一種2-(甲基磺酰基)-10h-吩噻嗪的制備方法
【專(zhuān)利摘要】一種2?(甲基磺?；??10H?吩噻嗪的制備方法，其屬于醫(yī)藥中間體制備的技術(shù)領(lǐng)域。該方法以對(duì)氯苯磺酰氯和2?溴苯硫酚的鈉鹽為起始原料，其中涉及到未經(jīng)報(bào)道的兩種新型中間產(chǎn)物M1和M3，各個(gè)實(shí)驗(yàn)步驟都有探索到區(qū)別于相關(guān)參考文獻(xiàn)的理想方案，尤其是合成最終產(chǎn)品2?(甲基磺?；??10H?吩噻嗪的環(huán)合過(guò)程則是完全打破了文獻(xiàn)中的各種條件限制。該發(fā)明方法整個(gè)過(guò)程步驟簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和且易于控制，各個(gè)步驟所得產(chǎn)品收率高等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)，本發(fā)明具有較大的使用價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種2-(甲基橫?；?-1 OH-吩噻嗪的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種2-(甲基磺?；?-10H-吩噻嗪的制備方法，其屬于醫(yī)藥化工中間 體制備的技術(shù)領(lǐng)域。其中涉及到未經(jīng)報(bào)道的兩種新型中間產(chǎn)物1_[ (2-溴苯基)巰基]-4- (甲基磺?；?-2-硝基苯(記為化合物Ml)和N-[2-(2-溴苯基)巰基]-5-[(甲基磺酰基)-苯 基]甲酰胺(記為化合物M3)。
【背景技術(shù)】
[0002] 吩噻嗪類(lèi)化合物是重要的化工產(chǎn)品和藥物中間體，自投入生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)，距今有100多 年的發(fā)展歷史，作為最原始的合成抗精神病類(lèi)藥物，具有良好的生物活性和藥理活性，同時(shí) 對(duì)治療帕金森病、精神焦慮、抑郁癥、瘧疾等都有一定的療效，常見(jiàn)于精神病類(lèi)和抗組胺類(lèi) 藥物。此外，吩噻嗪類(lèi)化合物也應(yīng)用于抗氧化劑，染料，材料等方面。制備吩噻嗪類(lèi)化合物的 方法主要有二苯胺環(huán)合及二苯硫醚環(huán)合兩種。
[0003] 2_(甲基磺?；?-10H_吩噻嗪是吩噻嗪衍生物類(lèi)藥物的重要中間，作為近年來(lái)國(guó) 際上新開(kāi)發(fā)的吩噻嗪類(lèi)化合物中的重要代表之一，其在化學(xué)試劑、精細(xì)化學(xué)品、醫(yī)藥中間 體、材料中間體等的生產(chǎn)中需求量都比較大，尤其在醫(yī)藥方面，是合成美托哌丙嗪，硫利達(dá) 嗪代謝藥物，氘標(biāo)記的類(lèi)似物硫利達(dá)嗪的S-氧化代謝物的原料，還用于合成10-(3-氯丙 基)-2-(甲基磺?；?-10H-吩噻嗪及10-(3-氯丙基)-2-(甲硫基)-10H-吩噻嗪等吩噻嗪類(lèi) 衍生物，因其市場(chǎng)銷(xiāo)售價(jià)格普遍很高，國(guó)內(nèi)及國(guó)外有關(guān)合成2-(甲基磺酰基)-10H吩噻嗪的 報(bào)道較少，主要有以下三種合成路線： (1) 還原5_氧化物（參見(jiàn)：Mohammad T，Midha K K，Hawes E M. Synthesis of deuterium labeled analogs of S-oxidative metabolites of thioridazine[J]. J. Labelled Compd. Radiopharm., 1989, 27(2): 181-8.)
(2) 先氧化后還原法（Reddy M S，Eswaraiah S，Satyanarayana K. Process for the preparation of metopimazine: IN, 2010-CH360,2010CH00360[P]. 20100215.)
(3) 氧化甲硫基法（參見(jiàn)：Mohammad T，Midha K K，Hawes E M. Synthesis of deuterium labeled analogs of S-oxidative metabolites of thioridazine[J]. J. Labelled Compd. Radiopharm., 1989, 27(2): 181-8.)
