2,4-二胺-1,3,5-三嗪類化合物及其制備方法與應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種式(III)所示的2,4?二胺?1,3,5?三嗪類化合物，其制備方法為：在反應(yīng)容器中，加入式(I)所示化合物、式(II)所示化合物、金屬銅催化劑、配體、堿性物質(zhì)和溶劑，在80～140℃下攪拌反應(yīng)6～14h，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到式(III)所示產(chǎn)物；本發(fā)明工藝反應(yīng)條件溫和，操作方便，成本低，有著廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景；本發(fā)明所提供的2,4?二胺?1,3,5?三嗪類化合物顯示出一定的抗菌活性，可應(yīng)用于抗菌藥物及抗菌劑的制備，為新藥篩選及開發(fā)奠定了基礎(chǔ)，具有較好的實(shí)用價(jià)值；
【專利說(shuō)明】
2,4-二胺-1 ,3,5-三嗪類化合物及其制備方法與應(yīng)用 (一)
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種2，4-二胺-1，3，5-三嗪類化合物及其制備方法與應(yīng)用。 (二)
【背景技術(shù)】
[0002] 2，4-二取代胺基-1，3，5-三嗪類化合物具有多種藥理活性，如抗菌活性，抗錐蟲活 性，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性，細(xì)胞毒活性及抑制血管新生活性等。目前，該類化合物的合成方法 主要有以下幾種：（1)由芳基異硫氰酸酯、胍和脒在氯化汞催化下制得；（2)由溴苯、取代苯 胺、二乙胺和三聚氯氰，在氰基硼氫化鈉催化下，經(jīng)多步反應(yīng)制得；（3)由2,4_二氯-1，3,5- 三嗪與胺通過(guò)取代反應(yīng)制得。上述方法存在諸如使用高毒試劑、昂貴催化劑或配體、反應(yīng)條 件不易控制、步驟繁瑣及收率不佳等缺點(diǎn)，在使用過(guò)程中受到一定限制。因此，制備新穎的 2,4_二胺-均三嗪類化合物具有重要的理論意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。 (三)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種2，4-二胺-1，3，5-三嗪類化合物及其制備方法與應(yīng)用。
[0004] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0005] 一種式（III)所示的2，4-二胺-1，3，5-三嗪類化合物：
[0006] V 1117
[0007] 式（III)中：
[0008] R1，!?2各自獨(dú)立為氫、C1~C10烷基或C6~C10芳基，或者R\R2和兩者之間的N組合 形成含N或含N、0的C4~C8雜環(huán);優(yōu)選R1，R2各自獨(dú)立為甲基或苯基，或者R1、R 2和兩者之間的 N組合形成哌啶環(huán)或嗎啉環(huán)；
[0009] R3為氫、C1~C10烷基、C4~C8雜芳基、C6~C12芳烷基、C6~C10芳基或被一個(gè)或多 個(gè)取代基取代的C6~C10芳基(所述的取代基為C1~C10烷基、C1~C10烷氧基或鹵素）；優(yōu)選 R3為氫、甲基、苯基、噻吩基、對(duì)甲氧基苯基、間氯苯基、芐基或苯乙基；
[0010] R4為C6~C10芳基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C6~C10芳基(所述的取代基為C1 ~C10烷基、C1~C10烷氧基、鹵素、三氟甲基、苯基、氰基、硝基或乙酰氨基）；優(yōu)選R4為對(duì)甲 基苯基、對(duì)甲氧基苯基、鄰甲氧基苯基、對(duì)乙氧基苯基、對(duì)三氟甲基苯基、對(duì)苯基苯基、對(duì)氰 基苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)氟苯基、對(duì)氯苯基、間氯苯基、對(duì)溴苯基、對(duì)乙酰氨基苯基、對(duì)硝基間 三氟甲基苯基或3，4，5-三氟苯基。
[0011] 本發(fā)明還提供了一種式（III)所示2,4_二胺-1，3,5-三嗪類化合物的制備方法，所 述的制備方法為：
[0012]在反應(yīng)容器中，加入式（I)所示化合物、式（II)所示化合物、金屬銅催化劑、配體、 堿性物質(zhì)和溶劑，在80~140 °C下攪拌反應(yīng)6~14h，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到式（III)所示 產(chǎn)物;所述式(I)所示化合物與式(II)所示化合物、金屬銅催化劑、配體、堿性物質(zhì)的投料物 質(zhì)的量之比為1:0.5~3.0:0.1~0.5:0.3~1.2:2.0~4.0;
[0013]
[0014]式（I)中，R\R2、R3各自如上述所定義；
[0015] 式(II)中，R4如上述所定義;X為鹵素，優(yōu)選為碘或溴。
[0016] 所述制備方法中，所述的溶劑可以為醚類、芳烴類、亞砜類或氰類，具體可選自1， 4_二氧六環(huán)、甲苯、二甲苯、二甲基亞砜或乙腈，優(yōu)選1，4_二氧六環(huán)或乙腈;推薦所述溶劑的 體積用量以式(I)所示化合物的質(zhì)量計(jì)為1 〇~50mL/g。
[0017] 所述的金屬銅催化劑可以為銅的鹵化物、銅鹽或銅的氧化物，具體可選自碘化亞 銅、溴化亞銅、醋酸銅、硫酸銅或氧化亞銅。
[0018] 所述的配體可以為芳香氮雜環(huán)或有機(jī)胺類，具體可選自2,2'-聯(lián)吡啶、乙二胺、N， Ν'-二甲基乙二胺或L-脯氨酸。
