩爾比范圍為 0. 8:1~1. 4:1，溶劑為N，N -二甲基甲醜胺或二甲亞諷或丙麗或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或 溶劑的組合，反應(yīng)溫度范圍80~140度，反應(yīng)時(shí)間2~12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行 純化得產(chǎn)品化合物E，收率范圍659?^99% ;反應(yīng)步驟e的條件為：水合阱與化合物E摩爾比 范圍為0. 8:1~2. 5:1，溶劑為甲醇或己醇或其它5個(gè)碳原子內(nèi)的醇類溶劑的單種溶劑或溶 劑的組合，反應(yīng)溫度范圍40~120度，反應(yīng)時(shí)間范圍2~16小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn) 行純化得產(chǎn)品化合物F，收率范圍609?^99% ;反應(yīng)步驟f的條件為；氯甲酸苯醋與化合物F的 摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1，Η己胺與化合物F摩爾比范圍為0. 75:1~2:1，溶劑為二氯甲焼 或Ν，Ν-二甲基甲醜胺或二甲亞諷或丙麗或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng) 溫度范圍為0~100度，0. 5h~24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物G， 收率范圍60%~96% ;反應(yīng)步驟g的條件為；間漠苯胺與化合物G摩爾比范圍為0. 8:1~1. 3:1， Η己胺與化合物G摩爾比=0.8:1~5:1)，溶劑為N，N-二甲基甲醜胺或二甲亞諷或丙麗或 1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時(shí)間為5~18小時(shí)，反 應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物Η，收率范圍50%~90% ;反應(yīng)步驟h的 條件為：六水合氯化媒與化合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，測(cè)氨化鋼與化合物Η摩爾 比范圍為0.9:1~4:1，溶劑為二氯甲焼或四氨巧喃或己離等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng) 時(shí)間為10分鐘~12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物I，收率范圍 50%~95% ;反應(yīng)步驟i的條件為；烷基礙醜氯與化合物I摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1，化巧與 化合物I摩爾比范圍為0. 9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲焼、或四氨巧喃或己離或N，N -二甲基 甲醜胺或二甲亞諷或丙麗或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度， 反應(yīng)時(shí)間3~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范 圍 50%~95〇/〇。3. 本發(fā)明提供的化合物有較好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型糖尿 病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。4. 一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 丈h ΠΤΤ. 〇5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種或多 種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5〇/〇。
【文檔編號(hào)】A61K31/18GK105837476SQ201510012327
【公開日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2015年1月12日
【發(fā)明人】杜永麗, 凌浩
【申請(qǐng)人】齊魯工業(yè)大學(xué)