一種阿瑞吡坦重要合成中間體(2s,3r)-4-芐基-3-(4-氟苯基)嗎啉-2-醇的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備阿瑞吡坦重要合成中間體(2S,3R)?4?芐基?3?(4?氟苯基)嗎啉?2?醇的方法。它以2?(4?氟苯基)乙腈為起始原料依次經(jīng)過(guò)環(huán)化、氧化重排、催化加氫、芐基保護(hù)、選擇性還原、再經(jīng)手性拆分即可制得(2S,3R)?4?芐基?3?(4?氟苯基)嗎啉?2?醇。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，設(shè)備要求低，過(guò)程廢物少，環(huán)境污染少，產(chǎn)物純度高。
【專利說(shuō)明】
一種阿瑞吡坦重要合成中間體(2S, 3R) -4-芐基-3- (4-氟苯 基)嗎啉-2-醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于制藥合成工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿瑞吡坦重要合成中間體(2S， 3R) -4-芐基-3-( 4-氟苯基)嗎啉-2-醇的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 下式（1)表示的（2S，3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基）嗎啉-2-醇是合成阿瑞吡坦 (Aprepitant)的關(guān)鍵中間體。阿瑞吡坦的化學(xué)名為5-[[(21?，33)-2-[(110-1-[3,5-二(三氟 甲基）苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1，2，4_三唑-3-酮，是 由美國(guó)默克公司研制的用于預(yù)防化療中發(fā)生的急性和遲發(fā)性嘔吐的止吐藥。阿瑞吡坦為高 選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑，與腦內(nèi)神經(jīng)激肽-1受體結(jié)合發(fā)揮止吐功效。
[0003] 臨床研究表明，在使用中、高度致吐的化療藥物時(shí)，輔助服用阿瑞吡坦可明顯控制 化療引起的惡心、嘔吐(CINV)癥狀。目前，該藥與地塞米松、昂丹司瓊合用已被列為高致吐 化療和延遲性CINV的標(biāo)準(zhǔn)臨床治療方案。阿瑞吡坦自上市以來(lái)其銷售收入一直呈現(xiàn)穩(wěn)步增 長(zhǎng)，美國(guó)默克公司2006年的全球年銷售額為1.31億美元，2009年為3.13億美元，2010年則為 3.78億美元，預(yù)計(jì)其未來(lái)的市場(chǎng)空間將非?？捎^。巨大的經(jīng)濟(jì)效益刺激著人們長(zhǎng)期關(guān)注其 合成方法的研究，有關(guān)其合成的研究不斷被報(bào)道。如W09516679;US5668280;US:6130331; TO2009001203;W02010092591;IN2007MU01943;W02009106486 等專利已經(jīng)公開(kāi)了阿瑞吡坦 及其關(guān)鍵中間體的合成工藝。阿瑞吡坦的合成難點(diǎn)是嗎啉環(huán)C-2位，C-3位手性中心的構(gòu)建。 文獻(xiàn)報(bào)道的多條路線都涉及到關(guān)鍵中間體(1)的應(yīng)用，制得化合物（1)后，再經(jīng)0-烷基化、脫 芐基、氧化脫氫和不對(duì)稱催化加氫從而制得阿瑞吡坦分子中必需立體構(gòu)型，再經(jīng)一步N-烷 基化即可制得阿瑞吡坦。因此，關(guān)鍵中間體(2S，3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基)嗎啉-2-醇的取 得就變得非常重要，以化合物1為中間體的阿瑞吡坦合成路線如下：
