寡聚脯氨酸甲基丙烯酸酯/二甲氨乙基甲基丙烯酸甲酯共聚物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類具有雙親性質(zhì)的寡聚脯氨酸甲基丙烯酸酯與二甲氨乙基甲基丙烯酸甲酯共聚物及其制備方法。該共聚物以甲基丙烯酸酯為主鏈，寡聚脯氨酸和二甲氨乙基為側(cè)鏈的無規(guī)共聚物，其結(jié)構(gòu)式為：其中，x=0～14,m=50～1000,n=50～1000,且m:n=1:（0.1～10）。該類共聚物在水中由于其雙親性質(zhì)而發(fā)生自組裝，且組裝尺寸隨pH變化而改變。該發(fā)明利用無規(guī)共聚得到雙親聚合物，合成方法簡單；該發(fā)明利用二甲氨乙基甲基丙烯酸甲酯對pH和溫度的響應(yīng)性以及寡聚脯氨酸特殊的手性螺旋特征和生物相容性，制備新型雙親無規(guī)共聚物，在基礎(chǔ)研究和新材料開發(fā)，特別是藥物可控釋放領(lǐng)域具有重要意義。
【專利說明】
寡聚脯氨酸甲基丙烯酸酯/二甲氨乙基甲基丙烯酸甲酯共聚 物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種雙親無規(guī)共聚物及其制備方法，特別是一種具有雙親性質(zhì)的寡聚 脯氨酸甲基丙烯酸酯/二甲氨乙基甲基丙烯酸甲酯共聚物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 雙親共聚物一般指具有親疏水性差異的基團有序或無序地排列在聚合物鏈上從 而使聚合物在溶液中因不同基團的溶劑化程度的差異表現(xiàn)出雙親性的聚合物。雙親聚合 物，尤其是水溶性的雙親聚合物，由于其能在水中形成不同尺寸和形狀的組裝體，因而在藥 物可控釋放等多個領(lǐng)域有著潛在應(yīng)用。近年來，對于雙親聚合物的研究大多集中在嵌段共 聚物上，但因其合成相對困難，因而規(guī)?；芟?。無規(guī)共聚物合成簡單，單體組成更豐富，較 之嵌段共聚物更具應(yīng)用價值。在雙親共聚物的單體選擇上，目前更多工作選取的是親疏水 性差異較大的單體，此類共聚物雙親性表現(xiàn)顯著，容易在水中得到特定的組裝形貌。選用同 樣親水且親疏水性差異不大的兩種單體進行聚合得到具有雙親性的聚合物則需要對結(jié)構(gòu) 更精妙的把握。然而，相比前類共聚物，該類共聚物在水中的組裝體對環(huán)境變化的響應(yīng)更為 靈敏，因而在智能響應(yīng)性材料領(lǐng)域，如藥物靶向釋放上，更具應(yīng)用潛力。
[0003] 膠原蛋白是人體中含量最為豐富的結(jié)構(gòu)蛋白之一，廣泛存在于皮膚、骨骼及細(xì)胞 外基質(zhì)中。膠原蛋白含有除色氨酸和半胱氨酸外的18種氨基酸，其中甘氨酸占30%，脯氨酸 和羥脯氨酸共占25%。其具有特征的三螺旋結(jié)構(gòu)，其中每條鏈分別采取左手II型聚脯氨酸螺 旋構(gòu)象(PPII)。這種特殊的超螺旋結(jié)構(gòu)與其高含量的脯氨酸有著密切的關(guān)系。因此研究脯 氨酸多肽構(gòu)象的工作有著重要的價值。脯氨酸多肽在生理環(huán)境中采取左手的ΡΡΠ 構(gòu)象，而 在其它一些條件下則采取右手的PPI構(gòu)象。脯氨酸多肽的兩種構(gòu)象可以在不同條件下發(fā)生 相互切換。將脯氨酸多肽引入到雙親共聚物中，結(jié)合了脯氨酸多肽的可變二次有序構(gòu)象和 生物相容性以及雙親共聚物的自組裝兩方面的優(yōu)勢，在超分子聚集組裝、生物功能材料以 及納米尺度催化材料等領(lǐng)域有著重要的研究價值和應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的之一在于一種具有雙親性質(zhì)的寡聚脯氨酸甲基丙烯酸酯與二甲氨 乙基甲基丙烯酸甲酯共聚物。該共聚物能在水中發(fā)生自組裝，形成納米尺度的組裝體，從而 在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域尤其是控制藥物釋放有潛在的應(yīng)用價值。
[0005] 本發(fā)明的目的之二在于提供該共聚物的制備方法。
[0006] 為達到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一類寡聚脯氨酸甲基丙烯酸酯/二甲氨乙基甲基丙烯酸甲酯共聚物，其特征在于該共 聚物以甲基丙烯酸酯為主鏈，寡聚脯氨酸和二甲氨乙基為側(cè)鏈的無規(guī)共聚物，其結(jié)構(gòu)式為：
其中，x = 0~14，m=50~1000，n=50~1000,且m: η=1:(0·1 ~10)。
[0007] 一種制備上述的寡聚脯氨酸甲基丙烯酸酯/二甲氨乙基甲基丙烯酸甲酯共聚物的 方法，其特征在于該方法的具體步驟為:將寡聚脯氨酸甲基丙烯酸甲酯單體A和二甲氨乙基 甲基丙烯酸甲酯單體B溶于二甲亞砜中，加入偶氮二異丁腈AIBN，在60~80°C，在惰性氣氛 下攪拌反應(yīng)1~3天;用二氯甲烷稀釋反應(yīng)液，在乙醚中沉淀，沉淀物再經(jīng)分離純化即得到所 述共聚物;其中單體A和單體B的摩爾比為0.05~20，單體A和單體B在二甲亞砜中的總濃度 為0.2~3 g/mL，單體與偶氮二異丁腈的摩爾比：20~1000:1。
