非馬沙坦藥物雜質(zhì)的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及原料藥生產(chǎn)工藝中的雜質(zhì)及其制備方法，特別涉及一種用于治療高血壓的藥物非馬沙坦鉀(即2?丁基?5?二甲基氨基硫代甲酰甲基?6?甲基?3?[[2′?(1H?四唑?5?基)聯(lián)苯?4?基]甲基]嘧啶?4(3H)?酮鉀鹽)的工藝雜質(zhì)A、B、C及D以及它們的制備方法及其應(yīng)用于非馬沙坦鉀或非馬沙坦鉀的水合物及含非馬沙坦鉀或非馬沙坦鉀的水合物的組合物的質(zhì)量研究的用途?；衔顰，B，C和D的結(jié)構(gòu)如下所示：。
【專利說明】
非馬沙坦藥物雜質(zhì)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及原料藥生產(chǎn)過程中工藝雜質(zhì)及其制備，特別涉及 非馬沙坦鉀工藝雜質(zhì)及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 高血壓是嚴(yán)重危害人類健康的常見心血管疾病之一，也是全球范圍內(nèi)重大的公共 衛(wèi)生問題。近年來隨著全球一體化進(jìn)程的加快和人民生活水平的不斷提高，高血壓在全球 范圍內(nèi)已呈不斷增長的趨勢，如不采取積極有效的治療措施，預(yù)計(jì)到2025年，全球高血壓患 者可能再增加80%，故前景不容樂觀。近50年來，我國的高血藥患病率也一直在呈明顯的上 升趨勢，根據(jù)2002年中國居民營養(yǎng)及健康狀況的報(bào)告調(diào)查數(shù)據(jù)，我國18歲以上成人的高血 壓患病率為18.8%，估計(jì)全國患病人數(shù)為1.6億，與1991年相比較，患病率上升了31 %，人數(shù) 增加了7000萬。而據(jù)2007年中國心血管病報(bào)告估算，中國已有2億高血壓患者。
[0003] 臨床用于高血壓治療的藥物主要有利尿降壓藥、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化 酶抑制劑、血管緊張素 II受體拮抗劑、長效鈣拮抗劑及α-受體阻滯劑。非馬沙坦是一種新穎 的選擇性ATI受體阻滯劑，在多種高血壓類型中表現(xiàn)出快速和有效的抗高血壓效果，非常安 全且有較好的耐受性，優(yōu)于其他同類型藥物。2011年9月韓國保寧制藥株式會(huì)社(BorYung) 的非馬沙坦(Fimasartan)(鉀鹽)在韓國上市。2013年先后在俄羅斯、墨西哥、巴西、古巴等 國家上市。目前在美國進(jìn)行臨床III期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)至2016年將在FDA申報(bào)。
[0004] 非馬沙坦鉀作為拮抗劑阻斷血管緊張素1型受體(ATI受體）的激活。阻斷ATI受體 可直接引起血管舒張、血管升壓素分泌減少、醛固酮合成及分泌減少等等，綜合作用使血壓 下降。作用特點(diǎn)如下：（1)能更有效、有選擇性地與ATI受體結(jié)合；（2)吸收迅速并且體內(nèi)消 除快，幾乎無累積；（3)起效快、作用時(shí)間長(24小時(shí)有效）；（4)與其他同類ABR降壓藥物相 比，降壓效果更明顯；（5)與其他同類ABR降壓藥物相比，更加安全。
[0005] 非馬沙坦鉀的化學(xué)名稱為:2_ 丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基 (1H-四唑-5-基）聯(lián)苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)_酮鉀鹽，非馬沙坦鉀或其水合物的結(jié)構(gòu)式 為：
[0006]
[0007] 非馬沙坦鉀的制備工藝路線在專利KR20040032639中有報(bào)道，該路線的策略為：以 2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氫嘧啶-5-基）-N，N-二甲基乙酰胺（SM1)和5-(4:(溴甲 基M1Y-二苯基]-2-基)-1-三苯基-1H-四氮唑（SM2)為起始原料，在氫化鋰的作用下，進(jìn) 行親核取代反應(yīng)得到中間體2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1-( (2^(1-三苯基-1!1-四氮唑-5- 基)41^-二苯基]-4-基）甲基）1，6_二氫嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(FMST-1)，該中 間體在甲苯中，與Lawesson試劑作用得到中間體2-(l-((2MlH-四氮唑-5-基)-[l，f -二 苯基]-4-基）甲基-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氧嘧啶-5-基）-N，N-二甲基硫代乙酰胺 (FMST-2)。再經(jīng)過成鹽反應(yīng)，得到中間體非馬沙坦鉀鹽(FMST)，在四氫呋喃水溶液中轉(zhuǎn)晶制 得非馬沙坦鉀成品。反應(yīng)式為：
