一種取代的手性γ-丁內(nèi)酯的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I所示的手性γ?丁內(nèi)酯的合成方法，成本較低，對(duì)映選擇性高，在重要生物活性化合物或關(guān)鍵藥物中間體的合成中具有廣泛的應(yīng)用前景。R選自C1?C6直鏈或支鏈烷基、C2?C8直鏈或支鏈烯烷基、C2?C8直鏈或支鏈炔烷基、3?8元脂環(huán)族基團(tuán)、芳基、雜芳基、Ar(CH2)n?基團(tuán)，其中，Ar代表芳基、雜芳基，n=1?6。
【專利說明】
一種取代的手性γ - 丁內(nèi)酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及到作為具有特定生物活性的化合物或關(guān) 鍵藥物中間體的取代的手性γ -丁內(nèi)酯類化合物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在藥物、醫(yī)療、有機(jī)化學(xué)等領(lǐng)域中，含有手性γ-丁內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的化合物占據(jù)非常重 要的地位。這是因?yàn)楹惺中驭?丁內(nèi)酯的化合物常表現(xiàn)出較好的生物活性，比如用于治療 原發(fā)性青光眼的藥物毛果蕓香堿、治療疣體的藥物鬼白毒素酊等都含有手性γ -丁內(nèi)酯結(jié) 構(gòu)。
[0003] 另外，作為重要的藥物中間體，手性γ-丁內(nèi)酯類化合物在藥物合成中也有著廣泛 的應(yīng)用。比如新一代抗癲癇藥物1^；^13〇1：(131'；^3抑〇6丨3111，布瓦西坦）的合成就用到了手性 γ-丁內(nèi)酯類化合物(R)-4-丙基二氫呋喃-2(3H)-_(Kenda，B.etal.，J.Med.Chem. 2004， 47， 530-549)。
[0004] 又比如臨床用于治療外周神經(jīng)痛以及輔助性治療局限性部分癲癇發(fā)作的藥物普 瑞巴林及其它一些γ -氨基丁酸(GABA)類活性化合物的合成中，也用到了手性γ -丁內(nèi)酯類 化合物作為中間體(Belliotti, Τ. et al·，J. Med. Chem. 2005，48，2294-2307)，通 式如下：
[0005] 鑒于手性γ-丁內(nèi)酯不僅是重要的活性基團(tuán)，而且在藥物的合成中也有著廣泛的 應(yīng)用，因此，研究手性γ-丁內(nèi)酯類化合物I的合成方法就具有重要的意義，
[0006] 綜合查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)手性γ-丁內(nèi)酯化合物I的有代表性的合成方法主要有下列五 條路線： 文獻(xiàn)Kosugi，H.et al ·，J.Chem. Soc .Perkin Trans· I · 1989,935-943介紹了化合物I的 合成方法，方法中用到了并未商業(yè)化的手性亞砜作為起始物料，反應(yīng)中也用到了較為貴重 的銠催化劑以及較毒的錫試劑，所以這條路線較難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用。
[0007] 文獻(xiàn)Chamberlin, R. et al.，J. Org. Chem. 1993，58，2725-2737報(bào)道了以手 性噁唑啉酮和溴乙酰氯為起始物料合成化合物I的路線，該路線步驟長，其中多步需低溫條 件，比較繁瑣且操作不易，整體收率也較低，最后一步還用到劇毒的汞試劑，環(huán)境不友好，不 適合放大生產(chǎn)。
[0008] 文獻(xiàn)Mukaiyama, T. et al ·，Chem Lett, 1980，645-638以手性氛基醇構(gòu)建的七 元環(huán)為起始物料來合成手性γ -丁內(nèi)酯i，還用到了幾種罕用試劑參與反應(yīng)，成本很高，不適 合于實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)。 ? ："
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[0009] 文獻(xiàn)Hughes, G. et al.，J. Am. Chem. Soc. 2003，125，11253-11258介紹的 合成路線較短，通過不對(duì)稱催化的方法構(gòu)建手性碳，有機(jī)配體成本高，不對(duì)稱催化在批量放 大時(shí)難于保持較高的ee值，同時(shí)由于用到重金屬催化劑，產(chǎn)品中難免會(huì)有重金屬殘留，而作 為醫(yī)藥中間體時(shí)，需嚴(yán)格控制重金屬雜質(zhì)，也會(huì)增加合成工藝的開發(fā)難度。
