一種表皮生長因子受體抑制劑的氫溴酸鹽新晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及N-(3-(2-(4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)的氫溴酸鹽的新晶型及其制備方法。本發(fā)明的式(I)化合物的氫溴酸鹽的新晶型，具有良好的穩(wěn)定性、工藝可開發(fā)和易處理性等有利性能，且制備方法簡單，成本低廉，對(duì)未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價(jià)值。
【專利說明】
一種表皮生長因子受體抑制劑的氫溴酸鹽新晶型及其制備 方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及N-(3-(2-(4-(4-乙?；哙?1-基）-2-甲 氧基苯基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基氨基）苯基）丙烯酰胺）的氫溴酸鹽新晶型及 其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基）-2_甲氧基苯基氨基）-5-(三氟甲基）嘧 陡-4-基氨基）苯基）丙烯酰胺）（又名C01686)，由克洛維斯腫瘤公司（Clovis Oncology) 首先研發(fā)，是一種新穎的口服、靶向共價(jià)（不可逆）突變型的第三代表皮生長因子受體 (EGFR)抑制劑，能夠抑制關(guān)鍵激活突變和T790耐藥突變，使野生型EGFR信號(hào)閑置。該藥開 發(fā)用于攜帶初始激活EGFR突變及主要抗性突變T790M的NSCLC患者的治療。2014年5月 20日，F(xiàn)DA已授予實(shí)驗(yàn)性藥物C01686突破性療法認(rèn)定，作為一種單藥療法，用于攜帶T790M 的二線EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)的治療。C01686目前處在臨床II期階段，其結(jié)構(gòu) 如式（I)所示：
[0003]
[0004] 目前，專利W02013138495公開了 C01686的多種游離堿的晶型；專利 W02013138502公開了其氫溴酸鹽的多種晶型和其他鹽的晶型。
[0005] C01686早期研究使用的是的游離堿形式，但因其氫溴酸鹽形式可提高藥物利用 性、降低變異性，在2013年8月臨床改用其氫溴酸鹽。
[0006] 基于此，本發(fā)明的發(fā)明人對(duì)式（I )化合物的氫溴酸鹽進(jìn)行了研究和篩選，令人驚 奇的是，本發(fā)明的發(fā)明人找到了更適合藥物開發(fā)的氫溴酸鹽晶型。并且，本發(fā)明的新晶型穩(wěn) 定性好、工藝簡單易于操作、適合儲(chǔ)存和工業(yè)化生產(chǎn)，為藥物的后續(xù)開發(fā)提供了新的選擇。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了式（I )化合物的氫溴酸鹽的五種新晶型及其制備方法。本發(fā)明提 供的氫溴酸鹽的新晶型適于藥物研究和工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供式（I )化合物的氫溴酸鹽的一種新晶型，本發(fā)明中命 名為晶型A。
[0009] 本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 9. 2° ±0. 2°、20. 7° ±0. 2°、18. Γ ±0. 2° 處具有特征峰。
[0010] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 11. 4° ±0.2°、18. 5° ±0.2°、25. 2° ±0.2° 處具有特征峰。
[0011] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為24.5°±0.2°、26.1°±0.2°、31.1°±0.2°處具有特征峰。
[0012] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖1所 /_J、1 〇
[0013] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供式（I )化合物氫溴酸鹽晶型A的制備方法，其特征 在于，其制備方法包括將式（I )化合物氫溴酸鹽在醇類和鹵代烴的混合溶劑中在不高于 50°C的條件下攪拌，收集固體即可得到。
[0014] 更進(jìn)一步的，所述醇類溶劑優(yōu)選甲醇，所述鹵代烴優(yōu)選氯仿。
[0015] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供式（I )化合物的氫溴酸鹽的另一種新晶型，本發(fā)明 中命名為晶型B。
[0016] 本發(fā)明提供的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 8. 2° ±0.2°、15. 9° ±0.2°、22. 4° ±0.2° 處具有特征峰。
[0017] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 10. Γ ±0. 2°、18. 2° ±0. 2°、23. Γ ±0. 2° 處具有特征峰。
[0018] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為21.2°±0.2°、24.7°±0.2°、27.3°±0.2°處具有特征峰。
[0019] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖2所 /_J、1 〇
[0020] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型B，其特征在于，在加熱至64.6 °C、107.9 °C、 227. 6°C附近分別開始出現(xiàn)吸熱峰，其差示掃描量熱圖基本如圖3所示。
[0021] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供式（I )化合物氫溴酸鹽晶型B的制備方法，其特征 在于，其制備方法包括將式（I )化合物的氫溴酸鹽在醇類和醚類的混合溶劑中室溫條件 下攪拌，收集固體即可得到。