[0008]
[0009] 該路線是一條能夠產(chǎn)業(yè)化的非馬沙坦的制備工藝路線。目前，對(duì)這條生產(chǎn)工藝路 線中產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)尚無報(bào)道，尤其是尚無關(guān)于本專利中公開的雜質(zhì)A、B、C及D的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 雜質(zhì)研究是藥品研發(fā)的重要內(nèi)容，貫穿于藥品研發(fā)的始終，直接影響到仿制藥與 原研藥在質(zhì)量和安全性方面是否與原研藥一致。為了給非馬沙坦鉀或含有非馬沙坦鉀的組 合物的質(zhì)量研究提供有關(guān)物質(zhì)對(duì)照品，提高非馬沙坦鉀或其水合物、以及含有非馬沙坦或 其水合物的組合物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為安全用藥提供重要的指導(dǎo)，本發(fā)明研究、合成并鑒定了非 馬沙坦鉀或其組合物生產(chǎn)路線中的新的工藝雜質(zhì)。
[0011] 專利KR20040032639報(bào)道的非馬沙坦鉀的合成方法中，會(huì)產(chǎn)生一系列重要的工藝 雜質(zhì)，其化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式見表1。
[0013]
[0012] 表1非馬沙坦鉀工藝雜質(zhì)的相關(guān)信息
[0014] ___._________}_ ^ 一ru巧廣 ___________________.·····.·--… 一........__!
[0015] 雜質(zhì)A的產(chǎn)生途徑如下：
[0016]起始物料SM1中含有內(nèi)酰胺的結(jié)構(gòu)，在氫化鋰的作用下與SM2進(jìn)行烷基化反應(yīng)，主 要產(chǎn)物為N-烷基化產(chǎn)物：中間體FMST-1，但由于空間位阻的影響，會(huì)產(chǎn)生少量的0-烷基化雜 質(zhì)(結(jié)構(gòu)見下式），該雜質(zhì)具有熱力學(xué)不穩(wěn)定性，在堿性條件下進(jìn)一步分解，產(chǎn)生雜質(zhì)A，產(chǎn)生 機(jī)理如下式所示。該雜質(zhì)產(chǎn)生后，在后續(xù)反應(yīng)中不發(fā)生變化，以原型傳遞至終產(chǎn)品中。
[0017]
[0018] 雜質(zhì)B的產(chǎn)生途徑如下：
[0019]起始原料(SM1)在制備過程中用到甲醇重結(jié)晶，因此會(huì)產(chǎn)生甲酯化雜質(zhì)，該雜質(zhì)參 與非馬沙坦鉀的后續(xù)制備反應(yīng)，生成雜質(zhì)B前體。與酰胺相比，甲酯與Lawesson試劑的反應(yīng) 活性要低很多。因此，在本工藝條件下，雜質(zhì)B前體的甲酯部位不與Lawesson試劑反應(yīng)，不 能夠被硫取代，僅僅是在Lawesson試劑的酸性條件下，脫去保護(hù)生成雜質(zhì)B。
[0020]
[0021] 雜質(zhì)C、D的產(chǎn)生途徑如下：
[0022] 起始原料(SM2)在制備的過程中，會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)SM2-雜質(zhì)-1和SM2-雜質(zhì)-2,兩個(gè)雜質(zhì) 會(huì)參與非馬沙坦的后續(xù)合成步驟，發(fā)生烷基化反應(yīng)和硫代反應(yīng)，生成相應(yīng)雜質(zhì)C和D。
[0025] 在具體的實(shí)施方案中，上述化合物A-D為分離形式，優(yōu)選為基本純的形式，更優(yōu)選 具有高于約95 %的純度，最優(yōu)選具有高于98 %的純度。
[0023] 1
