一種1,5-苯并二氮卓酮衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種1,5?苯并二氮卓酮衍生物的制備方法，其特征在于：以取代鄰苯二硝基化合物為原料，與取代苯胺反應(yīng)，再與丙二酸單酯反應(yīng)，然后環(huán)合得到目標(biāo)化合物。本發(fā)明方法步驟簡(jiǎn)單，原材料價(jià)廉易得，易于操作和實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，收率和純度均有較大提高。
【專利說(shuō)明】
一種1 ,5-苯并二氮卓酮衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001] 本發(fā)明涉及一種1，5_苯并二氮卓酮衍生物的制備方法，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】：
[0002] 1，5_苯并二氮雜卓酮是一類具有廣泛的生理活性和藥理活性的七元雜環(huán)化合物， 很多化合物已經(jīng)作為臨床藥物，具有很高的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用前景?，F(xiàn)有合成路線 TO2011100838是以取代鄰氟硝基苯，與取代苯胺反應(yīng)，然后硝基還原成胺基后再與丙二酰 氯反應(yīng)制備得到目標(biāo)化合物，該路線取代鄰氟硝基苯市場(chǎng)價(jià)格貴，還有就是使用到酰氯，反 應(yīng)條件苛刻，環(huán)境污染大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)關(guān)鍵在于克服以上不足之處，設(shè)計(jì)一種全新的1，5_苯并二 氮卓酮衍生物的合成路線。
[0004] 本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的采取的技術(shù)方案如下：
[0005] -種1，5_苯并二氮卓酮衍生物的制備方法，其特征在于：以取代鄰苯二硝基化合 物為原料，與取代苯胺反應(yīng)，產(chǎn)物再與丙二酸單酯反應(yīng)，然后環(huán)合得到式(I)所示化合物；
[0006]
式（I)
[0007] 式中：Ri為氫，鄰、間、對(duì)位取代1?原子，烷氧基或烷基;R2為鄰、間、對(duì)位取代鹵原 子，烷氧基或烷基;R3為烷基或芳基。
[0008] 本發(fā)明涉及的反應(yīng)方程式如下：
[0009] 丄/
[0010] 式中：Ri為氫，鄰、間、對(duì)位取代1?原子，烷氧基或烷基;R2為鄰、間、對(duì)位取代鹵原 子，烷氧基或烷基;R3為烷基或芳基。
[0011] 上述的一種1，5_苯并二氮卓酮衍生物的制備方法，采用以下優(yōu)選設(shè)置，可以獲得 更好的收率和純度：
[0012] (1)、鄰二硝基化合物直接與取代苯胺反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為：甲醇，乙醇或丙醇，溫度 范圍10-60°c，鄰二硝基化合物與取代苯胺的物質(zhì)的量比為0.8-1.2，反應(yīng)完成后處理直接 減壓過(guò)濾，洗滌，干燥得到式(II);
[0013] (2)、將步驟(1)制備的式(II)與取代丙二酸單酯反應(yīng)得到式（III)，化合物式(II) 與取代丙二酸單酯物質(zhì)的量比為0.8-1.2,反應(yīng)所用溶劑:苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或氯 仿，氯化試劑為：五氯化磷、二氯亞砜、三氯化磷或三氯氧磷，重結(jié)晶溶劑為：甲苯與石油醚 混合液、或者二甲苯與石油醚混合液；
[0014] (3)、將步驟(2)制備的式（III)一步直接環(huán)合得到目標(biāo)化合物式（I)，反應(yīng)溫度為 0-60°C，反應(yīng)用溶劑為：乙醇、甲醇或丙醇。
[0015] 更進(jìn)一步的設(shè)置在于：
[0016] 步驟(1)中，反應(yīng)溶劑為乙醇，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為5-10h。
[0017] 步驟(2)中，氯化試劑選擇五氯化磷。
[0018] 步驟(2)中，重結(jié)晶溶劑為：甲苯與石油醚混合液，其體積比在0.2-1.5之間。