其中第一種路線所得收率為49%，后兩種路線收率均小于49%，且三種合成路線的原料 均為吩噻嗪類(lèi)化合物，成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004] 針對(duì)上述情況，結(jié)合相關(guān)吩噻嗪類(lèi)化合物合成的相關(guān)文獻(xiàn)和國(guó)內(nèi)的原料供應(yīng)情 況，綜合考慮環(huán)保和成本兩個(gè)方面，本研究設(shè)計(jì)出合理的2_(甲基磺酰基)_10H吩噻嗪合成 路線，對(duì)所實(shí)施的路線進(jìn)行完善及改進(jìn)，意義重大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種步驟簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件容易控制，后處理操作簡(jiǎn) 單且各個(gè)過(guò)程收率較高的合成一種吩噻嗪類(lèi)化合物2-(甲基磺?；?-10H-吩噻嗪新方法。
[0006] 本發(fā)明對(duì)2_(甲基磺?；?-10H_吩噻嗪的合成進(jìn)行了探索，設(shè)計(jì)以2-溴苯硫酚的 鈉鹽和對(duì)氯苯磺酰氯為起始原料的合成方案； 本發(fā)明的技術(shù)方案是:一種2_(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪的制備方法，包括以下步驟： 1) 亞硫酸鈉還原對(duì)氯苯磺酰氯得到的對(duì)氯苯磺酸鈉，對(duì)氯苯磺酸鈉與氯乙酸鈉縮合， 然后脫羧得到對(duì)氯苯甲砜;在濃硫酸存在的條件下硝酸硝化對(duì)氯苯甲砜合成2-硝基-4-甲 砜基氯苯； 2) 2_硝基_4_甲諷基氣苯和2_漠苯硫酸的納鹽進(jìn)彳tC-N偶聯(lián)反應(yīng)合得到1_[ (2_漠苯基） 巰基]-4-(甲基磺?；?-2-硝基苯，為化合物Ml; 3) 化合物Ml用水合肼和活性炭還原，得到2-[(2_溴苯基)巰基]-5-(甲基磺?；?苯 胺，為化合物M2; 4) 甲酸和化合物M2發(fā)生?；磻?yīng)合成M3; 5) 化合物M3在氫氧化鉀的醇溶液作用下先縮合，再高溫下進(jìn)行脫羧反應(yīng)制得最終產(chǎn)品 2-(甲基磺?；?-10H-吩噻嗪； 所述步驟2)中2-溴苯硫酚的鈉鹽:2_硝基-4-甲砜基氯苯的摩爾比為1-1.15:1 ;2_溴苯 硫酚的鈉鹽為質(zhì)量分?jǐn)?shù)30%的2-溴苯硫酚鈉水溶液(摩爾比2-溴苯硫酚：固體乙醇鈉=1:1， 加入適量的水使質(zhì)量比2-溴苯硫酸鈉:水=3:7)或摩爾比2-溴苯硫酸：乙醇鈉=1:1，乙醇鈉 來(lái)自于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的乙醇鈉乙醇溶液，合成Ml時(shí)反應(yīng)時(shí)間8-24h; 所述步驟3)中活性炭為粉末狀活性炭或顆粒狀活性炭;lmol化合物Ml所需活性炭用量 是60-120g。
[0007] 所述步驟4)中所用甲酸的濃度為質(zhì)量百分?jǐn)?shù)85%-98%;步驟4)的反應(yīng)時(shí)間是2-4h; 所述步驟5)中所用溶劑是丙酮、二甲基甲酰胺、嗎啡啉或二甲基亞砜;K0H:M3的摩爾比 1 -3:1;步驟5 )的反應(yīng)時(shí)間是2-5h。
[0008] 共涉及5個(gè)反應(yīng)步驟，產(chǎn)品總收率是80.8%，合成的反應(yīng)方程式如下：
1)亞硫酸鈉還原對(duì)氯苯磺酰氯得到的對(duì)氯苯磺酸鈉和氯乙酸鈉縮合，然后脫羧得到對(duì) 氯苯甲砜。其中亞硫酸鈉的用量是對(duì)氯苯磺酰氯用量的1 l〇mo 1%;還原溫度75 °C左右，還原 反應(yīng)時(shí)間為4 h;氯乙酸鈉的用量是對(duì)氯苯磺酰氯用量的150mol%;脫羧反應(yīng)溫度105 °C- 107 °C，反應(yīng)時(shí)間 12-16h。
[0009] 在濃硫酸存在的條件下硝酸硝化對(duì)氯苯甲砜合成2-硝基-4-甲砜基氯苯。其中 lmol對(duì)氯苯甲砜所需濃硝酸10 OmL，濃硫酸40 OmL;反應(yīng)溫度為25 °C;反應(yīng)時(shí)間1-3 h。