[0026] 另一方面，本發(fā)明涉及上述化合物A-D的一種或多種在檢測非馬沙坦或其水合物 或含有非馬沙坦或其水合物的組合物的樣品純度中作為參比標(biāo)準(zhǔn)或?qū)φ掌返膽?yīng)用，其中非 馬沙坦的化學(xué)名稱2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基四唑-5-基） 聯(lián)苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)_酮鉀鹽，非馬沙坦鉀或其水合物的結(jié)構(gòu)式為：
[0027]
[0028] 非馬沙坦鉀水合物是：
[0029]
[0030]
[0031]
【附圖說明】
[0032] 圖1:雜質(zhì)A:(E)-2-(2-丁基-6甲基-4-羰基嘧啶基-5-(4H)_亞基)-N，N-二甲基乙 酰胺的^-NMR;
[0033] 圖2:雜質(zhì)A:(E)-2-(2-丁基-6甲基-4-羰基嘧啶基-5-(4H)_亞基)-N，N-二甲基乙 酰胺的高分辨質(zhì)譜；
[0034] 圖3:雜質(zhì) b:2-(1-((2'-(1H-四氮唑-5-基)-[1，Γ-二苯基]-4-基）甲基)-2-丁基- 4-甲基-6-氧-1，6-二氫嘧啶-5-基）乙酰甲酯的1H-NMR;
[0035] 圖 4:雜質(zhì) Β:2-(1-((2'-(1Η-四氮唑-5-基)-[1，Γ-二苯基]-4-基）甲基)-2-丁基- 4-甲基-6-氧-1，6-二氫嘧啶-5-基）乙酰甲酯的高分辨質(zhì)譜；
[0036]圖5:雜質(zhì) C: 2-(2-丁基-1-( (2'_ 腈基-[1，Γ-二苯基]-4-基）甲基)-4-甲基-6-氧- 1，6-二氫嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺的h-NMR;
[0037]圖6:雜質(zhì) C: 2-(2-丁基-1-( (2'_ 腈基-[1，Γ-二苯基]-4-基）甲基)-4-甲基-6-氧- 1，6-二氫嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺的高分辨質(zhì)譜；
[0038] 圖7:雜質(zhì)D: 2-(1-( [1，Γ-二苯基]-4-基-甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氫 嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺的h-NMR;
[0039] 圖8 :雜質(zhì)D: 2-( 1-( [ 1，Γ -二苯基]-4-基-甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氫 嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺的高分辨質(zhì)譜。
[0040] 圖9:非馬沙坦鉀雜質(zhì)HPLC分析圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0041]為了進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，下面將通過具體實(shí)施例進(jìn)行說明，但是以下的實(shí) 施例對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍不構(gòu)成任何限制。
[0042] 實(shí)施例1:(Ε)-2-(2-丁基-6甲基-4-羰基嘧啶基-5-(4H)_亞基)-N，N-二甲基乙酰 胺的合成。
[0043] 向100mL的三口瓶中加入20ml N，N-二甲基甲酰胺與乙酸乙酯（體積比1:1)的混合 溶劑，攪拌下加入1 · 〇〇g SM1 (2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氫嘧啶-5-基)-N，N-二甲基 乙酰胺），氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至〇~l〇°C，加入0.48克LiH，繼續(xù)攪拌20~30分鐘，加入2.08克SM2 (5-(4/-(溴甲基）-[1，1/-二苯基]-2-基)-1-三苯基-1!1-四氮唑），升溫至60°(：，攪拌48小 時(shí);取樣TLC檢測（甲醇:二氯甲烷=1:10)原料消失。加水20ml，有大量固體析出，繼續(xù)攪拌 30分鐘。過濾，抽干，40°C鼓風(fēng)干燥30分鐘，得到固體粗品，將得到粗品進(jìn)行柱層析純化，洗 脫比例為：甲醇：二氯甲烷=1: 50，收集洗脫液共160mL，控溫30~40°C，真空度:-0.08MPa， 減壓蒸餾，蒸除溶劑至無餾分蒸出，得淡黃色固體l〇5mg，收率:5.05%，即得到雜質(zhì)A: (E)_ 2- (2-丁基-6 甲基-4-羰基嘧啶基-5- (4H)-亞基)-N，N-二甲基乙酰胺。1H-NMR (400Mz，CDC13) S:5.765(s，lH)，3.164(s，lH)，3.117(m，2H)，2.866(s，3H)，1.852~1.813(m，2H)，1.454~ 1.398(111，2!〇,0.967~0.930(111，3!〇，具體詳見附圖1。高分辨質(zhì)譜"51-!11?^)譜圖顯示分子 離子峰111/2 = 250.15378[1+!1] +，所對(duì)應(yīng)的分子量與提供的結(jié)構(gòu)式理論計(jì)算值(250.15500) 相符。絕對(duì)誤差為4.87ppm，在高分辨質(zhì)譜誤差范圍之內(nèi)，具體參見附圖2。