[0019] 所述的堿性物質(zhì)可以為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，具體可選自三乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán) [5.4.0 ]十一碳-7-烯、碳酸鉀、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、碳酸銫或磷酸鉀。
[0020] 通常所述的后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，加氨水（至反應(yīng)液中的固體物質(zhì)完全溶 解），再加飽和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油 醚/乙酸乙酯體積比5:1的混合液，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，減壓蒸除溶劑并干燥，得到 目標(biāo)化合物(III)。
[0021] 本發(fā)明所使用的原料式（I)所示化合物由式（IV)所示的酯類化合物和式(V)所示 的雙胍類化合物在甲醇鈉作用下，于室溫反應(yīng)制得;式(IV)所示的酯類化合物與式(V)所示 的雙胍類化合物、甲醇鈉的投料物質(zhì)的量之比為1 :0.4: 1 ;具體合成方法參見(jiàn)文獻(xiàn) (Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，19(2009)，5644-5647)，反應(yīng)式如下：
[0022]
αν) (V) CD
[0023] 式（IV)或式(V)中，R\R2、R3各自如上述所定義。
[0024] 本發(fā)明所述的2,4_二胺-1，3,5-三嗪類化合物對(duì)大腸桿菌有一定的抑制作用，在 抗菌藥物及抗菌劑的制備中具有應(yīng)用前景。
[0025]本發(fā)明的有益效果在于：
[0026]本發(fā)明開發(fā)了結(jié)構(gòu)新穎的2,4_二胺-1，3,5-三嗪類化合物及其制備方法，該工藝 反應(yīng)條件溫和，操作方便，成本低，有著廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景;本發(fā)明所提供的2,4_二胺-1， 3,5_三嗪類化合物顯示出一定的抗菌活性，為新藥篩選及開發(fā)奠定了基礎(chǔ)，具有較好的實(shí) 用價(jià)值。 (四）【具體實(shí)施方式】
[0027]下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于 此。
[0028]實(shí)施例1 2-氨基-1，3,5-三嗪類化合物（I)的制備
[0029]以2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪為例，其制備方法為：
[0030] 將苯甲酸甲酯（反應(yīng)物IV，0 · 1362g，lmmol)、二甲雙胍鹽酸鹽(反應(yīng)物V，0 · 0662g， 0.4mmol)、甲醇鈉 (0.0540g，lmmol)在甲醇（10mL)中混合，在室溫(25°C)條件下反應(yīng)，TLC跟 蹤監(jiān)測(cè)，反應(yīng)12h，之后反應(yīng)液蒸除溶劑，加水10mL，過(guò)濾，濾餅用甲醇重結(jié)晶得到白色晶體， 干燥后制得2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪0.0563g，產(chǎn)率65.4%。
[0031] 實(shí)施例2~9 2-氨基-1，3,5-三嗪類化合物（I)的制備
[0032] 以下實(shí)施例2~9按照實(shí)施例1所述方法進(jìn)行制備，其中不同的反應(yīng)底物及其投料 量、不同的反應(yīng)產(chǎn)物及其產(chǎn)率列于表1。
[0033] 表1實(shí)施例2~9中的反應(yīng)底物及其投料量，反應(yīng)產(chǎn)物及其產(chǎn)率
[0034]
[0035]實(shí)施例10:化合物（III-1)的制備
[0036] 在反應(yīng)容器中加入2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3,5_三嗪（0. 10 76g， 0.50mmol)，對(duì)甲氧基鵬苯（0 · 1170g，0 · 50mmol)，鵬化亞銅（0 · 0285g，0 · 15mmol)，碳酸鐘 (0.138(^，1.00111111〇1)小少'-二甲基乙二胺（01^0六，0.03968,0.45111111〇1)和溶劑乙腈（311^)， 回流反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后冷卻，加氨水4mL，攪拌5分鐘，再加飽和NaCl水溶液(20mL)，用 乙酸乙酯萃取(20mLX3)，合并有機(jī)層，濃縮，柱層析(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯= 5:1，v: v)，收集Rf值0.4~0.45的洗脫液(TLC監(jiān)測(cè)，展開劑同洗脫劑），減壓蒸餾除去溶劑，干燥得 目標(biāo)化合物（II1-1 )〇 · 1222g，收率76·0%。4 NMR(500MHz，CDC13): δ8·44-8·42(m，2H)，7 · 58 (d,J = 9.0Hz,2H) ,7.53-7.46(m,3H) ,7.17(br,lH),6.91(d,J = 9.0Hz,2H) ,3.83(s,3H), 3.34(s,3H),3.23(s,3H).