[0010] 文獻(xiàn)Rudroff, F. et al.，Adv. Synth. Catal. 2007，349，1436 - 1444報(bào)道 的路線較為簡潔，但要用到昂貴的生物酶催化劑，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011]為了克服已報(bào)道路線中存在的問題，本發(fā)明人設(shè)計(jì)出新的手性γ-丁內(nèi)酯合成工 藝路線，并通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了其可行性。新工藝路線具有起始物料易得、反應(yīng)收率高、操作簡 便、對(duì)映選擇性好等優(yōu)點(diǎn)，具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式I所示手性γ-丁內(nèi)酯類化合物的合成方 法。
[0013] 本發(fā)明的手性γ-丁內(nèi)酯類化合物，可以作為活性化合物，亦可以作為重要的藥物 中間體，如式I所示：
其中，*位所示構(gòu)型為R型、S型； R選自Cl- C6直鏈或支鏈烷基、C2- C8直鏈或支鏈烯烷基、C2- C8直鏈或支鏈炔烷基、 3-8元脂環(huán)族基團(tuán)、芳基、雜芳基、Ar(CH2)n-基團(tuán)，其中，Ar代表芳基、雜芳基，η = 1-6。
[0014] 上述手性γ -丁內(nèi)酯類化合物的合成工藝如下：
其中： *位所示構(gòu)型為R型、S型； R選自Cl- C6直鏈或支鏈烷基、C2- C8直鏈或支鏈烯烷基、C2- C8直鏈或支鏈炔烷基、 3-8元脂環(huán)族基團(tuán)、芳基、雜芳基、Ar(CH2)n-基團(tuán)，其中，Ar代表芳基、雜芳基，η = 1-6。
[0015] R1選自芐基、對(duì)甲氧基芐基、對(duì)溴芐基、苯基、對(duì)甲基苯基、對(duì)甲氧基苯基。
[0016] 上述手性γ -丁內(nèi)酯類化合物的合成，包括如下具體步驟： (1)中間體化合物III的制備
將堿加入手性嚼唑啉酮與溶劑的反應(yīng)混合物，再加入化合物Π ，反應(yīng)完畢后經(jīng)后處理 得到化合物III。
[0017] (2沖間體化合物IV的制備
將堿加入化合物III與溶劑的反應(yīng)混合物，再加入2-溴乙酸叔丁酯，反應(yīng)完畢后經(jīng)后處 理得到化合物IV。
[0018] (3)中間體化合物V的制備 .?\··
V 用還原劑還原化合物IV，反應(yīng)完畢后經(jīng)后處理得到化合物V。
[0019] ⑷手性γ-丁內(nèi)酯I的制備
手性γ -羥基叔丁酯化合物v與酸或堿反應(yīng)，叔丁酯水解為相應(yīng)的羧酸，得手性γ -羥基 丁酸中間體化合物VI，化合物VI再在酸性或堿性條件下合適的溶劑中發(fā)生內(nèi)酯化反應(yīng)，得 手性γ -丁內(nèi)酯I;或是化合物ν與酸或堿反應(yīng)，直接生成手性γ -丁內(nèi)酯I。
[0020] 在本發(fā)明所述手性γ-丁內(nèi)酯的合成路線中，所述堿選自正丁基鋰、叔丁基鋰、六 甲基二硅基胺基鋰（LiHMDS)、六甲基二硅基胺基鉀（KHMDS)、六甲基二硅基胺基鈉 (NaHMDS)、叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀。其中步驟(1)所 用堿優(yōu)選叔丁基鋰，步驟(2)所用堿優(yōu)選六甲基二硅基胺基鋰(LiHMDS)。
[0021] 在本發(fā)明所述手性γ-丁內(nèi)酯的合成路線中，所述溶劑選自四氫呋喃、乙腈、N，N- 二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、水。 其中步驟(1)和步驟(2)所用溶劑均優(yōu)選四氫呋喃，步驟(4)所用溶劑優(yōu)選二氯甲烷。
[0022] 在本發(fā)明所述手性γ-丁內(nèi)酯的合成路線中，步驟(3)所述還原劑選自硼氫化鈉、 硼氫化鋰、四氫鋁鋰、乙硼烷，優(yōu)選硼氫化鋰。
[0023]在本發(fā)明所述手性γ-丁內(nèi)酯的合成路線中，步驟(4)所述酸選自三氟乙酸、乙酸、 鹽酸或稀鹽酸、硫酸或稀硫酸、稀硝酸、對(duì)甲基苯磺酸、苯磺酸，優(yōu)選三氟乙酸。 實(shí)施例
[0024] R丙基二氫呋喃-2(3H)_酮的制備
第一步：（R)-4-芐基-3-戊?；鶉f唑啉-2-酮