[0044]實(shí)施例2:2-(1-((2'-(1Η-四氮唑-5-基)-[1，1'_二苯基]-4-基）甲基)-2_丁基-4- 甲基-6-氧-1，6-二氫嘧啶-5-基）乙酰甲酯的制備
[0045] 向100mL的三口瓶中加入20ml N，N-二甲基甲酰胺與乙酸乙酯(體積比1:1)的混合 溶劑，攪拌下加入1 .〇〇g SM1的雜質(zhì)（如上所述雜質(zhì)B產(chǎn)生途徑中所示的SM1雜質(zhì)），氮?dú)獗?護(hù)，降溫至0~l〇°C，加入0.48克LiH，繼續(xù)攪拌20~30分鐘，加入2.08克SM2，升溫至60°C，攪 拌48小時(shí);取樣TLC檢測（甲醇:二氯甲烷=1:10)原料消失。加水20ml，有大量固體析出，繼 續(xù)攪拌30分鐘。過濾，抽干，40°C鼓風(fēng)干燥30分鐘，得到固體粗品2.18克，將該粗品溶于 100mL甲苯中，加入1.57克Lawesson試劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將反應(yīng)液加熱至70°C，攪拌4小時(shí)，將 反應(yīng)液在真空條件下蒸干。將得到粗品進(jìn)行柱層析純化，洗脫比例為：甲醇:二氯甲烷=1: 30，收集洗脫液共50mL，控溫30~40°C，真空度:-0.08MPa，減壓蒸餾，蒸除溶劑至無餾分蒸 出，得淡黃色固體〇.99g，收率:50.20%，即得到雜質(zhì)8:2-(1-((2'-(1!1-四氮唑-5-基)-[1， Γ-二苯基]-4-基）甲基）-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氫嘧啶-5-基）乙酰甲酯。1H-匪R (400Mz，CDCl3)S:7.951(d，J=1.20Hz，lH)，7.934~7.556(m，lH);7.524~7.486(m，lH)， 7.400(d，J=1.2，lH)，7.095~7.090(m，2H);7.060~7.039(m，2H) ;5.210(s，lH);3.640(s， 3H);3.525(s，2H) ;2.631(t，J = 7.60Hz，2H);2.260(s，3H) ;1.684~1.645(m，2H);1.391~ 1.335(m，2H);0.890(t，J = 7.20Hz，3H)，具體詳見附圖3dESI-HRMS譜圖顯示分子離子峰m/z = 473.23083[M+H] +，所對(duì)應(yīng)的分子量與提供的結(jié)構(gòu)式理論計(jì)算值(473.22957)相符。絕對(duì) 誤差為2.66ppm，在高分辨質(zhì)譜誤差范圍之內(nèi)，具體詳見附圖4。
[0046]實(shí)施例3:2-(2-丁基-1-( (2腈基-[1，Γ -二苯基]-4-基）甲基)-4_甲基-6-氧-1， 6-二氫嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺的制備
[0047] 向100mL的三口瓶中加入20ml N，N-二甲基甲酰胺與乙酸乙酯（體積比1:1)的混合 溶劑，攪拌下加入1. 〇〇g SM1，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至0~10°C，加入0.30克LiH，繼續(xù)攪拌20~30 分鐘，加入1.30克4 ' -(溴甲基)-[1，Γ -二苯基]-2-腈(SM2-雜質(zhì)-1)，升溫至60 °C，攪拌48小 時(shí);取樣TLC檢測（甲醇:二氯甲烷=1: 20)原料消失。加水15ml，有大量固體析出，繼續(xù)攪拌 30分鐘。過濾，抽干，40°C鼓風(fēng)干燥30分鐘，得到固體粗品1.41克，將該粗品溶于50mL甲苯 中，加入1 · 28克Lawesson試劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將反應(yīng)液加熱至70°C，攪拌4小時(shí)，將反應(yīng)液在 真空條件下蒸干。