[0008] 寡聚脯氨酸甲基丙烯酸甲酯的制備方法參照鄭州大學(xué)博士論文"結(jié)構(gòu)規(guī)整的大尺 度聚合物的合成與表征"。
[0009] 本發(fā)明通過兩種單體的無規(guī)自由基聚合，通過控制合適的共聚比，可以得到具有 雙親性質(zhì)的共聚物;該共聚物，兼具脯氨酸多肽的可變二次有序構(gòu)象和生物相容性以及雙 親共聚物的自組裝兩方面的優(yōu)勢，在藥物控制釋放、智能材料等領(lǐng)域具有應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0010]圖1.當(dāng)x=6，m: n=4:6時的聚合物P1在氘代二氯亞砜中的核磁氫譜。證明得到了目 標(biāo)產(chǎn)物，通過比較4.0~4.1的峰與1.3~1.4的峰的積分比可知m: n=4:6。
[0011]圖2.聚合物P1在DMF為流動相，PMMA為表樣的凝膠滲透色譜截留時間曲線，在圖 后的表格中列出了與該結(jié)果對應(yīng)的數(shù)均分子量和分子量分布等信息。證明目標(biāo)聚合物的數(shù) 均分子量為6.4萬，分子量的多分散系數(shù)為1.4。
[0012]圖3.聚合物P1的水溶液，20攝氏度下的圓二色光譜曲線。呈現(xiàn)了典型的PPII手性 構(gòu)象的典型譜圖。
[0013] 圖4 ·聚合物P1不同pH的水溶液(pH=l · 00，藍(lán);pH=7 · 00，綠;ρΗ=9 · 18，紅），25攝氏 度下，通過動態(tài)光散射儀測得的流體力學(xué)半徑分布。證明目標(biāo)聚合物在水中發(fā)生自組裝，且 聚集體尺寸隨pH值變化而變化。
[0014]圖5.聚合物P1的原子力顯微鏡圖像。證明目標(biāo)聚合物在中性水中聚集得到球型 膠束。
【具體實施方式】
[0015]實施例1:以當(dāng)x= 6，m:n = 4:6為例，本發(fā)明的優(yōu)選實施例詳述如下： 將脯氨酸八肽甲基丙烯酸甲酯（285 mg，0.300 mmol)和二甲氨乙基甲基丙烯酸甲酯 (31.4 mg，0.200mmol)溶于二甲基甲酰胺(0· 1 mL)和三氟乙醇(0· lmL)混合溶劑中，加入偶 氮二異丁腈AIBN(2 mg，0.01 mmol)，60攝氏度至80攝氏度，在惰性氣氛下攪拌1-3天；用二 氯甲烷稀釋反應(yīng)液，在乙醚中沉淀，沉淀物再經(jīng)分離純化即得到所述共聚物。
[0016]當(dāng)結(jié)構(gòu)式中X矣6或m:n矣4:6時，此類聚合物的合成方法參照實施例1 本發(fā)明合成的聚合物結(jié)構(gòu)、分子量、二次有序構(gòu)象及組裝體流體力學(xué)半徑分別經(jīng)過核 磁氫譜、凝膠滲透色譜、圓二色光譜和動態(tài)光散射的手段進行表征。
[0017]本發(fā)明所得聚合物，在結(jié)構(gòu)上首次將具有潛在溫敏性(均聚物有溫度敏感性)和pH 響應(yīng)性的單體二甲氨乙基甲基丙烯酸甲酯與具有構(gòu)象轉(zhuǎn)變特征的寡聚脯氨酸甲基丙烯酸 甲酯單體進行共聚，得到生物相容性的雙親共聚物，該共聚物在特定共聚比范圍內(nèi)具有溫 敏性，該共聚物可以在水相可以發(fā)生自組裝得到納米尺寸的聚集體，該共聚物可以在不同 pH水溶液中發(fā)生聚集和解聚集，表現(xiàn)出對pH值的響應(yīng)性。
【主權(quán)項】
1. 一類寡聚脯氨酸甲基丙締酸醋/二甲氨乙基甲基丙締酸甲醋共聚物，其特征在于該 共聚物W甲基丙締酸醋為主鏈，寡聚脯氨酸和二甲氨乙基為側(cè)鏈的無規(guī)共聚物，其結(jié)構(gòu)式 為：其中，X = 0~14, m=50~1000, n=50~1000,且m: n=l:(0.1 ~10)。2. -種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的寡聚脯氨酸甲基丙締酸醋/二甲氨乙基甲基丙締酸 甲醋共聚物的方法，其特征在于該方法的具體步驟為:將寡聚脯氨酸甲基丙締酸甲醋單體A 和二甲氨乙基甲基丙締酸甲醋單體B溶于二甲亞諷中，加入偶氮二異下臘AIBN，在60~80 °C，在惰性氣氛下攬拌反應(yīng)1~3天；用二氯甲燒稀釋反應(yīng)液，在乙酸中沉淀，沉淀物再經(jīng)分 離純化即得到所述共聚物;其中單體A和單體B的摩爾比為0.05~20，單體A和單體B在二甲 亞諷中的總濃度為0.2~3 g/mL，單體與偶氮二異下臘的摩爾比：20~1000:1。
【文檔編號】C08F220/36GK105837741SQ201610315273
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年5月14日
【發(fā)明人】張阿方, 趙鑫, 張修強, 孫豪, 劉坤
【申請人】上海大學(xué)