[0022] 更進(jìn)一步的，所述醇類溶劑優(yōu)選甲醇，所述醚類溶劑優(yōu)選甲基叔丁基醚。本發(fā)明的 另一個(gè)目的是提供式（I )化合物的氫溴酸鹽的另一種新晶型，本發(fā)明中命名為晶型C。
[0023] 本發(fā)明提供的晶型C，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 8.Γ ±0.2°、16·Γ ±0.2°、24.8° ±0.2° 處具有特征峰。
[0024] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型C，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 10.4° ±0.2°、20. 3° ±0.2°、23. 3° ±0.2° 處具有特征峰。
[0025] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型C，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為13.3°±0.2°、14.7°±0.2°、16.2°±0.2°處具有特征峰。
[0026] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型C，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖4所 /_J、1 ο
[0027] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供式（I )化合物氫溴酸鹽晶型C的制備方法，其特征 在于，其制備方法包括將式（I )化合物的氫溴酸鹽在醇類和酯類的混合溶劑中室溫條件 下攪拌，收集固體，干燥即可得到。
[0028] 更進(jìn)一步的，所述醇類溶劑優(yōu)選甲醇，所述醚類酯類溶劑優(yōu)選乙酸乙酯。本發(fā)明的 另一個(gè)目的是提供式（I )化合物的氫溴酸鹽的另一種新晶型，本發(fā)明中命名為晶型D。
[0029] 本發(fā)明提供的晶型D，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 7.9° ±0.2°、22· 8° ±0.2°、24· 5° ±0.2° 處具有特征峰。
[0030] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型D，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 20.0° ±0.2°、26· 7° ±0.2°、21· 8° ±0.2° 處具有特征峰。
[0031] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型D，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為12.6° ±0.2°、18. 5° ±0.2°處具有特征峰。
[0032] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型D，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖5所 /_J、1 〇
[0033] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供式（I )化合物氫溴酸鹽晶型D的制備方法，其特征 在于，其制備方法包括將式（I )化合物和氫溴酸溶液以一定摩爾比的配比在純水中低溫 攪拌析晶，收集并干燥固體得到。
[0034] 更進(jìn)一步的，所述式（I )化合物與氫溴酸的反應(yīng)摩爾比介于1:1到1:2。本發(fā)明 的另一個(gè)目的是提供式（I )化合物的氫溴酸鹽的另一種新晶型，本發(fā)明中命名為晶型E。
[0035] 本發(fā)明提供的晶型E，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 7. 2° ±0.2°、12. 2° ±0.2°、21. 7° ±0.2° 處具有特征峰。
[0036] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型E，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 14.5° ±0. 2°、23. Γ ±0. 2°、27. 5° ±0. 2° 處具有特征峰。
[0037] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型E，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為13.9°±0.2°、19.3°±0.2°、25.6°±0.2°處具有特征峰。
[0038] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型E，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖6所 /_J、1 〇
[0039] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供式（I )化合物氫溴酸鹽晶型E的制備方法，其特征 在于，其制備方法包括將式（I )化合物和氫溴酸溶液以一定摩爾比的配比在純水中低溫 攪拌析晶，收集固體得到。
[0040] 更進(jìn)一步的,所述式（I )化合物與氫溴酸的反應(yīng)摩爾比介于1:1到1:2。
[0041] 本發(fā)明提供的氫溴酸鹽的新晶型具有較好的穩(wěn)定性，適合長期儲(chǔ)存，且制備工藝 簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0042] 本發(fā)明提供的式（I )化合物氫溴酸鹽的新晶型可用于治療癌癥藥物的制備，特 別是用于治療非小細(xì)胞肺癌藥物的制備。
[0043] 藥用組合物，是以式（I )化合物氫溴酸鹽的新晶型為活性成分，添加藥物常用輔 料制備而成。
【附圖說明】
[0044] 圖1為氫溴酸鹽晶型A的XRPD圖
[0045] 圖2為氫溴酸鹽晶型B的XRPD圖