[0037]
[0038] 實(shí)施例11:
[0039] 將DMEDA用量改為(0.01328,0.15臟〇1)，其他操作同實(shí)施例10，得量0.09(^，收率 56·4%〇
[0040] 實(shí)施例12:
[0041 ] 將DMEDA用量改為(0.0528g，0.60mmol)，其他操作同實(shí)施例10，得量0.1177g，收率 為 73.2%。
[0042] 實(shí)施例13:
[0043] 將碳酸鉀改為叔丁醇鉀(0.11248，1.00!11111〇1)，其他操作同實(shí)施10，得量0.0563 8， 收率為35.0%。
[0044] 實(shí)施例14:
[0045] 將碳酸鉀改為三乙胺(0.10118，1.00111111〇1)，其他操作同實(shí)施例10，得量0.0339 8， 收率為21.1%。
[0046] 實(shí)施例15:
[0047] 將碳酸鉀改為 1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]^碳_7_烯(DBU，0.1529g，1 .OOmmol)，其 他操作同實(shí)施例10，得量0. 〇682g，收率為42.4 %。
[0048] 實(shí)施例16:
[0049] 將碳酸鉀改為磷酸鉀(0.2122g，1. OOmmol)，其他操作同實(shí)施例10，得量0.8833g， 收率為72.6%。
[0050] 實(shí)施例17:
[0051 ] 將碳酸鉀改為氫氧化鉀（0.0561g，l .OOmmol)，其他操作同實(shí)施例10,得量 0.0205g，收率為 12.7%。
[0052] 實(shí)施例18:
[0053] 將碳酸鉀改為碳酸銫(0.3258g，1. OOmmol)，其他操作同實(shí)施例10，得量0.0587g， 收率為36.5%。
[0054] 實(shí)施例19:
[0055] 將DMEDA改為L(zhǎng)-脯氨酸（0.05178,0.45111111〇1)，其他操作同實(shí)施例10，收率低于 5.0%〇
[0056] 實(shí)施例20:
[0057] 將DMEDA改為2，2 ' -聯(lián)吡啶（0.0707g，0.45mmol)，其他操作同實(shí)施例10，收率低于 5·0%〇
[0058] 實(shí)施例21:
[0059] 將DMEDA改為乙二胺(0.02668,0.45!11111〇1)，其他操作同實(shí)施例10，得量0.04158，收 率 25.8%。
[0060] 實(shí)施例22:
[0061 ] 將碘化亞銅改為溴化亞銅（0.0214g，0.15mmol)，其他操作同實(shí)施例10，得量 0.0731g，收率 45.5%。
[0062] 實(shí)施例23:
[0063] 將碘化亞銅改為氧化亞銅（0.0218g，0.15mmol)，其他操作同實(shí)施例10，得量 0.0825g，收率 51.3%。
[0064] 實(shí)施例24:
[0065] 將碘化亞銅改為醋酸銅（0.0297g，0. 15mmol)，其他操作同實(shí)施例10,得量 0.0841g，收率 52.3%。
[0066] 實(shí)施例25:
[0067] 將碘化亞銅改為硫酸銅（0.0379g，0. 15mmol)，其他操作同實(shí)施例10,得量 0.0836g，收率 52.0%。
[0068] 實(shí)施例26:
[0069] 將DMEDA用量改為0.0132g(0.15mmol)，反應(yīng)時(shí)間改為14小時(shí)，其他操作同實(shí)施例 10，得量〇 · 〇933g，收率58 · 1 %。
[0070] 實(shí)施例27:
[0071] 將DMEDA用量改為0.0132g(0.15mmol)，反應(yīng)時(shí)間改為6小時(shí)，其他操作同實(shí)施例 10，得量0 · 0725g，收率45 · 1 %。
[0072] 實(shí)施例28:
[0073] 將溶劑改為二甲基亞砜(3mL)，DMEDA用量改為0.0132g(0.15mmol)，反應(yīng)時(shí)間改為 14小時(shí)，反應(yīng)溫度為140°C，其他操作同實(shí)施例10，得量0.0594g，收率36.9%。
[0074] 實(shí)施例29:
[0075] 將溶劑改為二甲苯(3mL)，DMEDA用量改為0.0132g(0.15mmol)，反應(yīng)時(shí)間改為14小 時(shí)，反應(yīng)溫度為140°C，其他操作同實(shí)施例10，得量0.0302g，收率18.8%。
[0076] 實(shí)施例30:
[0077] 將溶劑改為甲苯（3mL)，DMEDA用量改為0.01328(0.15111111〇1)，反應(yīng)時(shí)間改為14小 時(shí)，其他操作同實(shí)施例10，得量〇. 〇932g，收率58.0 %。
[0078] 實(shí)施例31:
[0079] 將溶劑改為1，4_二氧六環(huán)(3mL)，DMEDA用量改為0.0132g(0.15mmol)，反應(yīng)時(shí)間改 為14小時(shí)，反應(yīng)溫度為120°(：，其他操作同實(shí)施例10，得量0.09618，收率59.8%。
[0080] 實(shí)施例32:
[0081 ] 將溶劑改為1，4_二氧六環(huán)(3mL)，DMEDA用量改為0.0132g(0.15mmol)，碳酸鉀用量 改為0.2740g(2. OOmmo 1)，反應(yīng)時(shí)間改為14小時(shí)，其他操作同實(shí)施例10，得量0.096lg，收率 44.8%〇
[0082] 實(shí)施例33:
[0083] 將溶劑改為1,4-二氧六環(huán)（3mL)，碘化亞銅用量改為0.0095g(0.05mmol)，DMEDA的 量改為0.00448(0.05111111〇1)，反應(yīng)時(shí)間改為14小時(shí)，反應(yīng)溫度為120°(：，其他操作同實(shí)施例 10,得痕跡量產(chǎn)物。
[0084] 實(shí)施例34:
[0085] 將溶劑改為1，4_二氧六環(huán)(3mL)，碘化亞銅用量改為0.0475g(0.25mmol)，DMEDA的 量改為0.02298(0.25111111〇1)，反應(yīng)時(shí)間改為14小時(shí)，反應(yīng)溫度為120°(：，其他操作同實(shí)施例 1 〇，得量〇 · 〇976g，收率60 · 7 %。
[0086]實(shí)施例35:化合物（III-2)的制備
[0087] 操作同實(shí)施例10，只是將對(duì)碘苯甲醚換成4-甲基碘苯(0.1090g，0.50mmol)，制得 目標(biāo)化合物（ΠΙ-2)，0· 1076g，收率為70.5% ,Η NMR(500MHz，CDC13) :δ8·45-8·43(πι，2Η)， 7.58(d,J = 8.4Hz,2H) ,7.54-7.46(m,3H),7.17(d,J = 8.4Hz,2H) ,7.14(br,lH) ,3.35(s, 3H),3.25(s,3H),2.36(s,3H).
[0088]
(Hi-2)
[0089] 實(shí)施例36:化合物（III -3)的制備
[0090] 操作同實(shí)施例10，只是將對(duì)碘苯甲醚換成對(duì)碘苯乙醚(0.1246g，0.50mmol)，制得 目標(biāo)化合物（111-3)，0.11828，收率為70.5%。1!1匪1?(5001抱，0)(：13):38.43-8.42(111，2!〇， 7.57(d ,J = 8.9Hz,2H),7.51-7.45(m,3H),7.04(br,lH) ,6.91 (d ,J = 8.9Hz , 2H) ,4.05(q ,J = 7.0Hz,2H),3.34(s,3H),3.23(s,3H),1.43(t ,J = 7.0Hz,3H).
[0091] .z1、
（III-山
[0092] 實(shí)施例37:化合物（III -4)的制備
[0093] 操作同實(shí)施例10,只是將對(duì)碘苯甲醚換成對(duì)三氟甲基碘苯(0.1360g，0.50mmol)， 制得目標(biāo)化合物（Π 1-4)，0 · 1120g，收率為62 · 4%。4 NMR(500MHz，CDC13): δ8 · 44-8 · 43(m， 2H)，7.80(d，J = 8.6Hz，2H)，7.59(d，J = 8 ·6Ηζ，2Η) ,7.55-7.52(m，lH) ,7.52-7.47(m，3H), 3.37(s,3H),3.27(s,3H).