[0004] 印度瑞迪博士實(shí)驗(yàn)室有限公司的Elati等報(bào)道的一條阿瑞吡坦合成路線中包含了 式（1)表示的關(guān)鍵中間體的制備工藝（Elati，C.R. ;Kolla，N. ;Gangula，S. ;et al ·Α convergent approach to the synthesis of aprepitant:a potent human NK~1 receptor antagonist · Tetrahedron Lett · 2007,48:8001-8004 ·)。對(duì)氣苯甲酸（6)與氛化 鈉和N-芐基乙醇胺在亞硫酸氫鈉存在下，通過(guò)Strecker反應(yīng)得到化合物(7);化合物(7)在 堿性過(guò)氧化氫存在下水解得到化合物(8);化合物(8)在乙酸作用下成環(huán)得到化合物(9);化 合物(9)經(jīng)Red-Al低溫還原得化合物（1)，之后化合物（1)再一系列步驟制得阿瑞吡坦。該關(guān) 鍵中間體(1)的制備工藝涉及到環(huán)境不友好的劇毒物質(zhì)氰化鈉的使用，操作復(fù)雜，過(guò)程廢物 偏多，產(chǎn)率偏低，化合物1的制備反應(yīng)方程式如下：
[0005] 瑞士山德士公司的Martin等在W0 2009106486中公開(kāi)的阿瑞吡坦合成路線中也包 含了式(1)表示的關(guān)鍵中間體的制備工藝。N-芐基胺基乙醇（10)、對(duì)氟苯硼酸和乙二醛發(fā)生 Petasis反應(yīng)得到含化合物（1)的幾個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，此混合物通過(guò)與手性酸L- DTTA在異丙醇-水中進(jìn)行結(jié)晶，母液消旋后再次結(jié)晶的方法，拆分得到單一構(gòu)型的化合物 (1)，之后化合物（1)再經(jīng)一系列步驟制得阿瑞吡坦。該關(guān)鍵中間體（1)的制備工藝產(chǎn)物復(fù) 雜，副反應(yīng)較多，分離困難，總體收率偏低，其反應(yīng)方程式如下：
[0006] 總而言之，現(xiàn)有工藝存在的主要問(wèn)題是制備阿瑞吡坦用的式（1)表示的關(guān)鍵中間 體存在原料環(huán)境不友好，過(guò)程廢物偏多，分離困難，產(chǎn)率偏低等問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種環(huán)境友好、工藝簡(jiǎn) 單、成本較低的制備高純度的式(1)表示的關(guān)鍵中間體的方法。
[0008] 所述的一種阿瑞吡坦重要合成中間體(2S，3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基）嗎啉-2-醇 的制備方法，其特征在于制備方法如下：以如式（11)所示的對(duì)氟苯乙腈為原料，在無(wú)水氯化 鋅作用下和乙醇胺縮合得如式（12)所示的中間體2-(4-氟芐基)-4,5_二氫噁唑，2-(4-氟 芐基)-4,5_二氫噁唑在二氧化硒作用下進(jìn)行氧化重排得如式(13)所示的化合物3-(4-氟苯 基)-5，6-二氫-2氫-1，4-噁嗪-2-酮，化合物3-(4-氟苯基)-5，6-二氫-2氫-1，4-噁嗪-2-酮 在鈀碳存在下催化加氫得消旋如式（14)所示的化合物3-(4-氟苯基）嗎啉-2-酮，化合物3- (4-氟苯基)嗎啉-2-酮經(jīng)芐基保護(hù)后得化合物如式（15)所示的4-芐基-3-(4-氟苯基)嗎啉_ 2-酮，之后4-芐基-3-(4-氟苯基）嗎啉-2-酮在低溫下經(jīng)紅鋁還原得如式（16)所示的手性異 構(gòu)體混合物4-芐基-3-(4-氟苯基)嗎啉-2-醇，4-芐基-3-(4-氟苯基)嗎啉-2-醇經(jīng)結(jié)晶誘導(dǎo) 的手性拆分得如式（1)所示的光學(xué)純(2S，3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基)嗎啉-2-醇，上述反應(yīng) 方程式如下：