[0010] 2)2-硝基-4-甲砜基氯苯和2-溴苯硫酚的鈉鹽進(jìn)行C-N偶聯(lián)反應(yīng)合成化合物Ml。其 中反應(yīng)過(guò)程中避免了催化劑的使用，所用2-溴苯硫酚鈉的用量為2-硝基-4-甲砜基氯苯的 100-115mo 1%;反應(yīng)溫度為75-80° C，反應(yīng)時(shí)間是8-24h。
[0011] 3)水合肼還原Ml的硝基進(jìn)行2-[(2_溴苯基)疏基]-5-(甲基磺酰基)-苯胺(記為化 合物M2)。其中水合肼用量是化合物Ml的250mol%;高氯化鐵用量為化合物Ml的的3.0g%， lmol化合物Ml所需活性炭用量是60-120g，100g化合物Ml所需溶劑1，2-二氯乙烷用量約為 400ml〇
[0012] 4)甲酸和化合物M2發(fā)生?；磻?yīng)合成M3。其中l(wèi)molM2所需甲酸體積1.2L;甲酸濃 度為85%，98%;反應(yīng)時(shí)間為2-4h。
[0013] 5)化合物M3在氫氧化鉀的醇溶液作用下先縮合，再高溫下進(jìn)行脫羧反應(yīng)合成最終 產(chǎn)品2-(甲基磺?；?-10H-吩噻嗪。其中溶劑為丙酮，DMF，嗎啡啉，DMS0;氫氧化鈉的用量為 M3用量的100-300mol%;反應(yīng)時(shí)間為2-5h。
[0014] 本發(fā)明的有益效果是吩噻嗪類(lèi)化合物是諸多藥物和生物活性分子的重要組成部 分，在有機(jī)合成及藥物化學(xué)等領(lǐng)域有著重要的應(yīng)用，具有廣闊的市場(chǎng)前景。2-(甲基磺酰 基)-10H-吩噻嗪作為吩噻嗪衍生物的重要代表，廣泛用于合成消化類(lèi)藥物、精神病藥物等 吩噻嗪類(lèi)衍生物。本項(xiàng)目涉及一種吩噻嗪類(lèi)化合物2-(甲基磺?；?-10H-吩噻嗪的合成方 法，其中對(duì)氯苯甲砜的合成，本發(fā)明中在避免催化劑使用的前提下收率又有所提高，簡(jiǎn)化了 后處理的步驟，同時(shí)又有利于環(huán)保。2-硝基-4-甲砜基氯苯的合成，反應(yīng)過(guò)程中固體原料對(duì) 氯苯甲砜加入到混酸溶液中操作上相對(duì)繁瑣且容易造成固體原料的損失，而對(duì)氯苯甲砜溶 于濃硫酸，采取濃硝酸滴加到對(duì)氯苯甲砜的濃硫酸溶液中的方案大大簡(jiǎn)化了操作步驟，并 且均相條件增大了反應(yīng)物間的接觸面積從而增大反應(yīng)速率，使反應(yīng)更易進(jìn)行，并且產(chǎn)品收 率也得到了提高?；衔颩l的合成，通過(guò)改變?cè)镶c鹽的種類(lèi)使產(chǎn)品的純度和收率進(jìn)一步 提高，使合成方案得到了改善，正是本實(shí)驗(yàn)的創(chuàng)新之處，其次，考慮到合成二苯硫醚的催化 劑碘化亞銅等在后處理過(guò)程中很難和產(chǎn)品進(jìn)行相互分離，回收起來(lái)也比較困難，避免了催 化劑碘化亞銅的使用，簡(jiǎn)化了操作步驟，同時(shí)也保護(hù)了環(huán)境?；衔颩2的合成，水合肼還原 4-硝基二苯硫醚為4-氨基二苯硫醚的方案(此方案以無(wú)水乙醇為溶劑），實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)原料和產(chǎn) 品均不溶于無(wú)水乙醇但均溶于1，2_二氯乙烷，若用無(wú)水乙醇做溶劑，反應(yīng)體系不在均相中， 反應(yīng)過(guò)程中反應(yīng)物間接觸面積將大大減小，且最終產(chǎn)品和活性炭無(wú)法進(jìn)行分離，實(shí)驗(yàn)無(wú)法 正常展開(kāi)，而本發(fā)明選用1，2_二氯乙烷作溶劑進(jìn)行還原反應(yīng)則完全解決了上述問(wèn)題?；?物M3的合成，作為常見(jiàn)的甲酰化反應(yīng)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)前幾次所得中間產(chǎn)品均溶于三氯甲烷， 而此?；锊蝗苡谌燃淄楹蜔o(wú)水乙醇，因此通過(guò)三氯甲烷/無(wú)水乙醇（40/60)進(jìn)行重結(jié) 晶，使酰化物純度進(jìn)一步提高;最終產(chǎn)品2_(甲基磺?；?-10H-吩噻嗪(D)的環(huán)合過(guò)程避免 了催化劑的使用，在反應(yīng)溶劑，原料堿性化合物和反應(yīng)溫度方面打破了相關(guān)文獻(xiàn)中的各種 條件限制。