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(R)-4_芐基-噁唑啉-2-酮（10.0 g，56.4 mmol)溶于四氫呋喃（100 mL)，冷卻至-78 °C，向溶液中緩慢滴加叔丁基鋰正己烷溶液（24.7 mL，59.2 mmol，2.4 Μ)。滴加完畢后，攪拌1 h。向溶液中滴加正戊酰氯(7.5 g，62 mmol)，在低溫下繼續(xù)攪拌1 h。撤去冷浴，反應(yīng)液自行升至室溫并繼續(xù)攪拌1 h，用飽和氯化銨水溶液（100 mL)淬滅反 應(yīng)，乙酸乙酯（100 mL*3)萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)碳酸氫鈉水溶液（100 mL)和飽和食鹽水（100 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去有機(jī)相得(R)-4-芐基-3-戊?；鶉f唑啉-2-酮13.4 g(51.3 mmol， yield 91·0%)</Η 匪R (400 MHz, CDCl3):S7.4h7.17(m，5H)，4.75- 4.61 (m, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.39-3.20 (m, 1H), 2.90-2.68 (m, 2H), 2.88- 2.73 (m, 1H), 1.81-1.61 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (M+l)+ = 262.1。
[0025] 第二步：（R)-3-((R)-4-芐基-2-氧代噁唑啉-3-甲?；?己酸叔丁酯
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(R)-4_芐基-3-戊?；鶉f唑啉-2-酮(13.4 g，51.3 mmol)溶于四氫呋喃 (150 mL)，冷卻至-78°C，向溶液中緩慢滴加 LiHMDS四氫呋喃溶液(28.2 mL，56.4 mmol， 2.0 M)，滴加完畢后，攪拌2 h。向溶液中滴加2-溴乙酸叔丁酯(7.5 g，62 mmol)，在低溫下 繼續(xù)攪拌8 h。將溶液升至室溫，用飽和氯化銨水溶液（200 mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯（150 mL*3)萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)碳酸氫鈉水溶液(200 mL)和飽和食鹽水(200 mL)洗滌，無水硫 酸鈉干燥，減壓濃縮除去有機(jī)相，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化得 (R)-3-((R)_4-芐基-2-氧代噁唑啉-3-甲?；┘核崾宥□?6.0 g(42.6 mmol，yield 91.1%)。咕匪1?(400 1抱，〇0(：13)^7.41-7.11(111，5!1)，4.72-4.61(111，1!〇，4.25- 4.06 (m, 2H), 3.37-3.20 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.55-2.43 (m, 1H), 1.81- 1.23 (m, 13H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (M+l)+ = 376.2。
[0026] 第三步：（R)-3_(羥甲基)己酸叔丁酯
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(R)-3-((R)-4-芐基-2-氧代噁唑啉-3-甲酰基）己酸叔丁酯（15.0 g， 40.0 mmol)溶于甲基叔丁基醚(200 mL)中，冰水浴下向溶液中滴加硼氫化鋰四氫呋喃溶液 (20 mL，40.0 mmol，2.0 M)和甲醇(2 mL)，攪拌3 h，向反應(yīng)液中加入氫氧化鈉水溶液(200 mL，l M)和H2〇2(40 mL，33%)，室溫下繼續(xù)攪拌1 h，加入飽和碳酸氫鈉溶液(200 mL)，乙酸乙 酯(200 mL*3)萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)飽和食鹽水(200 mL*2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減 壓濃縮除去有機(jī)溶劑，硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得(R)-3-(羥甲基）己酸叔丁 酯 6.5 g(32.3 mmol， yield 80·7%)</Η NMR (400 MHz, CDC13): δ3·98 (dd， Ji= 9.2 Hz，j2 = 7.6 Hz, 1H)， 3.61 (dd， Ji = 8.8 Hz，j2 = 7.6 Hz, 1H)， 2.39-2.21 (m， 2H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.80-1.28 (m, 13H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (M+ l-56)+ = 147.l〇