將得到粗品進(jìn)行柱層析純化，洗脫比例為：乙酸乙酯：石油醚= 50:50,收 集洗脫液共73mL，控溫30~40°C，真空度:-0.08MPa，減壓蒸餾，蒸除溶劑至無餾分蒸出，得 淡黃色固體0.788，收率:43.20%，即得到雜質(zhì)(：:2-(2-丁基-1-((2'-腈基-[1，1'-二苯 基]-4-基）甲基）-4-甲基-6-氧-1，6-二氫嘧啶-5-基）-N，N-二甲基硫代乙酰胺。匪R (400Mz，CDCl3)S:7.753~7.733(m，lH)，7.623~7.603(m，lH);7.529~7.509(m，2H)，7.466 ~7.428(m，2H)，7.277~7.256(m，2H);5.363(br，lH);3.859(s，3H) ;3.524(s，3H);3.485 (s，3H);2.738(t，J = 7.20Hz，2H);2.378(s，3H);1.699~1.660(m，2H);1.409~1.353(m， 2H) ; 0.889 (t，J = 7.20Hz，3H)，具體詳見附圖5。ESI-HRMS譜圖顯示分子離子峰m/z = 459.22289[M+H] +，所對(duì)應(yīng)的分子量與提供的結(jié)構(gòu)式理論計(jì)算值(459.62569)相符。絕對(duì)誤 差為3.38ppm，在高分辨質(zhì)譜誤差范圍之內(nèi)，具體詳見附圖6。
[0048] 實(shí)施例4:2-(1-( [ 1，Γ -二苯基]-4-基-甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氫嘧 啶_5_基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺的制備
[0049] 向100mL的三口瓶中加入20ml N，N-二甲基甲酰胺與乙酸乙酯(體積比1:1)的混合 溶劑，攪拌下加入1. 〇〇g SM1，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至0~10°C，加入0.30克LiH，繼續(xù)攪拌20~30 分鐘，加入1 · 18克4_(bromomethyl )_1，]/ -biphenyl 4_(溴甲基）_1，1 ' -二聯(lián)苯（SM2-雜質(zhì)- 2 )，升溫至60 °C，攪拌48小時(shí);取樣TLC檢測（甲醇:二氯甲烷=1:25)原料消失。加水20ml，有 大量固體析出，繼續(xù)攪拌30分鐘。過濾，抽干，40°C鼓風(fēng)干燥30分鐘，得到固體粗品1.27克， 將該粗品溶于50mL甲苯中，加入1.58克Lawesson試劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將反應(yīng)液加熱至70°C， 攪拌4小時(shí)，將反應(yīng)液在真空條件下蒸干。將得到粗品進(jìn)行柱層析純化，洗脫比例為：乙酸乙 酯：石油醚=40:60，收集洗脫液共66mL，控溫30~40°C，真空度:-0.08MPa，減壓蒸餾，蒸除 溶劑至無餾分蒸出，得淡黃色固體〇. 90g，收率:51.30 %，即得到雜質(zhì)D: 2-(1-([ 1，Γ -二苯 基]-4-基-甲基）-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氫嘧啶-5-基）-N，N-二甲基硫代乙酰胺。 咕-匪1?(4001^，〇0(：13)3:7.545 ~7.525(m，4H)，7.434~7.415(m，2H);7.345~7.327(m，lH)， 7.222~7.202(m，2H);5.337(br，lH);3.872(s，3H) ;3.533(s，3H);3.490(s，3H);2.677(t，J =7·60Ηζ，2Η);2.365(s，3H);1.687~1.629(m，2H);1.393~1.336(m，2H);0.880(t，J= 7.20Hz，3H)，具體詳見附圖7DESI-HRMS譜圖顯示分子離子峰m/z = 434.22725[M+H] +，所對(duì) 應(yīng)的分子量與提供的結(jié)構(gòu)式理論計(jì)算值(434.22606)相符。絕對(duì)誤差為2.74ppm，在高分辨 質(zhì)譜誤差范圍之內(nèi)，具體詳見附圖8。