[0009] 所述的一種阿瑞吡坦重要合成中間體(2S，3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基）嗎啉-2-醇 的制備方法，其特征在于具體包括如下步驟： 1 )2-(4-氟芐基)-4，5-二氫噁唑的制備:把催化劑、溶劑和對(duì)氟苯乙腈投入裝有氮?dú)?球、冷凝管和滴液漏斗的三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2-氨基乙醇溶解于溶劑后，慢慢滴入瓶 中，滴畢，反應(yīng)液用油浴升溫至100~150°C，反應(yīng)18~40h，制得所示的2-(4-氟芐基)-4,5- 二氫噁唑； 2):3-(4-氣苯基)-5，6_二氫-2氫-1，4_嚼嗪_2_酮的制備:將步驟1)得到的2-(4-氣節(jié) 基）-4,5二氫噁唑、氧化劑及溶劑投入裝有氮?dú)馇虻娜i瓶中，反應(yīng)液用油浴加熱至70~ 100°C攪拌2~3h，冷卻，硅藻土過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，合并濾液，減壓蒸除溶劑得3- (4-氟苯基)-5，6-二氫-2氫-1，4-噁嗪-2-酮； 3 )3-(4-氣苯基)嗎啉_2_酮的制備:將步驟2)得到的3-(4-氣苯基)-5，6_二氫-2氫-1， 4-噁嗪-2-酮、催化劑及溶劑投入高壓釜中，連接氫氣鋼瓶，升壓升溫?cái)嚢?，即制?-(4-氟 苯基)嗎啉-2-酮； 4) :4_芐基-3-(4-氟苯基）嗎啉-2-酮的制備:將步驟3)制得的3-(4-氟苯基）嗎啉-2- 酮、芐基鹵、堿及溶劑投入三口瓶中，室溫下攪拌，即制得4-芐基-3-(4-氟苯基）嗎啉-2-酮 (15)； 5 )4_芐基-3-( 4-氟苯基)嗎啉-2-醇的制備:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟4)制得的4-芐基-3- (4-氟苯基)嗎啉-2-酮、還原劑、溶劑投入反應(yīng)器中，低溫下攪拌制得4-芐基-3-(4-氟苯基） 嗎啉-2-醇； 6) :(2S，3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基)嗎啉-2-醇的制備:將步驟5)制得的4-芐基-3-(4- 氟苯基)嗎啉-2-醇與酸拆分試劑、重結(jié)晶溶劑投入三頸瓶中，控制降溫速度緩慢結(jié)晶制得 (23,31〇-4-芐基-3-(4-氟苯基)嗎啉-2-醇。
[0010] 所述的一種阿瑞吡坦重要合成中間體(2S，3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基）嗎啉-2-醇 的制備方法，其特征在于步驟1)中所用催化劑為路易斯酸，具體為ZnCl2、Zn(0Ac)2、FeS0 4或 A1C13,優(yōu)選為ZnCl2;所用溶劑為高沸點(diǎn)溶劑，具體為氯苯、二甲苯、甲苯或DMF，優(yōu)選為氯苯。 [0011] 所述的一種阿瑞吡坦重要合成中間體(2S，3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基）嗎啉-2-醇 的制備方法，其特征在于步驟1)中所用2-氨基乙醇與對(duì)氟苯乙腈的投料摩爾比為0.8~ 1.5:1，優(yōu)選為1:1;反應(yīng)溫度為100~150°C，優(yōu)選120~130°C ;反應(yīng)時(shí)間為18~40小時(shí)，優(yōu)選 30~36小時(shí)。
[0012] 所述的一種阿瑞吡坦重要合成中間體(2S，3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基）嗎啉-2-醇 的制備方法，其特征在于步驟2)所用氧化劑選用二氧化硒、Swern氧化體系或PCC，優(yōu)選為二 氧化硒；所用溶劑為非質(zhì)子溶劑，具體為1，4-二氧六環(huán)、二乙氧基甲烷或1,2-二甲氧基乙 烷，優(yōu)選為二乙氧基甲烷;所用氧化劑與2- (4-氟芐基)-4，5二氫噁唑的投料摩爾比為1:2~ 4，優(yōu)選為1:2.16;反應(yīng)溫度為70~100°C，優(yōu)選80~90°C，反應(yīng)時(shí)間為1~5小時(shí)，優(yōu)選2~3小 時(shí)。
