合成客烯酮的新方法
【專利摘要】本發(fā)明的目標在于通過在堿和有機溶劑存在下使茭蠕孢菌醛與氧化試劑接觸來合成客烯酮的新方法。
【專利說明】合成客烯酮的新方法
【背景技術】
[0001 ]術語"香根草(作1：；^61')"在法語中是指禾本科(6瓜111；[11668)的植物。這涉及金須茅 屬(Chrysopogon)(以前稱為香根草屬(Vetiveria))的多個物種。其中已知十二種生長于熱 帶地區(qū)的物種。最知名的是香根草(Chrysopogon zizanioides)，其尤其生長于印度次大 陸。經常栽培兩個其它的物種：南非的黑香根草(Chrysopogon nigritanus)和東南亞的林 地香根草（Chrysopogon nemoralis)。
[0002] 該植物以高大綠色叢生的形式存在，其根系垂直發(fā)育并可以達到直至三米的深 度。
[0003] 在蒸餾之后，香根草(vgtiver)的根提供香料業(yè)中使用的非常粘稠的精油。這是具 有精致和復雜風味的精油:林木的、芳香的、綠色的、泥土的，有時候輕微煙熏的或柑橘的。
[0004] 市場上的許多香水包含香根草(vgtiver)的精油或其衍生物如乙酸香根酯作為關 鍵成分。
[0005] 到目前為止，還沒有任何與香根草精油對應的合成氣味物質是在商業(yè)中可用的。
[0006] 合成替代品的缺乏部分地歸因于香根草精油成分的復雜性質。
[0007] 由本
【申請人】在香根草的不同提取物、級分和衍生物上進行的嗅覺測量法研究已使 得能夠鑒定出多種主要的具有嗅覺影響的化合物。在這些具有影響的分子之中，具有茭蠕 孢菌烷(zizaane)骨架的那些占有特殊的位置，尤其是客烯酮(khusimone)及其異構體(在 本文本中也歸之于術語客烯酮之下），其結構對應于下面的式I:
[0008]
[0009] 并且特別是式Γ的異構體，其被認為是香根草的主要氣味成分。這種物質具有一 種林木的，通常香根草的氣味并且讓人想到香根草精油的氣味。
[0010] 由于上面提到的原因，客烯酮的合成很快地激起了巨大的興趣，不論是就體現(xiàn)其 擁有多個立體中心的三環(huán)母核的構建的合成挑戰(zhàn)，還是就其在香料工業(yè)中的使用潛力。一 定數量的學術性完全合成已被發(fā)表，但仍難以轉化到工業(yè)規(guī)模上。
[0011] 相反，從茭蠕孢菌酸或下面式II的其ISO形式開始的客烯酮半合成是更有前途的：
[0012]
[0013] 這是因為，這種酸是天然存在的，在香根草的某些提取物中，特別是在精油中以可 以達到多于10%的含量存在，并且可以從那里通過簡單的酸堿洗滌選擇性地被分離。
[0014] 在現(xiàn)有技術中已知三種能夠將茭蠕孢菌酸轉變?yōu)榭拖┩姆椒ǎ?br>[0015] FR2 201 841(1974年5月3日）描述了通過如下方式將茭蠕孢菌酸轉化為客烯酮： 茭蠕孢菌酸借助于四乙酸鉛氧化脫羧為12-降茭蠕孢菌-6(13)-烯-2β-基乙酸酯。隨后可以 使該乙酸酯皂化，然后氧化為客烯酮。在第一個步驟中12當量四乙酸鉛的使用由于其成本 和其污染特性而使得這種合成途徑的工業(yè)化變得不可能。
[0016] 在 1980年，Maurer B.(Seifen01eFette Wachse;第 106卷，1980，13,347)提出了一 種可選的方法，其中由叔丁醇鉀處理的茭蠕孢菌酸甲酯與氧反應而導致產生羥基化的產 物，其可以隨后被降解為客烯酮。