[0050] 實(shí)施例5:2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1-( (2'-α-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)-[1， Γ-二苯基]-4-基）甲基)-1，6_二氫嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(FMST-1)的制備 [0051 ]向1L三口瓶中加入600mL乙酸乙酯，開啟攪拌，依次加入100g 2-(2-丁基-4-甲基- 6-氧-1，6-二氫嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(FMST-SMl)，8g氫化鋰，室溫條件下反應(yīng)5小 時(shí)，加入210g 5-(4'-(溴甲基）-[1，Γ-二苯基]-2-基）-1-三苯甲基-1H-四氮唑（FMST- SM2)，室溫條件下攪拌72小時(shí)，TLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束;攪拌下將反應(yīng)溶液加入到1L純凈水中，攪 拌1小時(shí)，抽濾，純凈水洗至濾液呈中性，濾餅鼓風(fēng)干燥12小時(shí)(干燥溫度45 °C -50 °C )，得2- (2-丁基-4-甲基-6-氧-1-((2'-(l-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)-[1，Γ-二苯基]-4-基）甲 基)-1，6-二氫嘧啶-5-基)-1^-二甲基乙酰胺1788，為類白色粉末，收率:61.6%;
[0052]實(shí)施例6:2-(1-((2'-(1Η-四氮唑-5-基)-[1，1'_二苯基]-4-基）甲基)-2_丁基-4- 甲基-6-氧-1，6-二氫嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺(FMST-2)的制備 [0053]向1L的反應(yīng)瓶中加入750mL甲苯，開啟攪拌，依次加入150g 2-(2-丁基-4-甲基-6- 氧-1-((2'-(l-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)-[1，Γ-二苯基]-4-基）甲基)-1，6_二氫嘧啶- 5-基）-Ν，Ν-二甲基乙酰胺(FMST-l)，105g Lawesson's試劑，開始升溫，105°C條件下反應(yīng) 5h，HPLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束，降至室溫。向反應(yīng)體系加入2L純化水，過濾，濾餅用1.05L 純化水淋洗。45 °C鼓風(fēng)干燥4小時(shí)，得2-( 1-( (2 ' -(1H-四氮唑-5-基)-[1，Γ -二苯基]-4-基） 甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氮嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺85g，為白色粉 末，收率:82.5%。
[0054] 實(shí)施例7:非馬沙坦鉀(FMST)的制備
[0055]向500mL的三口瓶中加入350mL乙醇，開啟攪拌，依次加入80g2-(l-((2'-(lH-四氮 唑-5-基)-[1，Γ-二苯基]-4-基）甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氫嘧啶-5-基)-N，N- 二甲基硫代乙酰胺(FMST-2)，10g氫氧化鉀，體系升溫至回流，回流狀態(tài)下反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束，降溫至室溫后再繼續(xù)攪拌析晶12小時(shí)。過濾，濾餅鼓風(fēng)干燥4小時(shí)（干燥溫度45 °C_50 °C)，得非馬沙坦鉀82g，為白色粉末，收率:95.4 %。
[0056]實(shí)施例8:雜質(zhì)A-D在非馬沙坦原料藥中雜質(zhì)檢測中作為對(duì)照品的應(yīng)用 [0057] (1)雜質(zhì)A-D對(duì)照溶液的配制：
[0058]取上述制備的雜質(zhì)A-D適量，精密稱定，分別置100ml容量瓶中，加適量乙腈超聲使 溶解，再加乙腈稀釋至刻度，搖勻，再精密量取各溶液約〇.5ml，置100ml容量瓶中，加50%乙 腈-水稀釋至刻度，搖勻，分別制成每lml約含化合物A~D分別為0.5yg的溶液，作為各雜質(zhì) 的對(duì)照溶液。
[0059] (2)供試品溶液的配制：
[0060]上述制備的非馬沙坦粗品供試品溶液的配制：取按照上述實(shí)施例5~7制備的非馬 沙坦粗品約1 〇mg，精密稱定，置20ml容量瓶中，加50 %乙腈-水溶解并稀釋至刻度，搖勻，制 成每lml含非馬沙坦約0.5mg的溶液，作為非馬沙坦鉀供試品溶液。
[0061 ] (3)色譜條件如下：