[0013] 所述的一種阿瑞吡坦重要合成中間體(2S，3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基）嗎啉-2-醇 的制備方法，其特征在于步驟3)所用催化劑選用5%鈀炭、10%鈀炭、氫氧化鈀或雷尼鎳，優(yōu) 選為5%鈀炭;所用溶劑為質(zhì)子型溶劑或甲苯/甲醇、甲苯/乙醇混合溶劑，質(zhì)子型溶劑選用 甲醇、乙醇或異丙醇，所用溶劑優(yōu)選為甲苯/乙醇混合溶劑，反應(yīng)溫度為10~40°C，優(yōu)選25 °C ;反應(yīng)時(shí)間為1~4小時(shí)，優(yōu)選為2小時(shí)。
[0014] 所述的一種阿瑞吡坦重要合成中間體(2S，3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基）嗎啉-2-醇 的制備方法，其特征在于步驟4)中的芐基鹵選用芐基氯或芐基溴，優(yōu)選為芐基氯;所用堿選 用有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，有機(jī)堿選用二乙胺、三乙胺或DBU，無(wú)機(jī)堿選用碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫 鈉;所用溶劑選用氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或乙酸乙酯，優(yōu)選為二氯甲烷;反應(yīng)溫度 為20°C~40°C，優(yōu)選為25°C ;反應(yīng)時(shí)間為1~5小時(shí)，優(yōu)選為3小時(shí)。
[0015] 所述的一種阿瑞吡坦重要合成中間體(2S，3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基）嗎啉-2-醇 的制備方法，其特征在于步驟5)中還原劑選用四氫鋰鋁、二異丁基氫化鋁或紅鋁，優(yōu)選為紅 鋁;所用溶劑選用非質(zhì)子溶劑，非質(zhì)子溶劑選用甲苯、四氫呋喃、乙醚、1，4_二氧六環(huán)、二乙 氧基甲烷中的一種或幾種混合溶劑，優(yōu)選為甲苯/四氫呋喃混合溶劑;所用還原劑與4-芐 基-3-(4-氟苯基）嗎啉-2-酮的投料摩爾比為1:1~1.5,優(yōu)選為1:1.1;反應(yīng)溫度為-78~0 °(：，優(yōu)選為_(kāi)18°(：。
[0016] 所述的一種阿瑞吡坦重要合成中間體(2S，3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基）嗎啉-2-醇 的制備方法，其特征在于步驟6)中酸拆分試劑為手性酸，該手性酸選用L-(-)_樟腦磺酸或 L-(-)_樟腦磺酸及(-)_二對(duì)甲苯酰-L-酒石酸，優(yōu)選為(-)-二對(duì)甲苯酰-L-酒石酸;結(jié)晶溶 劑選用質(zhì)子性溶劑或質(zhì)子性溶劑與水的混合體系，具體選用甲醇、乙醇或異丙醇，甲醇/水、 乙醇/水或異丙醇/水，優(yōu)選為異丙醇/水體系。
[0017]本發(fā)明的一種制備阿瑞吡坦重要合成中間體（2S，3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基）嗎 啉-2-醇的方法:它以2-(4-氟苯基）乙腈為起始原料經(jīng)過(guò)環(huán)化、氧化重排、催化加氫、芐基保 護(hù)、選擇性還原、再經(jīng)手性拆分即可制得(2S，3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基)嗎啉-2-醇。本發(fā)明 工藝簡(jiǎn)單，設(shè)備要求低，過(guò)程廢物少，環(huán)境污染少，產(chǎn)物純度高。
【具體實(shí)施方式】：
[0018] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明。但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此： 實(shí)施例1: 2-(4-氟芐基)-4,5-二氫噁唑（12)的合成：