[0094]
[0095] 實(shí)施例38:化合物（III -5)的制備
[0096] 操作同實(shí)施例10，只是將對(duì)碘苯甲醚換成對(duì)氯碘苯(0.1197g，0.50mmo 1)，制得目 標(biāo)化合物（ΠΙ-5)，0.1156g，收率為71.1% ,Η NMR(500MHz，CDC13) :δ8·43-8·42(ι?，2H)， 7.62(d J = 8.8Hz,2H),7.54-7.47(m,3H),7.30-7.27(m,3H),3.35(s,3H),3.24(s,3H).
[0097]
[0098] 實(shí)施例39:化合物（III-6)的制備
[0099] 操作同實(shí)施例10，只是將對(duì)碘苯甲醚換成對(duì)氟碘苯(0.1664g，0.75mmol)，制得目 標(biāo)化合物（IΠ -6)，0.0956g，收率為61.9%。
[0100] 4 NMR(500MHz，CDCl3):S8.43-8.41(m，2H)，7.63-7.62(m，lH)，7.58-7.56(m，lH)， 7·55-7·41(m，5H)，7·29(br，1H)，3·35(s，3H)，3·23(s，3H)·
[0101]
[0102]實(shí)施例40:化合物（III -7)的制備
[0103] 操作同實(shí)施例10，只是將對(duì)碘苯甲醚換成4-碘聯(lián)苯(0.1405g，0.50mmo 1)，制得目 標(biāo)化合物（ΠΙ-7)，0.1438g，收率為78.3% ,Η NMR(500MHz，CDC13) :δ8·48-8·47(ι?，2H)， 7.79-7.78(m，2H),7.64-7.61(m，4H),7.54-7.44(m，5H),7.36-7.33(m，lH)，7.32(br，lH)， 3.37(s,3H),3.29(s,3H).
[0104]
[0105] 實(shí)施例41:化合物（III-8)的制備
[0106] 操作同實(shí)施例10，只是將對(duì)碘苯甲醚換成4-碘苯甲腈(0.1149g，0.50mmo 1)，制得 目標(biāo)化合物（III-8)，0.1346g，收率為85.1% ,Η NMR(500MHz，CDC13) :δ8·42-8·41(ι?，2H)， 7.82(br,lH) ,7.74(d,J = 8.7Hz,2H) ,7.56(d,J = 8.7Hz,2H),7.53-7.46(m,3H) ,3.36(s, 3H),3.23(s,3H).
[0107]
[0108] 實(shí)施例42:化合物（III-9)的制備
[0109] 操作同實(shí)施例10，只是將對(duì)碘苯甲醚換成對(duì)硝基碘苯(0.1248g，0.50mmo 1)，制得 目標(biāo)化合物（ΠΙ-9)，0· 1509g，收率為89·8%</Η Mffi(500MHz，DMS0-d6) jl〇.31(s，lH)， 8.39-8.37(m,2H) ,8.20(d ,J = 9.2Hz , 2H), 8.08(d ,J = 9.2Hz , 2H), 7.58-7.51 (m, 3H), 3.26 (s，3H)，3.19(s，3H)
[0110]
[0111] 實(shí)施例43:化合物（III-10)的制備
[0112] 操作同實(shí)施例10，只是將對(duì)碘苯甲醚換成間氯碘苯(0.1193g，0.50mmo 1)，制得目 標(biāo)化合物（III-10)，0.1028g，收率為63.2% ,Η NMR(500MHz，CDC13) :δ8.44-8.43(m，2H)， 8.01(t,J=2.0Hz,1Η),7.54-7.47(m,3H),7.37-7.36(m,lH),7.29(br,lH),7.24(t,J= 8.0Hz,lH),7.03(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,lH),3.36(s,3H),3.26(s,3H).
[0113]
[0114] 實(shí)施例44:化合物（III-ll)的制備
[0115] 操作同實(shí)施例10,只是將對(duì)碘苯甲醚換成鄰甲氧基碘苯(0.1167g，0.50mmol)，制 得目標(biāo)化合物（ΠΙ-11)，0·0989g，收率為61.5% ,Η MMR(500MHz，CDC13):S8.65((1, J = 7.2Hz,lH),8.52-8.40(m,2H),7.72(br,lH),7.54-7.42(m,3H),7.09-6.97(m,2H),6.93- 6.91(m,1H),3.94(s,3H),3.35(s,3H),3.28(s,3H).