[0017] Hsing-Jang Liu等人（Can.J.Chem.，第60卷，1982)在 1982年描述了通過使菱懦孢 菌醛與作為瓊斯試劑的氧化試劑接觸的茭蠕孢菌酸的制備，其含鉻殘留物是非常毒性的。 在1989年，Sakurai和其合作者發(fā)表了（Sakurai等人，Agric · Biol · Chem.，1989,53(5)， 1449-1450)通過電化學途徑的茭蠕孢菌酸至客烯酮的轉化。這種合成途徑的差收率和低轉 化率使得這后一種方法對于其工業(yè)化而言是很少有吸引力的。
[0018] 因此，總是存在對因為所使用的試劑是經濟的、生態(tài)的和與公眾健康相容的而容 易工業(yè)化的客烯酮合成途徑的需求，或者這樣的合成途徑，其可以使操作者免除經常是昂 貴的和通常使反應的工業(yè)化幾乎是不可能的這樣的催化劑的使用。

【發(fā)明內容】

[0019] 這是本發(fā)明的目標之一。這是因為，本發(fā)明人已經發(fā)現(xiàn)了客烯酮半合成的獨創(chuàng)途 徑。試劑的性質和所采用的條件使得能夠設想這種新的合成途徑可適應于工業(yè)規(guī)模并且完 全保有競爭力。
[0020]本發(fā)明人因而發(fā)現(xiàn)，式III的菱懦孢菌醛(zizanal)
[0021]

[0022]具有出乎意料的反應性，并且可能的是，按照下面的反應方案，通過所述茭蠕孢菌 醛(III)的氧化脫羰形成客烯酮（I)與相應的醇12-降茭蠕孢菌(n〇rZiza)-6(13)-烯-2α_醇 和12-降菱懦孢菌-6(13)-稀-2β-醇（或12-降菱懦孢菌稀醇(norzizaenols)) (IV)的混合 物：
[0023:
[0024]由于試劑是非常經濟的、非毒性的和非污染性的，這種半合成方法看來特別適合 于客烯酮的工業(yè)生產。此外，這種反應可以在沒有任何催化劑存在下進行。因此，本發(fā)明的 第一個目標在于通過利用氧化試劑的茭蠕孢菌醛的脫羰來合成客烯酮。
[0025] 根據第一種變化形式，該反應可在堿的存在下進行。
[0026] 根據另一種變化形式，該反應可在溶劑、特別是有機溶劑的存在下進行。
[0027] 根據又一種變化形式，優(yōu)選地，該反應可在堿和有機溶劑的存在下進行。
[0028] 更具體而言，本發(fā)明的目標在于通過茭蠕孢菌醛的氧化脫羰的客烯酮合成，包括 茭蠕孢菌醛在過酸或過氧化物或混合物類型的第一氧化試劑的存在下，優(yōu)選在堿或溶劑的 存在下，非常優(yōu)選在堿和溶劑的存在下的反應，所述溶劑有利地為有機溶劑。
[0029] 混合物被理解為是指過酸的混合物或過氧化物的混合物或過酸和過氧化物的混 合物，所述過酸和過氧化物是本身單獨的，或者是混合物。
[0030] 根據本發(fā)明，所述氧化試劑可以選自雙氧水，氫過氧化叔丁基，過氧化二叔丁基， 過氧化二枯基，過氧化叔丁基和枯基，過氧化二苯甲?；⒍鹿鸹?、二_(2.4-二氯苯甲酰 基），氫過氧化叔丁基、枯基、1-苯基乙基，過甲酸，過乙酸，過丙酸，間氯過苯甲酸、單過苯二 甲酸、單過馬來酸或者三氟過乙酸。
[0031]有利地，所述氧化試劑為雙氧水。
[0032]根據本發(fā)明，茭蠕孢菌醛的氧化脫羰反應可以以氧化試劑(R0)與茭蠕孢菌醛(Z) 之間的摩爾比[(R0)/(Z)]來進行，所述摩爾比[(R0)/(Z)]可以在0.1-50之間，優(yōu)選地在 0.5-25之間，非常優(yōu)選地在1-10之間，有利地等于6。