[0019] 步驟(3)中，溶劑選擇乙醇，反應(yīng)溫度為室溫。
[0020] 本發(fā)明的有益效果如下：
[0021] 本發(fā)明的合成路線以取代鄰苯二硝基化合物為原料，與取代苯胺反應(yīng)，再與丙二 酸單酯反應(yīng)，然后一步完成環(huán)合得到目標(biāo)化合物。該方法采用取代鄰二硝基與取代苯胺直 接反應(yīng)，再與丙二酸單酯反應(yīng)，然后環(huán)合得到目標(biāo)化合物。該路線原料價(jià)廉易得，易于操作 和實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，且具有優(yōu)秀的收率和純度。
[0022]以下結(jié)合附圖和【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
【附圖說(shuō)明】：
[0023] 圖1為本發(fā)明合成的1，5-苯并二氮卓酮衍生物的Η譜圖；
[0024] 圖2為本發(fā)明合成的1，5_苯并二氮卓酮衍生物的C13譜圖。
【具體實(shí)施方式】：
[0025] 實(shí)施例1:制備化合物II (Ν_( 5-氯-2-硝基苯基)苯胺。
[0026] 室溫下，將3,4-二硝基氯苯(3(^，90%含量^1=202)溶于95%乙醇（16511^)，滴加 苯胺(42mL)，該反應(yīng)在室溫下攪拌，得到橙紅色固體，直接減壓過(guò)濾，洗滌，晾干。得到產(chǎn)品 (30.0g，產(chǎn)率約 90%)。
[0027] 反應(yīng)式如下：
[0028]
[0029] 實(shí)施例2:制備化合物III(2-(N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-苯基胺基甲酰基乙酸酸乙 酯)。
[0030]將原料化合物(N-(5-氯-2-硝基苯基)苯胺）（17g，F(xiàn)W= 248)溶于溶劑中，加入丙二 酸單乙酯（12為^1=132)，室溫下，分批加入?(：15(15.28，奸1=208)，加完后室溫?cái)嚢?小 時(shí)，然后加熱至回流只反應(yīng)完全。停止加熱，向加入冰水混合物，是反應(yīng)體系冷卻至室溫。分 離有機(jī)相，水相用甲苯(30mL)萃取2次。合并有機(jī)相，用飽和碳酸鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干 燥。濃縮。二甲苯和石油醚重結(jié)晶（析出的固體用石油醚洗滌)得到(淺)微黃色固體(20g，F(xiàn)W =362，產(chǎn)率80% )化合物III。
[0031] 反應(yīng)式如下：
[0032]
[0033] 實(shí)施例3:制備化合物1(8-氯-1-苯基-1-H-苯并[b][l，4]氮卓-2,4-(3H，5H)_二 酮。
[0034]將上述制備得到的化合物III溶于乙醇和濃鹽酸的混合液（100mL，1:1)，在冷水浴 下(5-10°C)分批加入活化Zn粉(7.5g)，加完后，冷水浴自動(dòng)升溫至室溫，微黃色固體開(kāi)始溶 解，并逐漸析出白色固體。繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將體系抽濾，濾餅用少量的無(wú)水甲醇洗滌，得到 的白色產(chǎn)品化合物I (4.5g，F(xiàn)W=286，產(chǎn)率57 % )。
[0035] 反應(yīng)式如下：
[0036]
[0037] 產(chǎn)物確認(rèn):將實(shí)施例1制備的產(chǎn)物(化合物I)進(jìn)行核磁共振分析，得Η譜圖、C13譜圖 如圖1、圖2所示。
[0038] 實(shí)施例1-1 ~1-5:
[0039] 制備方法同實(shí)施例1，區(qū)別在于:調(diào)整制備方法中的溶劑、反應(yīng)溫度及時(shí)間，并檢測(cè) 其對(duì)反應(yīng)效果收率和純度的影響，結(jié)果如表1所示。
[0040] 表1、
[0041]
[0042] 如表1所示:不同的反應(yīng)條件對(duì)于本發(fā)明的制備方法，溶劑有較大影響，溶劑改為 丙醇，反應(yīng)收率明顯降低。反應(yīng)溫度在0-60°C，當(dāng)其他條件不改變，我們發(fā)現(xiàn)溫度的升高會(huì) 降低產(chǎn)率，在升高溫度會(huì)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物純度降低，產(chǎn)率也降低。