將0.68g(5mmol)無(wú)水ZnCl2、40mL氯苯和15 · 29mL(120mmol)對(duì)氟苯乙腈投入裝有氮?dú)?球、冷凝管和滴液漏斗的三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將6mL(1 OOmmo 1) 2-氨基乙醇溶解于1 OmL氯 苯后，慢慢滴入瓶中。滴畢，反應(yīng)液用油浴升溫至回流18h，冷卻反應(yīng)液，旋蒸抽去氯苯。粗品 用硅膠柱層析純化，洗脫劑為：石油醚：乙醚=50 : 50-0 : 100，得無(wú)色液體9.17g，收率 51.2% :7.27-7.22(2H，m) ;7.00-6.96(2H，m) ;4.22(2H，t，J = 8.0Hz); 3.83(2H，t，J = 8.0Hz);3.57(2H，s).ESI-MS:180(M+l)。
[0019] 實(shí)施例2: 2- (4-氟芐基)-4，5-二氫噁唑（12)的合成：
將0.91g(5mmol)無(wú)水Zn(0Ac)2、50mL二甲苯和15.29mL( 120mmol)對(duì)氣苯乙臆投入裝有 氮?dú)馇?、冷凝管和滴液漏斗的三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將6mL(1 OOmmo 1) 2-氨基乙醇溶解于 10mL氯苯后，慢慢滴入瓶中。滴畢，反應(yīng)液用油浴升溫至回流40h，冷卻反應(yīng)液，旋蒸抽去二 甲苯。粗品用硅膠柱層析純化，洗脫劑為:石油醚：乙醚= 50:50-0 :100,得無(wú)色液體9.09g， 收率42.3%。
[0020] 實(shí)施例3: 3- (4-氟苯基)-5，6-二氫-2氫-1，4-噁嗪-2-酮（13)的合成
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1.798(10!11111〇1)2-(4-氟芐基)-4,5二氫噁唑和2.428(21.6111111〇1)二氧 化硒投入裝有5mL無(wú)水DEM的三頸瓶中，反應(yīng)液用油浴加熱至回流，持續(xù)反應(yīng)2.5h。冷卻，硅 藻土過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，合并濾液，減壓蒸除溶劑得粗品，用乙醇、水重結(jié)晶得紅褐 色固體1.26g，收率65.3% ^ΗΝΜΙ^δ,αχηβ) :8.01-7.97(2H，m); 7.12-7.07(2H，m) ;4.49 (2H，t，J = 8.0Hz);4.01(2H，t，J = 8.0Hz).ESI-MS:194(M+l)。
[0021] 實(shí)施例4: 3-(4-氟苯基)-3-嗎啉-2-酮（14)的合成
將 14.49g(75mmol)3-(4-氟苯基)-5,6-二氫-2 氫-1,4-噁嗪-2-酮、210mL 甲苯 / 乙醇（1: 1)及2.1g 5%Pd/C投入高壓釜中，連接氫氣鋼瓶，升壓至3atm在25°C攪拌2h，停止反應(yīng)，濾 除催化劑，減壓抽除溶劑得粗品14.5g，收率99.1%，直接用于下步反應(yīng)。
[0022] 實(shí)施例5: 3- (4-氟苯基)-3-嗎啉-2-酮（14)的合成
將 14.49g(75mmol)3-(4-氟苯基)-5,6-二氫-2 氫-1,4-噁嗪-2-酮、300mL 乙醇及 lg 雷尼 鎳投入高壓釜中，連接氫氣鋼瓶，升壓至2atm室溫?cái)嚢?h，停止反應(yīng)，硅藻土過(guò)濾，減壓抽除 溶劑得粗品14.2g，收率97.5%，直接用于下步反應(yīng)。
[0023] 實(shí)施例6: 4- 芐基-3-(4-氟苯基)-3-嗎啉-2-酮（15)的合成
將上得粗品、9.45g(75mmol)芐基氯、8g(80mmol)三乙胺及150mL二氯甲烷投入反應(yīng)器 中，室溫下攪拌3h，停止反應(yīng)，120mL水洗3次(40mL X 3)，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥， 蒸除溶劑（用甲苯帶水)得粗品20.42g，收率96.3%，純度足夠用于下一步反應(yīng)。（上兩部總 收率94.6%)
[0024] 實(shí)施例7: 4-芐基-3-(4-氟苯基)-3-嗎啉-2-酮（15)的合成 將實(shí)施例5得粗品、12.8g(75mmol)芐基溴、