[0046] 圖3為氫溴酸鹽晶型B的DSC圖
[0047] 圖4為氫溴酸鹽晶型C的XRPD圖
[0048] 圖5為氫溴酸鹽晶型D的XRPD圖
[0049] 圖6為氫溴酸鹽晶型E的XRPD圖
【具體實(shí)施方式】
[0050] 以下將通過具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。 本領(lǐng)域技術(shù)人員可在權(quán)利要求范圍內(nèi)對(duì)制備方法和使用儀器作出改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為 本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。
[0051] 本發(fā)明中所述的氫溴酸溶液是指通過市售的方式得到的質(zhì)量濃度為40 %的氫溴 酸水溶液。
[0052] 本發(fā)明中所用到的縮寫的解釋如下：
[0053] XRPD :X射線粉末衍射
[0054] DSC :差示掃描量熱分析
[0055] 本發(fā)明所述的X射線粉末衍射圖在Panalytical Empyrean X射線粉末衍射儀上 采集。本發(fā)明所述的X射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：
[0056] X射線反射參數(shù)：Cu，Κ α
[0057] Κα? (A): 1. 540598 ；K?2 (A): 1. 544426
[0058] Κ α 2/K α 1 強(qiáng)度比例：〇· 50
[0059] 電壓：45仟伏特（kV)
[0060] 電流：40毫安培（mA)
[0061] 掃描范圍：自3.0至40.0度
[0062] 本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析（DSC)圖在TA Q2000上采集。本發(fā)明所述的差 示掃描量熱分析（DSC)的方法參數(shù)如下：
[0063] 掃描速率：10°C/min
[0064] 保護(hù)氣體：氮?dú)?br>[0065] 實(shí)施例1
[0066] 式（I )化合物氫溴酸鹽晶型A的制備方法：
[0067] 將8. Omg式（I )化合物的氫溴酸鹽加入到0· 9mL的甲醇與氯仿體積比為3:50 的混合溶劑中，室溫條件下攪拌48小時(shí)。
[0068] 本實(shí)施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表1所示。其XRPD圖如圖1所示。 [0069] 表1晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
[0070]
[0071]
[0072] 實(shí)施例2
[0073] 式（I )化合物氫溴酸鹽晶型A的制備方法：
[0074] 將8. Omg式（I )化合物的氫溴酸鹽加入到0· 9mL的甲醇與氯仿體積比為3:50 的混合溶劑中，50°C條件下攪拌48小時(shí)。
[0075] 本實(shí)施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表2所示。
[0076] 表2晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
[0077]
[0078]

[0079] 實(shí)施例3
[0080] 式（I )化合物氫溴酸鹽晶型B的制備方法：
[0081] 將8. 2mg式（I )化合物的氫溴酸鹽加入到0· 9mL的甲醇與甲基叔丁基醚體積比 為3:25的混合溶劑中，室溫條件下攪拌48小時(shí)。
[0082] 本實(shí)施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表3所示。其XRH)圖如圖2,其DSC 圖如圖3所示。
[0083] 表3晶型B的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
[0084]
[0085]
[0086] 實(shí)施例4
[0087] 式（I )化合物氫溴酸鹽晶型C的制備方法：
[0088] 將8. Omg式（I )化合物的氫溴酸鹽加入到0· 9mL的甲醇與乙酸乙酯體積比為 3:25的混合溶劑中，室溫條件下攪拌48小時(shí)。
[0089] 本實(shí)施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表4所示。其XRPD圖如圖4。
[0090] 表4晶型C的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
[0091]
[0092]
[0093] 實(shí)施例5
[0094] 式（I )化合物氫溴酸鹽晶型D的制備方法：
[0095] 將10. 2mg式（I )化合物加入到0· 2mL的純水中，緩慢加入1當(dāng)量質(zhì)量濃度為 40%的氫溴酸溶液，5°C條件下攪拌12小時(shí)。離心去除上清液，在室溫下干燥即可得到。
[0096] 本實(shí)施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表5所示。其XRPD圖如圖5。
[0097] 表5晶型D的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
[0098]
[0099]
[0100] 實(shí)施例6
[0101] 式（I )化合物氫溴酸鹽晶型E的制備方法：
[0102] 將10. 2mg式（I )化合物加入到0· 2mL的純水中，緩慢加入1當(dāng)量的質(zhì)量濃度為 40%的氫溴酸溶液，5°C條件下攪拌12小時(shí)，收集固體即可得到。
[0103] 本實(shí)施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表6所示。其XRPD圖如圖6。
[0104] 表6晶型E的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
[0105]