[0015] 該發(fā)明專(zhuān)利方法整個(gè)過(guò)程步驟簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和且易于控制，各個(gè)步 驟所得產(chǎn)品收率高等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)，本發(fā)明具有較大的使用價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
【附圖說(shuō)明】
[0016] 圖1為化合物2a的1H-NMR譜圖。
[0017] 圖2為化合物2a的13C_NMR譜圖。
[0018] 圖3為化合物2b的1H-NMR譜圖。
[0019] 圖4為化合物2b的13C-NMR譜圖。
[0020] 圖5為化合物Ml的1H-NMR譜圖。
[0021] 圖6為化合物Ml的13C-NMR譜圖。
[0022] 圖7為化合物M2的1H-NMR譜圖。
[0023] 圖8為化合物M2的13C_NMR譜圖。
[0024] 圖9為化合物M3的1H-NMR譜圖。
[0025] 圖10為化合物M3的13C_NMR譜圖。
[0026] 圖11為化合物Dh-NMR譜圖。
[0027] 圖12為化合物D的13C_NMR譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面結(jié)合實(shí)施例子進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明以及本發(fā)明方法進(jìn)行的方式。這些實(shí)施例子 僅是為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明而非本發(fā)明的保護(hù)僅限于此。
[0029] 實(shí)施例1:對(duì)氯苯甲砜（2a)的合成
在配有攪拌器、滴液漏斗、溫度計(jì)和尾氣回收裝置的250ml三口圓底燒瓶中，加入21.2g 亞硫酸鈉，26.5g碳酸氫鈉，100ml水，攪拌下將溫度升高至75°C，稱(chēng)取31.2g對(duì)氯苯磺酰氯于 3h內(nèi)分批加入三口燒瓶中，保溫還原lh，恒壓滴液漏斗緩慢滴加(35.9g氯乙酸鈉溶于50ml 水)氯乙酸鈉水溶液，滴加完畢混合物升溫105-107°C，回流反應(yīng)15h，反應(yīng)結(jié)束后倒出反應(yīng) 物，進(jìn)行冷卻，抽濾，將固體倒入燒杯，加入適量CC14進(jìn)行提純，靜置過(guò)夜后抽濾，放入真空 干燥箱中干燥，得白色針狀晶體，稱(chēng)重26.8g，熔點(diǎn)儀測(cè)定熔程96.5~98.4°C，收率95%，氣相 測(cè)得純度100%。
[0030] 各氫原子歸屬為：1H NMR(500M，CDC13) : S:7.88(d，2H)，7.55(d，2H)，3.05(s， 3H) 各C原子歸屬為：13CNMR(CDC13,500HZ): δ: 140.4,139.1,129.7,128.9,77.8,77.4， 44.5〇
[0031] 實(shí)施例2:2-硝基-4-甲砜基氯苯(2b)的合成
在配有攪拌器滴液漏斗、溫度計(jì)和攪拌器的l〇〇ml三口圓底燒瓶中，加入24ml濃硫酸和 11.3g對(duì)氯苯甲砜，攪拌使對(duì)氯苯甲砜溶解，在低于25°C下緩慢滴加6ml硝酸，滴加完畢后溫 度維持在25°C下保溫反應(yīng)2h，隨后將反應(yīng)液倒入燒杯，向燒杯中邊攪拌邊加入適量的冰水 即析出白色沉淀，冷卻至室溫，抽濾洗去酸，真空干燥后得白色粉狀固體，稱(chēng)重13.9g，熔點(diǎn) 儀測(cè)定熔程124.2~125.1°C，氣相測(cè)得純度99.9%，收率99.7%。
[0032] 各氫原子歸屬為：咕 NMR(500M，CDC13) : S:8.45(s，lH)，8.09(d，lH)，7.81(d， 1H)， 3.13(s，3H)〇