llg(80mmol)碳酸鉀及l(fā)OOmL二氯甲烷投入 反應(yīng)器中，室溫下攪拌4h，停止反應(yīng)，120mL水洗3次(40mL X 3)，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸 鈉干燥，蒸除溶劑（用甲苯帶水)得粗品20.3g，收率94.3%，純度足夠用于下一步反應(yīng)。 [0025] 實(shí)施例8: 4-芐基-3-(4-氟苯基)嗎啉-2-醇（16)的合成
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述粗品投入70mL干燥甲苯/THF混合液（1:1)中，降溫至-18°C，將 11.48(39.4111111〇1，1.1691^.)70%紅鋁甲苯溶液慢慢滴入瓶中，滴畢繼續(xù)攪拌0.511，在劇 烈攪拌下，將反應(yīng)液倒入40mL飽和酒石酸鉀鈉水溶液中，室溫下繼續(xù)攪拌2h，分出有機(jī)層， 水層用40mL甲苯提取2次(20mL X 2)，合并有機(jī)相，水洗(30mL X 2)，飽和NaCl水洗，無(wú)水硫酸 鈉干燥，蒸除溶劑得黃色油狀物。
[0026] 實(shí)施例9: 4-芐基-3-(4-氟苯基)嗎啉-2-醇（16)的合成
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述粗品投入35mL干燥THF中，降溫至-78 °C，將39.4mL( 39.4mmol， 1. lequiv.) 1.0M二異丁基氫化鋁甲苯溶液慢慢滴入瓶中，滴畢繼續(xù)攪拌lh，自然升溫至室 溫，劇烈攪拌下加入5mL甲醇，將反應(yīng)液倒入40mL飽和酒石酸鉀鈉水溶液中，室溫下繼續(xù)攪 拌2h，分出有機(jī)層，水層用40mL甲苯提取2次（20mL X 2)，合并有機(jī)相，水洗(30mL X 2)，飽和 NaCl水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得黃色油狀物。
[0027] 實(shí)施例10: (2S，3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基)嗎啉-2-醇（1)的合成
將上述油狀物投于180mL異丙醇中，向其中投入15.09g(39.05mmol)L-(-)-對(duì)甲基二苯 甲酰酒石酸和140mL水，加熱至80°C，溶液變澄清，慢慢降溫至30°C，加入晶種，慢慢降溫至5 °C，維持?jǐn)嚢?2h，有大量白色晶體析出，過(guò)濾，收集濾餅，用異丙醇/水(1.3:1)洗滌，減壓真 空干燥得白色晶體15.38((1.6.>99%)，收率32.0%，(1.6.>99%，111.?.151-153°(： ;[€[]2：^ =- 77.5。，（c = 1.00，CH3CN); 游離堿的制備:將上述固體投入150mL甲苯和150mL飽和碳酸氫鈉溶液中萃取，分出有 機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得無(wú)色油狀物，d. e . >99 %。4匪1?( δ， CDCl3):7.54(2H，m);7.30(5H，m);7.12(2H，t，J = 8.7Hz);4.71(lH，d，J = 7.1Hz);3.73(lH， d,J=13.4Hz) ； 3.39( 2H,m) ； 3.57( lH,brs) ； 3.16( lH,d,J = 7.2Hz) ； 2.96( lH,d,J = 13.4Hz) ;2.75(lH，td，J = 9.9,2.0Hz);2.33(lH，tdJ = 11.6,3.6Hz);ESI-MS:288(M+l)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿瑞化坦重要合成中間體(2S，3R)-4-芐基-3-(4-氣苯基）嗎嘟-2-醇的制備方 法，其特征在于制備方法如下如式（11)所示的對(duì)氣苯乙臘為原料，在無(wú)水氯化鋒作用下 和乙醇胺縮合得如式（12)所示的中間體2-(4-氣芐基)-4,5-二氨嗯挫，2-(4-氣芐基)-4,5- 