[0033] 根據本發(fā)明，所述堿可以選自氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(Κ0Η)、甲醇鈉(MeONa)、 乙醇鈉(EtONa)、叔丁醇鉀(tBuOK)、氫氧化|i5(Ca(OH)2)、氨水、氫氧化鋰(LiOH)。
[0034] 有利地，所述堿可以是氫氧化鈉或氫氧化鉀，非常有利地為氫氧化鉀。
[0035] 根據本發(fā)明，茭蠕孢菌醛的氧化脫羰反應可以以堿(B)與茭蠕孢菌醛(Z)之間的摩 爾比[(B)/(Z)]來進行，所述摩爾比[(B)/(Z)]可以在0.1-50之間，優(yōu)選地在0.5-25之間，非 常優(yōu)選地在1-10之間，有利地等于3。
[0036]根據本發(fā)明，所述溶劑可以選自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異 丁醇、叔丁醇、四氫呋喃（THF)、二p惡烷、甲基叔丁基醚(MTBE)、二乙醚(Et20)、甘醇二甲醚 (glyme)、二甘醇二甲醚（diglyme)、二氯甲燒（CH2CI2)、氯仿（CHC13)、二甲亞砜（DMS0)、乙 腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或任何種類(二元的、三元的等）的混合物，并且以這些溶劑的任 何比例，例如二元混合物DMS0/甲醇、THF/甲醇、DMS0/THF、DMS0/二噁烷。
[0037]有利地，所述有機溶劑可以是甲醇或以任何比例的MeOH/DMSO混合物，非常有利地 是Me0H/DMS0的1 /1混合物。
[0038] 根據本發(fā)明，茭蠕孢菌醛的氧化脫羰反應可以以反應混合物中茭蠕孢菌醛的任何 濃度來進行。因而，根據本發(fā)明，茭蠕孢菌醛的氧化脫羰反應可以以茭蠕孢菌醛在反應混合 物中的濃度范圍為0.01-4.5M、有利地為0.02-0.07M、非常有利地為0.2M來進行。
[0039] 還可設想的是，完全不使用或很少使用溶劑。因而，根據本發(fā)明的一種變化形式， 茭蠕孢菌醛的氧化脫羰反應可以沒有溶劑地進行。
[0040] 根據本發(fā)明，茭蠕孢菌醛的氧化脫羰反應可以在一定溫度下進行，所述溫度可以 是在-25°C至溶劑回流溫度之間。有利地，所述反應可以在_25°C至25°C之間，優(yōu)選_25°C至0 °C之間的溫度下啟動。該反應可隨后自由進展，直至溶劑回流溫度并且隨后可保持在25°C 至回流之間的溫度下，直至試劑消耗。非常優(yōu)選地，一旦達到溶劑回流溫度，可將該反應保 持在此溫度。
[0041] 本領域技術人員在通過取樣和分析觀察到反應已到達所希望的進度，例如通過氣 相色譜法或薄層色譜法的分析或者核磁共振法觀察到茭蠕孢菌醛的部分或全部消耗時將 毫無困難地知道終止反應。例如，該反應可以通過添加水溶液和有機溶劑甚至簡單蒸發(fā)溶 劑來終止。該水溶液可以是例如:碳酸鈣溶液甚至還原性水溶液，其是酸性、中性或堿性的 (例如鹽酸溶液或硫代硫酸鈉溶液）。形成有機相的溶劑可以是例如：乙酸乙酯，二乙醚或石 油醚，MTBE，環(huán)己烷，己烷，戊烷，THF，甚至二氯甲烷。還可能的是，進行在二氧化硅/才利特 (celite)上的過濾，或者溶劑的簡單蒸發(fā)。