[0116]
[0117] 實(shí)施例45:化合物（I11-12)的制備
[0118] 操作同實(shí)施例10,只是將對(duì)碘苯甲醚換成3-三氟甲基-4-硝基碘苯（0.1582g， 0 · 50mmol)，制得目標(biāo)化合物（II1-12)，0 ·0769g，收率為38 · 0%。4 NMR(500MHz，DMS〇-d6): δ 10.45(s,lH) ,8.78(s,lH) ,8.33-8.31(m,2H) ,8.13(d,J = 8.6Hz,lH),8.05(d,J = 8.6Hz, 1H),7.57-7.47(m,3H),3.20(s,3H),3.10(s,3H).
[0119]
[0120] 實(shí)施例46:化合物（I11-13)的制備
[0121] 操作同實(shí)施例10,只是將對(duì)碘苯甲醚換成N-(4-碘苯基）乙酰胺（0. 1309g， 0 · 50mmol)，制得目標(biāo)化合物（II1-13)，0 · 1464g，收率為84· 1 %。4 NMR(500MHz，DMS〇-d6): δ 9.87(s，lH)，9.57(br，lH),8.38-8.36(m，2H),7.74-7.72(m，2H),7.57-7.50(m，5H),3.26 (s，3H)，3.18(s，3H)，2.04(s，3H).
[0122]
[0123] 實(shí)施例47:化合物（III-14)的制備
[0124] 操作同實(shí)施例10，只是將2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪換成2-氨基-4- 苯基-6-(哌啶-1-基）-1，3,5_三嗪（0.1277g，0.50mmol)，對(duì)碘苯甲醚換成對(duì)硝基碘苯 (0.12468,0.50111111〇1)，制得目標(biāo)化合物（111-14)，0.139(^，收率為73.9%。 1!1匪1?(5001抱， DMSO-de) ：51〇.34(s,1H) ,8.39-8.37(m,2H) ,8.25(d,J = 9.2Hz,2H) ,8.07(d,J = 9.2Hz, 2H)，7·61-7·52(m，3H)，3·97-3·93(m，2H)，3·86-3·83(m，2H)，1·68-1·60(m，6H)·
[0125]
[0126] 實(shí)施例48:化合物（I11-15)的制備
[0127] 操作同實(shí)施例10，只是將2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪換成2-氨基-4- 嗎啉基-6-苯基-1，3,5-三嗪(0.12888,0.50111111〇1)，對(duì)碘苯甲醚換成對(duì)硝基碘苯(0.1249 8， 0.50謹(jǐn)〇1)，制得目標(biāo)化合物（111-15)，0.18048，收率為95.4%。1!1匪1?(5001抱，0150-(16):3 10·41 (s，1H)，8·40-8.38(m，2H)，8.23(d，J = 9.2Hz，2H)，8.05(d，J = 9.2Hz，2H) ,7.61-7.57 (m，1H)，7·58-7·52(m，2H)，3·96-3·82(m，4H)，3·76-3·68(m，4H)·
[0128]
[0129] 實(shí)施例49:化合物（III-16)的制備
[0130] 操作同實(shí)施例10，只是將2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪換成2-氨基-4- 苯基-6-苯胺基-1，3,5-三嗪(0.13168,0.50111111〇1)，制得目標(biāo)化合物（111-16)，0.11968，收 率為64.8% </H NMR(500MHz，CDCl3):S8.44-8.43(m，2H)，7.65(d，J = 6.4Hz，2H) ,7.58-7.49 (m，5H)，7.46(br，2H) ,7.35(t，J = 7.3Hz，2H) ,7.11(t，J = 7.4Hz，1H)，6.92(d，J = 8.4Hz， 2H),3.84(s,3H).
[0131]
[0132] 實(shí)施例50:化合物（III-17)的制備
[0133] 操作同實(shí)施例10，只是將對(duì)碘苯甲醚換成3，4，5-三氟溴苯(0.1057g，0.50mmol)， 制得目標(biāo)化合物（Π 1-17)，0 · 1218g，收率為70 · 6 %。4 NMR( 500MHz，CDC13): δ8 · 41-8 · 39(m， 2H)，7·55-7·47(m，3H)，7·39-7·36(m，3H)，3·37(s，3H)，3·25(s，3H)·
[0134]
[0135] 實(shí)施例51:化合物(III-18)的制備
[0136] 操作同實(shí)施例10，只是將2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪換成2-氨基-4- 二甲胺基-6-(3-氯苯基）-1，3，5-三嗪（0.1249g，0.50mmo 1)，制得目標(biāo)化合物（III-18)， 0.1193g，收率為67.1% </H NMR(500MHz，CDCl3):S8.40(s，lH)，8.30(d，J = 7.5Hz，lH) ,7.57 (d,J = 8.6Hz,2H) ,7.47(d,J = 7.7Hz,lH) ,7.40-7.37(m,lH) ,7.06(br,lH) ,6.92(d,J = 8.6Hz,2H),3.83(s,3H),3.33(s,3H),3.22(s,3H).