[0033] 各C原子歸屬為：13CNMR(CDC13，500HZ): δ: 6:149 · 1，140 · 6，133 · 9，133 · 2，131 · 5， 125.0,44.4〇
[0034] 實(shí)施例3:化合物ΜΙ的合成
在配有攪拌器、滴液漏斗、溫度計(jì)的250ml三口圓底燒瓶中，依次加入23.56g3-硝基對(duì) 氯苯甲砜（0 . lmol)，100ml無(wú)水乙醇，攪拌并加熱升溫至40°C，原料完全溶解，滴加34.4g 20%乙醇鈉乙醇溶液和19.21 (0.10 lmo 1)g2-溴苯硫酚的混合溶液，同時(shí)升溫至80 °C，大約 〇.5h滴加完畢，繼續(xù)回流24h后停止反應(yīng)，冷卻至室溫，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，抽濾收集產(chǎn)品， 干燥得到黃色粉末狀產(chǎn)品38.47g。熔點(diǎn)儀測(cè)熔程162 . 4~163.0°C，純度為99.9%，收率為 99.0%〇
[0035] 各氫原子歸屬為 δ :4^^(50011,0)(:13):8.82(8,110,7.86((1,110,7.83((1,110, 7.76(d，lH)，7.49(t，2H)，7.46(t，2H)，6.91(d，2H)，3.09(s，3H)。
[0036] 各碳原子歸屬為 13C匪R(CDC13，500HZ): δ : 6 :144 · 9，144 · 3，138 · 2，137 · 7，134 · 7， 132.7,131.2,131.1,129.4,128.8,125.6,44.5〇
[0037] 實(shí)施例4:化合物M2的合成
在配有攪拌器、配有緩沖氣體用的氣球的滴液漏斗、溫度計(jì)的250ml三口圓底燒瓶中， 加入19 · 41g(0 · 05mol)化合物Ml，0 · 58g六水合FeCl3，4g活性炭，75ml 1，2-二氯乙烷作溶 劑，攪拌加熱至50 °C使原料充分溶解后緩慢滴加80%7.82g水合肼，同時(shí)緩慢升溫至70 °C， 恒溫反應(yīng)4h后過(guò)濾除去活性炭，蒸餾濾液，回收溶劑得白色固體，將白色固體用乙醇/水 (60/40)的混合溶液重結(jié)晶，抽濾并真空干燥得產(chǎn)品17.lg，熔點(diǎn)測(cè)試儀測(cè)熔程130.2~ 130 · 8 °C，純度99 · 9%，收率95 · 4%。
[0038] 各氫原子歸屬為：δ :4^^(5001,00(:13):7.59((1,110,7.57((1,110,7.37(8,110, 7.27(d，2H)，7.15(t，3H)，7.05(t，lH)，6.70(d，2H) ，3.05(s，3H)。
[0039] 各C原子歸屬為：13CNMR(CDC13，500HZ): δ: 6:149 · 3，142 · 8，138 · 0，135 · 8，133 · 2， 132.7,128.1,127.5,127.4,122.0,119.9,111.3,44.3〇
[0040]實(shí)施例5:化合物M3的合成
在配有攪拌裝置，回流裝置，溫度計(jì)的250ml三口圓底燒瓶中加入化合物M2 35.7g (0. lmol)，150ml 98%甲酸溶液，攪拌下加熱在102~105°C，回流反應(yīng)3h，將所得產(chǎn)物冷卻 至室溫，緩慢倒入冷水中并快速攪拌，靜置至上層液澄清，抽濾洗去酸，真空干燥箱干燥后 稱(chēng)重38.2g，熔點(diǎn)測(cè)試儀測(cè)熔程169.0~169.8 °C，純度99.9%，收率98.9%。
[0041]各氫原子歸屬為：咕 NMR(500M，DMS0): S:l〇.16(s，lH)，8.68(s，lH)，8.39(s， 1H), 8.39(s,lH),7.75(d,lH),7.70(d,lH), 7.48(d,lH), 7.36(t,lH), 7.26(t,lH), 6.97(d,lH), 3.09(s,3H)〇
[0042] 各 C 原子歸屬為：13CNMR(DMS0,500HZ): δ: 161.0,141.3,138,3,134.4,134.2,133.5,129.4,129.3,129.0,123.8,123.5， 120.7,43.4〇
[0043] 實(shí)施例6:2-(甲基磺酰基)-10H_吩噻嗪(D)的合成