[0062] 用辛烷基硅烷鍵合硅膠Poroshel 1 120EC-C8(4 · 6 X 150mm，2 · 7μπι)為填充劑，以 0.05%FA(甲酸）的水溶液為流動(dòng)相Α，以乙腈為流動(dòng)相Β，照下表進(jìn)行梯度洗脫，流速為 1 .Oml/min，檢測波長230nm，柱溫30°C，進(jìn)樣體積5μ1〇
[0063] 梯度洗脫程序：
[0064]
[0066] (4)試驗(yàn)步驟:取上述雜質(zhì)對(duì)照溶液和供試品溶液5μ1，分別注入液相色譜儀(購自 美國Waters公司，型號(hào)：Acquity H-Class UPLC)，或液質(zhì)聯(lián)用儀（美國Agilent公司， Agilent 6120)，記錄色譜圖，按照外標(biāo)法（中國藥典2010年版，二部，附錄V D)計(jì)算各雜質(zhì) A-D的含量(參見圖9)。
[0067] (5)試驗(yàn)結(jié)果：
[0068] 按照實(shí)施例5~7制備的非馬沙坦粗品的雜質(zhì)譜分析
[0069]
?0070?~需要說明的是在本發(fā)明中提及的所有文獻(xiàn)在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每^^ 篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，以上所述的是本發(fā)明的具體實(shí)施列及所運(yùn) 用的技術(shù)原理，在閱讀了本發(fā)明的內(nèi)容后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明做各種改動(dòng)或修 改而不背離本發(fā)明的精神與范圍，這些等價(jià)形式同樣落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 化合物A，化學(xué)名稱為：化)-2- (2-下基-6甲基-4-幾基喀晚基-5- (4H)-亞基)-N，N-二 甲基乙酷胺，并具有W下結(jié)構(gòu)：2. 化合物B，化學(xué)名稱為四氮挫-5-基)-[1，Γ-二苯基]-4-基）甲基)- 2-下基-4-甲基-6-氧-1,6-二氨喀晚-5-基）乙酷甲醋，并具有W下結(jié)構(gòu)：3. 化合物C，化學(xué)名稱為：2-(2-下基臘基-[1，Γ-二苯基]-4-基）甲基)-4-甲 基-6-氧-1，6-二氨喀晚-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酷胺，并具有W下結(jié)構(gòu)：4. 化合物D，化學(xué)名稱為：2-(1-([1，1' -二苯基]-4-基-甲基)-2-下基-4-甲基-6-氧-1， 6-二氨喀晚-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酷胺，并具有W下結(jié)構(gòu)：5. 根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的化合物，為分離形式。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其為基本純的形式。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其具有高于95 %的純度。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其為高于98 %的純度。9. 根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的化合物的一種或多種在檢測非馬沙坦鐘或其水 合物或含有非馬沙坦鐘或其水合物的藥物制劑的樣品純度中作為參比標(biāo)準(zhǔn)或?qū)φ掌返膽?yīng) 用，其中非馬沙坦鐘的化學(xué)名稱為：2-下基-5-二甲基氨基硫代甲酯甲基-6-甲基-3-[口/- (1H-四挫-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]喀晚-4(3H)-酬鐘鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：10.權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述非馬沙坦鐘水合物是：
【文檔編號(hào)】C07D403/10GK105837514SQ201610065228
【公開日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年1月29日
【發(fā)明人】賈慧娟, 陳巖, 劉祥偉, 李衍
【申請(qǐng)人】北京睿創(chuàng)康泰醫(yī)藥研究院有限公司