[0043] 實(shí)施例2-1 ~2-4:
[0044] 制備方法同實(shí)施例2,區(qū)別在于：調(diào)整制備方法中的氯化試劑，并檢測(cè)其對(duì)反應(yīng)效 果收率和純度的影響，結(jié)果如表2所亦。
[0045]
[0046] 如表2所示：改變氯化試劑對(duì)反應(yīng)的收率有一定影響，但影響不是很大，選擇五氯 化磷時(shí)效果為最佳。
[0047] 實(shí)施例3-1 ~3-4:
[0048] 制備方法同實(shí)施例3,區(qū)別在于：調(diào)整制備方法中的溶劑及反應(yīng)溫度，并檢測(cè)其對(duì) 反應(yīng)效果收率和純度的影響，結(jié)果如表3所不。
[0049]
[0050] 如表3所示:改變?nèi)軇?duì)反應(yīng)的收率影響比較大，改變溫度對(duì)反應(yīng)的影響不是很明 顯，最佳的組合是:溶劑選擇乙醇，反應(yīng)溫度為室溫時(shí)，效果最佳。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種1，5-苯并二氮卓酬衍生物的制備方法，其特征在于：w取代鄰苯二硝基化合物 為原料，與取代苯胺反應(yīng)，產(chǎn)物再與丙二酸單醋反應(yīng)，然后環(huán)合得到式I所示化合物；式中：町為氨，鄰、間、對(duì)位取代面原子，烷氧基或烷基;R2為鄰、間、對(duì)位取代面原子，燒 氧基或烷基;R3為烷基或芳基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1,5-苯并二氮卓酬衍生物的制備方法，其特征在于，包括 W下步驟： (1 )、鄰二硝基化合物直接與取代苯胺反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為：甲醇，乙醇或丙醇，溫度范圍 10-60°C，鄰二硝基化合物直接與取代苯胺的物質(zhì)的量比為:0.8-1.2，反應(yīng)完成后處理直接 減壓過(guò)濾，洗涂，干燥得到式II化合物； (2) 、將步驟（1)制備的式II化合物與取代丙二酸單醋反應(yīng)得到式III化合物，反應(yīng)所用 溶劑:苯、甲苯、二甲苯、二氯甲燒或氯仿，式II化合物與取代丙二酸單醋的物質(zhì)的量比為 0.8-1.2,氯化試劑為:五氯化憐、二氯亞諷、Ξ氯化憐或Ξ氯氧憐，重結(jié)晶溶劑為：甲苯與石 油酸混合液、或者二甲苯與石油酸混合液； (3) 、將步驟(2)制備的式III化合物一步直接環(huán)合得到目標(biāo)化合物式I，反應(yīng)溫度為0- 60°C，反應(yīng)用溶劑為：乙醇、甲醇或丙醇；式中：町為氨，鄰、間、對(duì)位取代面原子，烷氧基或烷基;R2為鄰、間、對(duì)位取代面原子，燒 氧基或烷基;1?3為烷基或芳基。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種1，5-苯并二氮卓酬衍生物的制備方法，其特征在于:步驟 (1)中，反應(yīng)溶劑為丙醇，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為10 h。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種1，5-苯并二氮卓酬衍生物的制備方法，其特征在于:步驟 (2)中，氯化試劑選擇五氯化憐。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種1，5-苯并二氮卓酬衍生物的制備方法，其特征在于:步驟 (2)中，重結(jié)晶溶劑為：甲苯與石油酸混合液，其體積比在0.2-1.5之間。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種1，5-苯并二氮卓酬衍生物的制備方法，其特征在于:步驟 (3 )中，溶劑選擇乙醇，反應(yīng)溫度為室溫。
【文檔編號(hào)】C07D243/12GK105837522SQ201610228575
【公開(kāi)日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年6月14日
【發(fā)明人】肖慧泉
【申請(qǐng)人】紹興文理學(xué)院