取M3(0.01mol)3.86g溶于盛有20ml二甲基亞砜的三口燒瓶中，磁力攪拌，邊加熱邊滴 加 Κ0Η的醇溶液（1.65gK0H溶于8ml無(wú)水乙醇）維持在140°C左右40min，隨后升溫至168~172 °C繼續(xù)反應(yīng)6h，旋蒸除去無(wú)水乙醇，減壓蒸餾旋蒸DMS0，此時(shí)向體系中加入適量的水，攪拌 是體系分散均勻后滴加 lmol/1的稀鹽水調(diào)節(jié)PH=7,靜置直至固液相充分分離，多次抽濾洗 去體系中的鹽后進(jìn)行真空干燥箱干燥，得棕色固體干燥箱進(jìn)行干燥得棕色固體2-(甲基磺 ?；鵐0H-吩噻嗪，稱(chēng)重2.59g，熔點(diǎn)測(cè)試儀測(cè)熔程154.6~155.7 °C，純度98.5%，收率 91.3%〇
[0044] 各氫原子歸屬為:δ:咕 NMR(500M，CDCl3):7.28(d，lH)，7.16(s，lH)，7.06(d，lH)， 7.01(t，lH)，6.91(d，lH)，6.84(t，lH)，6.77(s，lH)，3.06(s，3H)。
[0045] 各 C 原子歸屬為：13CNMR(CDC13,500HZ): δ: 147.8,146.0,145.2,133.4,132.1,131.6,128.7,127.8,125.2,120.3,120.0， 48.9〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2-(甲基橫酷基)-10H-吩嚷嗦的制備方法，其特征在于：W2-漠苯硫酪和對(duì)氯苯 橫酷氯為起始原料，包括W下步驟： 1) 亞硫酸鋼還原對(duì)氯苯橫酷氯得到的對(duì)氯苯橫酸鋼，對(duì)氯苯橫酸鋼與氯乙酸鋼縮合， 然后脫簇得到對(duì)氯苯甲諷;在濃硫酸存在的條件下硝酸硝化對(duì)氯苯甲諷合成2-硝基-4-甲 諷基氯苯； 2) 2-硝基-4-甲諷基氯苯和2-漠苯硫酪的鋼鹽進(jìn)行C-N偶聯(lián)反應(yīng)合得到1-[(2-漠苯基） 琉基]-4-(甲基橫酷基)-2-硝基苯，為化合物Ml; 3) 化合物MlW活性炭和FeCl3 · 6出0為催化劑用水合阱還原，得到2-[(2-漠苯基）琉 基]-5-(甲基橫酷基)-苯胺，為化合物M2; 4) 甲酸和化合物M2發(fā)生酷化反應(yīng)合成M3; 5) 化合物M3在氨氧化鐘的醇溶液作用下先縮合，隨后在高溫下進(jìn)行脫簇反應(yīng)制得最終 產(chǎn)品2-(甲基橫酷基)-10H-吩嚷嗦； 合成路線如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(甲基橫酷基)-10H-吩嚷嗦的制備方法，其特征在于： 所述步驟2)中2-漠苯硫酪的鋼鹽:2-硝基-4-甲諷基氯苯的摩爾比為1-1.15:1:2-漠苯硫酪 的鋼鹽中2-漠苯硫酪:乙醇鋼的摩爾比為1:1，合成Ml時(shí)反應(yīng)時(shí)間8-2地。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(甲基橫酷基)-10H-吩嚷嗦的制備方法，其特征在于： 所述步驟3)中活性炭為粉末狀活性炭或顆粒狀活性炭；Imol化合物Ml所需活性炭用量是 60-120g〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(甲基橫酷基)-10H-吩嚷嗦的制備方法，其特征在于： 所述步驟4)中所用甲酸的濃度為質(zhì)量百分?jǐn)?shù)85%-98%;步驟4)的反應(yīng)時(shí)間是2-4h。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(甲基橫酷基)-10H-吩嚷嗦的制備方法，其特征在于： 所述步驟5)中所用溶劑是丙酬、二甲基甲酯胺、嗎啡嘟或二甲基亞諷;K0H:M3的摩爾比1-3: 1;步驟5)的反應(yīng)時(shí)間是2-化。
【文檔編號(hào)】C07D279/20GK105837528SQ201610367395
【公開(kāi)日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年5月30日
【發(fā)明人】張華 , 孟海霞
【申請(qǐng)人】大連理工大學(xué)