[0137]
[0138] 實(shí)施例52:化合物（III-19)的制備
[0139] 操作同實(shí)施例10，只是將2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪換成2-氨基-4- 二甲胺基-1，3，5-三嗪（0.0698g，0.50mmo 1)，制得目標(biāo)化合物（III-19)，0.0688g，收率為 56.1% ,Η NMR(500MHz，CDCl3):S8.40(br，lH)，8.25(s，lH)，7.51-7.49(m，2H),6.99-6.70 (m，2H)，3.80(s，3H)，3.19(s，3H)，3.16(s，3H)。
[0140]
[0141] 實(shí)施例53:化合物(III-20)的制備
[0142] 操作同實(shí)施例10，只是將2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪換成2-氨基-4- 甲基-6-二甲胺基-1，3，5-三嗪(0 · 0769g，0 · 50mmo 1)，制得目標(biāo)化合物（I11-20)，0 · 0787g， 收率為60.7% ,Η NMR(500MHz，CDC13):S7.50((1, J = 9.0Hz，2H)，7.25(br，lH)，6.87((1, J = 9·OHz，2H)，3·81(s，3H)，3·20(s，3H)，3·16(s，3H)，2·32(s，3H)·
[0143]
[0144] 實(shí)施例54:化合物(111-21)的制備
[0145] 操作同實(shí)施例10，只是將2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪換成2-氨基-4- 二甲胺基-6-苯乙基-1，3,5_三嗪（0· 1213g，0.50mmol)，制得目標(biāo)化合物（III-21)， 0· 1132g，收率為 65.7% ,Η M1R(500MHz，CDC13) :δ7.75((1, J = 9. OHz, 2H)，7.59((1, J = 9.0Hz,2H),7.35(br,lH),7.32-7.09(m,5H),3.25(s,3H),3.20(s,3H),3.13-3.10(m,2H), 2.94-2.90(m,2H).
[0146] ·>.
I 1 1 I -Z/ I /
[0147] 實(shí)施例55:化合物（III-22)的制備
[0148] 操作同實(shí)施例10，只是將2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪換成2-氨基-4- 嗎啉基-6-(噻吩-2-基）-1，3,5_三嗪（0.1316g，0.50mmol)，將對(duì)碘苯甲醚換成對(duì)氟碘苯 (0 · lllOg，0· 50mmo 1)，制得目標(biāo)化合物（II1-22)，0· 1457g，收率為81 · 5%。4 NMR(500MHz， CDCl3)：58.00(dd,J = 3.7,1.2Hz,lH),7.52(br,lH) ,7.50-7.49(m,2H) ,7.14(dd,J = 5.0, 1.2Hz,lH),7.00(br,lH),6.92-6.89(m,2H),4.05-3.85(m,4H),3.83(s,3H),3.81-3.74(m, 4H).
[0149]
[0150] 實(shí)施例56:
[0151] 操作同實(shí)施例10,只是將對(duì)碘苯甲醚換成對(duì)溴苯甲醚(0.0930g，0.50mmol)jiM# 目標(biāo)化合物（IΠ -1)，0· 1223g，收率為76· 1 %。
[0152]
[0153] 實(shí)施例57:
[0154] 操作同實(shí)施例10，只是將對(duì)碘苯甲醚換成對(duì)溴甲苯(0.0850g，0.5mmo 1)，制得目標(biāo) 化合物（In-2)，0· 1033g，收率為67·7%。
[0155]
[0156] 實(shí)施例58:對(duì)大腸桿菌(E.coli，Ec)的體外抑菌活性測(cè)試
[0157] 采用擴(kuò)散法(打孔法)研究了目標(biāo)化合物在濃度為10mg/mL時(shí)對(duì)大腸桿菌(E.coli， Ec)的體外抑菌作用。
[0158] 方法:用滅過(guò)菌的打孔器在涂布菌液的平皿上十字對(duì)稱打6個(gè)孔，用無(wú)菌微量注射 器分別加入l〇〇yL質(zhì)量濃度為10mg/mL的樣品二甲基亞砜溶液，并以氨芐青霉素為對(duì)照品。 將培養(yǎng)皿置于恒溫(28 °C)培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h，取出觀察有無(wú)抑菌作用，結(jié)果見(jiàn)表2。
[0159] 表2化合物濃度為10mg/mL體外抗菌活性