二氨嗯挫在二氧化砸作用下進(jìn)行氧化重排得如式(13)所示的化合物3-(4-氣苯基)-5,6-二 氨-2氨-1,4-嗯嗦-2-酬，化合物3-(4-氣苯基)-5,6-二氨-2氨-1,4-嗯嗦-2-酬在鈕碳存在 下催化加氨得消旋如式（14)所示的化合物3-(4-氣苯基）嗎嘟-2-酬，化合物3-(4-氣苯基） 嗎嘟-2-酬經(jīng)芐基保護(hù)后得化合物如式（15)所示的4-芐基-3-(4-氣苯基)嗎嘟-2-酬，之后 4-芐基-3-(4-氣苯基）嗎嘟-2-酬在低溫下經(jīng)紅侶還原得如式（16)所示的手性異構(gòu)體混合 物4-芐基-3-(4-氣苯基)嗎嘟-2-醇，4-芐基-3-(4-氣苯基)嗎嘟-2-醇經(jīng)結(jié)晶誘導(dǎo)的手性拆 分得如式(1)所示的光學(xué)純(2S，3R)-4-芐基-3-(4-氣苯基)嗎嘟-2-醇，其反應(yīng)方程式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿瑞化坦重要合成中間體（2S，3R)-4-芐基-3-(4-氣苯 基)嗎嘟-2-醇的制備方法，其特征在于具體包括如下步驟： 1) 2-(4-氣芐基）-4,5-二氨嗯挫的制備：把催化劑、溶劑和對(duì)氣苯乙臘投入裝有氮?dú)?球、冷凝管和滴液漏斗的Ξ頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2-氨基乙醇溶解于溶劑后，慢慢滴入瓶 中，滴畢，反應(yīng)液用油浴升溫至100~150°C，反應(yīng)18~40h，制得所示的2-(4-氣芐基)-4,5- 二氨嗯挫； 2) 3-(4-氣苯基)-5,6-二氨-2氨-1,4-嗯嗦-2-酬的制備:將步驟1)得到的2-(4-氣節(jié) 基)-4,5二氨嗯挫、氧化劑及溶劑投入裝有氮?dú)馇虻摩i瓶中，反應(yīng)液用油浴加熱至70~ 100°C攬拌2~化，冷卻，娃藻±過(guò)濾，用乙酸乙醋洗涂濾餅，合并濾液，減壓蒸除溶劑得3- (4-氣苯基)-5,6-二氨-2氨-1,4-嗯嗦-2-酬； 3 )3-(4-氣苯基）嗎嘟-2-酬的制備:將步驟2)得到的3-(4-氣苯基)-5,6-二氨-2氨-1, 4-嗯嗦-2-酬、催化劑及溶劑投入高壓蓋中，連接氨氣鋼瓶，升壓升溫?cái)埌瑁粗频?-(4-氣 苯基)嗎嘟-2-酬； 4) 4-芐基-3-( 4-氣苯基)嗎嘟-2-酬的制備:將步驟3)制得的3-( 4-氣苯基)嗎嘟-2-酬、 芐基面、堿及溶劑投入Ξ 口瓶中，室溫下攬拌，即制得4-芐基-3-(4-氣苯基）嗎嘟-2-酬 (15); 5) 4-芐基-3-(4-氣苯基)嗎嘟-2-醇的制備:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟4)制得的4-芐基-3- (4-氣苯基)嗎嘟-2-酬、還原劑、溶劑投入反應(yīng)器中，低溫下攬拌制得4-芐基-3-(4-氣苯基） 嗎嘟-2-醇； 6) (2S,3R)-4-芐基-3-(4-氣苯基)嗎嘟-2-醇的制備:將步驟5)制得的4-芐基-3-(4-氣 苯基）嗎嘟-2-醇與酸拆分試劑、重結(jié)晶溶劑投入Ξ頸瓶中，控制降溫速度緩慢結(jié)晶制得 (25,31〇-4-芐基-3-(4-氣苯基)嗎嘟-2-醇。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種阿瑞化坦重要合成中間體（2S，3R)-4-芐基-3-(4-氣苯 基）嗎嘟-2-醇的制備方法，其特征在于步驟1)中所用催化劑為路易斯酸，具體為ZnCl2、Zn (0Ac)2、FeS化或AICI3,優(yōu)選為ZnCl2;所用溶劑為高沸點(diǎn)溶劑，具體為氯苯、二甲苯、甲苯或 DMF，優(yōu)選為氯苯。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種阿瑞化坦重要合成中間體（2S，3R)-4-芐基-3-(4-氣苯 基)嗎嘟-2-醇的制備方法，其特征在于步驟1)中所用2-氨基乙醇與對(duì)氣苯乙臘的投料摩爾 比為0.8~1.5:1，優(yōu)選為1:1;反應(yīng)溫度為100~150°C，優(yōu)選120~130°C ;反應(yīng)時(shí)間為18~40 小時(shí)，優(yōu)選30~36小時(shí)。