[0027] 第四步：（R)-4_丙基二氫呋喃-2(3H)_酮
冰水浴下，將(R)-3_(羥甲基）己酸叔丁酯(6 g，30 mmol)溶于二氯甲烷(50 mL)和三氟 乙酸(50 mL)的混合溶液中，反應(yīng)液自行升至室溫并攪拌過夜，減壓濃縮除去溶劑，剩余物 在甲醇中重結(jié)晶得(R)-4-丙基二氫呋喃-2(3H)_酮3.3 g(25.7 mmol，yield 85.6%，ee = 98.4%)。[0]。= +6.6 ° (c = 1.30，EtOH);[a]D = +6.9 ° (c = 1.30，EtOH);1!!匪R (400 MHz, CDC13)：54.42 (dd, Ji = 8.8 Hz,J2= 7.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, Ji = 8.8 Hz,J2 = 7.6 Hz, 1H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.26-2.14 (m, 1H), 1.49-1.28 (m, 4H), 0.96 (t， J = 7.2 Hz, 3H); MS (M+l)+ = 129.1。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種下式I所示的手性丫 -下內(nèi)醋的合成方法，其中，*位所示構(gòu)型為R型、S型； R選自C1- C6直鏈或支鏈烷基、C2- C8直鏈或支鏈締烷基、C2- C8直鏈或支鏈烘烷基、 3-8元脂環(huán)族基團(tuán)、芳基、雜芳基、Ar(C也)η-基團(tuán)，其中，Ar代表芳基、雜芳基，η = 1-6。2. 權(quán)利要求1所述的手性丫-下內(nèi)醋的合成方法，其特征在于包括如下步驟： (1)中間體化合物ΠΙ的制備將堿加入手性嗯挫嘟酬與溶劑的反應(yīng)混合物，再加入化合物II，反應(yīng)完畢后經(jīng)后處理 得到化合物III; (2 )中間體化合物IV的制備將堿加入化合物III與溶劑的反應(yīng)混合物，再加入2-漠乙酸叔下醋，反應(yīng)完畢后經(jīng)后處 理得到化合物IV; (3) 中間體化合物V的制備用還原劑還原化合物IV，反應(yīng)完畢后經(jīng)后處理得到化合物V; (4) 手性丫 -下內(nèi)醋I的制備手性丫 -?基叔下醋化合物V與酸或堿反應(yīng)，叔下醋水解為相應(yīng)的簇酸，得手性丫 -?基 下酸中間體化合物VI，化合物VI再在酸性或堿性條件下合適的溶劑中發(fā)生內(nèi)醋化反應(yīng)，得 手性丫 -下內(nèi)醋I;或是化合物V與酸或堿反應(yīng)，直接生成手性丫-下內(nèi)醋I; 上面所有反應(yīng)方程式中，Ri選自芐基、對(duì)甲氧基芐基、對(duì)漠芐基、苯基、對(duì)甲基苯基、對(duì)甲 氧基苯基。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的手性丫-下內(nèi)醋的合成方法，其特征在于所述堿選自正下基 裡、叔下基裡、六甲基二娃基胺基裡化iHMDS)、六甲基二娃基胺基鋼(化歷DS)、六甲基二娃 基胺基鐘化HMDS)、叔下醇鋼、甲醇鋼、乙醇鋼、氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳酸鋼、碳酸鐘。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的手性γ -下內(nèi)醋的合成方法，其特征在于所述溶劑選自四氨巧 喃、乙臘、Ν，Ν-二甲基甲酯胺、Ν-甲基化咯燒酬、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲燒、氯仿、甲基叔下基 酸、乙酸、水。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的手性丫-下內(nèi)醋的合成方法，其特征在于步驟(3)所述還原劑 選自棚氨化鋼、棚氨化鐘、棚氨化裡、四氨侶裡、乙棚燒、棚燒絡(luò)合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的手性丫 -下內(nèi)醋的合成方法，其特征在于步驟(4)所述酸選自 Ξ氣乙酸、乙酸、鹽酸或稀鹽酸、硫酸或稀硫酸、稀硝酸、對(duì)甲基苯橫酸、苯橫酸。
【文檔編號(hào)】C07D307/33GK105837535SQ201610208465
【公開日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年4月6日
【發(fā)明人】閆革新, 張輝, 周立宏
【申請(qǐng)人】成都拿盛科技有限公司