[0106]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型A,其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為9.2° ±0. 2°、20. 7° ±0. 2°、 18. Γ ±0. 2。、11.4?！?. 2。、18. 5?！?. 2。、25. 2?！?. 2。處具有特征峰。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型A，其特征還在于，其X射 線粉末衍射圖在2theta值為24. 5。±0. 2°、26. Γ ±0. 2°、31. Γ ±0. 2°處具有特征 峰。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型A，其特征在于，其X射線粉 末衍射圖基本上與圖1一致。4. 一種制備式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型A的方法，其特征在于，包括將式（I )化 合物的氨漠酸鹽在醇類和因代姪的混合溶劑中攬拌析晶，收集固體得到；所述醇類溶劑優(yōu) 選甲醇，所述因代姪優(yōu)選氯仿。5. -種式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 8.2。 ±0.2。、15.9。 ±0.2。、22.4。 ±0.2。、10.Γ ±0.2。、18.2。 ±0.2。、23. Γ ±0. 2°處具有特征峰。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型Β，其特征還在于，其X射 線粉末衍射圖在2地6*曰值為21.2°±0.2°、24.7°±0.2°、27.3°±0.2°處具有特征 峰。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型Β，其特征在于，其X射線粉 末衍射圖基本上與圖2-致。8. -種制備式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型Β的方法，其特征在于，包括將式（I )化 合物的氨漠酸鹽在醇類和離類的混合溶劑中攬拌析晶，收集固體得到；所述醇類溶劑優(yōu)選 甲醇，所述離類優(yōu)選甲基叔了基離。9. 一種式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型C，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 8.Γ ±0.2。、16.Γ ±0.2。、24.8。 ±0.2。、10.4。 ±0.2。、20.3。 ±0.2。、 23. 3° ±0.2°處具有特征峰。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型C，其特征還在于，其X射 線粉末衍射圖在2theta值為13.3?！?.2°、14. 7° ±0.2°、16. 2° ±0.2°處具有特征 峰。11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型C，其特征在于，其X射線 粉末衍射圖基本上與圖4 一致。12. -種制備式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型C的方法，其特征在于，包括將式（I ) 化合物的氨漠酸鹽在醇類和醋類的混合溶劑中攬拌析晶，收集固體得到；所述醇類溶劑優(yōu) 選甲醇，所述醋類優(yōu)選己酸己醋。13. -種式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型D，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 7.9。 ±0. 2。、22. 8。 ±0. 2。、24. 5。 ±0. 2。、20. 0。 ±0. 2。、26. 7。 ±0. 2。、 21.8° ±0.2°處具有特征峰。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型D，其特征還在于，其X射 線粉末衍射圖在2theta值為12. 6。±0. 2°、18. 5° ±0. 2°處具有特征峰。15. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型D，其特征在于，其X射線 粉末衍射圖基本上與圖5 -致。16. -種制備式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型D的方法，其特征在于，包括將式（I ) 化合物和氨漠酸溶液W-定摩爾比的配比在純水中低溫?cái)埌栉鼍В占⒏稍锕腆w得到； 所述式（I )化合物與氨漠酸的反應(yīng)摩爾比介于1:1到1:2。17. -種式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型E，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 7. 2。 ±0. 2。、12. 2。 ±0. 2。、21.7。 ±0. 2。、14. 5。 ±0. 2。、23. Γ ±0. 2。、 27. 5° ±0.2°處具有特征峰。18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型E，其特征還在于，其X射 線粉末衍射圖在2theta值為13.9?！?.2°、19. 3° ±0.2°、25. 6° ±0.2°處具有特征 峰。19. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型E，其特征在于，其X射線 粉末衍射圖基本上與圖6 -致。20. -種制備式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型E的方法，其特征在于，包括將式（I ) 化合物和氨漠酸溶液W-定摩爾比的配比在純水中低溫?cái)埌栉鼍?，收集固體得到；所述式 (I )化合物與氨漠酸的反應(yīng)摩爾比介于1:1到1:2。
【文檔編號(hào)】A61K31/506GK105837518SQ201510019173
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2015年1月14日
【發(fā)明人】陳敏華, 張炎鋒, 劉凱, 張曉宇, 王鵬, 李丕旭
【申請人】蘇州晶云藥物科技有限公司, 蘇州鵬旭醫(yī)藥科技有限公司