[0160]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式(III)所示的2，4-二胺-1，3，5-Ξ嗦類化合物：式(III)中： Ri，R2各自獨(dú)立為氨、C1~CIO烷基或C6~CIO芳基，或者Ri、R2和兩者之間的Ν組合形成含 N或含N、0的C4~C8雜環(huán)； R3為氨、C1~CIO烷基、C4~C8雜芳基、C6~C12芳烷基、C6~CIO芳基或被一個(gè)或多個(gè)取 代基取代的C6~CIO芳基，所述的取代基為C1~CIO烷基、C1~CIO烷氧基或面素； R4為C6~CIO芳基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C6~CIO芳基，所述的取代基為C1~CIO 烷基、Cl~Cl 0烷氧基、面素 、二氣甲基、苯基、氛基、硝基或乙酷氨基。2. 如權(quán)利要求1所述的2,4-二胺-1，3,5-Ξ嗦類化合物，其特征在于，所述的Ri，R2各自 獨(dú)立為甲基或苯基，或者Ri、R2和兩者之間的N組合形成贓晚環(huán)或嗎嘟環(huán)。3. 如權(quán)利要求1所述的2，4-二胺-1，3，5-;嗦類化合物，其特征在于，所述的R3為氨、甲 基、苯基、嚷吩基、對(duì)甲氧基苯基、間氯苯基、芐基或苯乙基。4. 如權(quán)利要求1所述的2，4-二胺-1，3，5-立嗦類化合物，其特征在于，所述的R4為對(duì)甲基 苯基、對(duì)甲氧基苯基、鄰甲氧基苯基、對(duì)乙氧基苯基、對(duì)Ξ氣甲基苯基、對(duì)苯基苯基、對(duì)氯基 苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)氣苯基、對(duì)氯苯基、間氯苯基、對(duì)漠苯基、對(duì)乙酷氨基苯基、對(duì)硝基間Ξ 氣甲基苯基或3，4，5-Ξ氣苯基。5. -種如權(quán)利要求1所述的式（III)所示2,4-二胺-1，3,5-Ξ嗦類化合物的制備方法， 所述的制備方法為： 在反應(yīng)容器中，加入式（I)所示化合物、式（II)所示化合物、金屬銅催化劑、配體、堿性 物質(zhì)和溶劑，在80~140°C下攬拌反應(yīng)6~1地，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到式（III)所示產(chǎn) 物； 所述式（I)所示化合物與式（II)所示化合物、金屬銅催化劑、配體、堿性物質(zhì)的投料物 質(zhì)的量之比為1:0.5~3.0:0.1~0.5:0.3~1.2:2.0~4.0; 所述的配體為2,2'-聯(lián)化晚、乙二胺、N，N'-二甲基乙二胺或心脯氨酸；式(I)中，Ri，R2各自獨(dú)立為氨、C1~CIO烷基或C6~CIO芳基，或者Ri、R哺兩者之間的N組 合形成含N或含N、0的C4~C8雜環(huán)； R3為氨、C1~CIO烷基、C4~C8雜芳基、C6~C12芳烷基、C6~CIO芳基或被一個(gè)或多個(gè)取 代基取代的C6~CIO芳基，所述的取代基為C1~CIO烷基、C1~CIO烷氧基或面素； 式(II)中，R4為C6~CIO芳基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C6~CIO芳基，所述的取代基 為C1~CIO烷基、C1~CIO烷氧基、面素、二氣甲基、苯基、氛基、硝基或乙酷氨基； X為面素。6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為1,4-二氧六環(huán)、甲苯、二甲 苯、二甲基亞諷或乙臘，所述溶劑的體積用量W式（I)所示化合物的質(zhì)量計(jì)為10~50mL/g。7. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的金屬銅催化劑為艦化亞銅、漠化 亞銅、醋酸銅、硫酸銅或氧化亞銅。8. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的堿性物質(zhì)為Ξ乙胺、1,8-二氮雜 雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-締、碳酸鐘、氨氧化鐘、叔下醇鐘、碳酸飽或憐酸鐘。9. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的后處理方法為:反應(yīng)結(jié)束后，加氨 水，再加飽和化C1水溶液，用乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)層，濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油 酸/乙酸乙醋體積比5:1的混合液，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，減壓蒸除溶劑并干燥，得到 目標(biāo)化合物(III)。10. 如權(quán)利要求1所述的2，4-二胺-1，3，5-Ξ嗦類化合物在抗菌藥物及抗菌劑的制備中 的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D251/18GK105837525SQ201610176235
【公開日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年3月25日
【發(fā)明人】崔冬梅, 李進(jìn)京, 吳空, 張辰
【申請(qǐng)人】浙江工業(yè)大學(xué)