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種阿瑞化坦重要合成中間體（2S，3R)-4-芐基-3-(4-氣苯 基)嗎嘟-2-醇的制備方法，其特征在于步驟2)所用氧化劑選用二氧化砸、Swern氧化體系或 PCC，優(yōu)選為二氧化砸;所用溶劑為非質(zhì)子溶劑，具體為1,4-二氧六環(huán)、二乙氧基甲燒或1,2- 二甲氧基乙燒，優(yōu)選為二乙氧基甲燒;所用氧化劑與2-(4-氣芐基)-4,5二氨嗯挫的投料摩 爾比為1:2~4,優(yōu)選為1:2.16;反應(yīng)溫度為70~100°C，優(yōu)選80~90°C，反應(yīng)時(shí)間為1~5小 時(shí)，優(yōu)選2~3小時(shí)。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種阿瑞化坦重要合成中間體（2S，3R)-4-芐基-3-(4-氣苯 基)嗎嘟-2-醇的制備方法，其特征在于步驟3)所用催化劑選用5%鈕炭、10%鈕炭、氨氧化 鈕或雷尼儀，優(yōu)選為5%鈕炭;所用溶劑為質(zhì)子型溶劑或甲苯/甲醇、甲苯/乙醇混合溶劑，質(zhì) 子型溶劑選用甲醇、乙醇或異丙醇，所用溶劑優(yōu)選為甲苯/乙醇混合溶劑，反應(yīng)溫度為10~ 40°C，優(yōu)選25°C ;反應(yīng)時(shí)間為1~4小時(shí)，優(yōu)選為2小時(shí)。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種阿瑞化坦重要合成中間體（2S，3R)-4-芐基-3-(4-氣苯 基）嗎嘟-2-醇的制備方法，其特征在于步驟4)中的芐基面選用芐基氯或芐基漠，優(yōu)選為節(jié) 基氯;所用堿選用有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，有機(jī)堿選用二乙胺、Ξ乙胺或DBU，無(wú)機(jī)堿選用碳酸鐘、 碳酸鋼或碳酸氨鋼;所用溶劑選用氯仿、二氯甲燒、四氨巧喃、甲苯或乙酸乙醋，優(yōu)選為二氯 甲燒;反應(yīng)溫度為20°C~40°C，優(yōu)選為25°C ;反應(yīng)時(shí)間為1~5小時(shí)，優(yōu)選為3小時(shí)。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種阿瑞化坦重要合成中間體（2S，3R)-4-芐基-3-(4-氣苯 基)嗎嘟-2-醇的制備方法，其特征在于步驟5)中還原劑選用四氨裡侶、二異下基氨化侶或 紅侶，優(yōu)選為紅侶;所用溶劑選用非質(zhì)子溶劑，非質(zhì)子溶劑選用甲苯、四氨巧喃、乙酸、1,4- 二氧六環(huán)、二乙氧基甲燒中的一種或幾種混合溶劑，優(yōu)選為甲苯/四氨巧喃混合溶劑;所用 還原劑與4-芐基-3-(4-氣苯基)嗎嘟-2-酬的投料摩爾比為1:1~1.5,優(yōu)選為1:1.1;反應(yīng)溫 度為-78~0°C，優(yōu)選為-18°C。9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種阿瑞化坦重要合成中間體（2S，3R)-4-芐基-3-(4-氣苯 基）嗎嘟-2-醇的制備方法，其特征在于步驟6)中酸拆分試劑為手性酸，該手性酸選用レ (-)-精腦橫酸或k(-)-精腦橫酸及(-)-二對(duì)甲苯酷-k酒石酸，優(yōu)選為(-)-二對(duì)甲苯酷-L- 酒石酸;結(jié)晶溶劑選用質(zhì)子性溶劑或質(zhì)子性溶劑與水的混合體系，具體選用甲醇、乙醇或異 丙醇，甲醇/水、乙醇/水或異丙醇/水，優(yōu)選為異丙醇/水體系。
【文檔編號(hào)】C07D265/32GK105837526SQ201610045274
【公開(kāi)日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年1月22日
【發(fā)明人】賈平, 蘇為科
【申請(qǐng)人】浙江工業(yè)大學(xué)