[0042] 在這個階段，根據本發(fā)明，在茭蠕孢菌醛的氧化脫羰和添加終止溶液之后所獲得 的混合物可以被直接使用，或者混合物12-降茭蠕孢菌烯醇（IV)/客烯酮（I)可從茭蠕孢菌 醛的氧化脫羰之后所獲得的反應介質中分離。
[0043] 根據本發(fā)明，茭蠕孢菌醛的氧化脫羰反應從試劑的添加開始。該反應可以進行數 天而不經受產物的降解。
[0044] 如前面所指出的，茭蠕孢菌醛的氧化脫羰反應導致獲得包含客烯酮和12-降茭蠕 孢菌烯醇的混合物。反應結束時的12-降茭蠕孢菌烯醇（IV)/客烯酮（I)的比率和收率隨所 使用的堿的類型和試劑的當量數而變化。還觀察到12-降茭蠕孢菌烯醇（IV)/客烯酮（I)的 比率隨所使用的溶劑而變化。這是因為，當使用單獨的甲醇時，主要觀察到客烯酮，而DMS0/ MeOH則產生比客烯酮更多的12-降茭蠕孢菌烯醇。
[0045] 根據本發(fā)明，可以使用本領域技術人員已知的能夠分離混合物12-降茭蠕孢菌烯 醇（IV) /客烯酮(I)的任何方法。
[0046] -旦被分離，混合物12-降茭蠕孢菌烯醇（IV)/客烯酮(I)可經歷在例如氧化劑(0) 存在下的氧化，所述氧化劑(〇)選自四丙基過釕酸銨或者堿性次氯酸鹽如次氯酸鈣或次氯 酸鈉，氧化錳，重鉻酸吡啶銪或氯鉻酸吡啶錨，硝酸鈰銨(CAN)，Col 1 ins氧化劑，三氧化鉻， 2，3-二氯-5，6-二氰基對苯醌(DDQ)，2，4，6-三氯-[1，3，5 ]-三嗪，二甲亞砜(DMS0)與草酰氯 的混合物（Swern氧化），DMS0與三氧化硫吡啶的混合物(Parikh-Doering氧化），DMS0與三氟 乙酸酐的混合物，DMS0與乙酸酐的混合物，DMS0與氧化磷(P2〇5)的混合物，二甲基硫與N-氯 代琥珀酰亞胺的混合物(Me2S/NCS，Corey-K im氧化），H202與碳酸氫鉀（KH⑶3)的混合物 (Fleming氧化），Dess_Martin過鵬燒(periodinane de Dess-Martin)或乙酰氧基鵬氧化物 (oxyde Y ac6toxyiodine)，2_磺酰苯甲酸，異丙氧化錯，氧化劑體系，其包含TEMP0(2,2,6， 6-四甲基哌啶-1 -氧基），或四丙基過釕酸銨(TPAP)和N-甲基嗎啉-N-氧化物，優(yōu)選四丙基過 釕酸銨以及任選的輔助氧化劑如N-甲基嗎啉N-氧化物(ΝΜ0)，這是在下述物質的存在下，所 述物質是有機溶劑，選自二氯甲烷(DCM)，二乙醚，DMS0,甲苯，四氫呋喃（THF)或者丙酮，乙 腈;水，或者所述溶劑的任何比例的混合物，優(yōu)選DCM，丙酮，DMS0和水或者所述溶劑的任何 比例的混合物。
[0047] 這種氧化的目的在于將12-降茭蠕孢菌烯醇（IV)轉變?yōu)榭拖┩?I)。
【附圖說明】
[0048] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將從作為舉例說明而非限制性地給出的下面的實施例 以及附圖1得出，附圖1呈現(xiàn)了在雙氧水存在下茭蠕孢菌醛的氧化脫羰反應的通過氣相色譜 法的分析結果。
【具體實施方式】
[0049] 實施例：
[0050] 實施例1:在雙氧水(H202)存在下從茭蠕孢菌醛開始的客烯酮的合成：
[0051] 在圓底燒瓶中，使1當量茭蠕孢菌醛與6當量雙氧水(35%重量/重量，在水中）和3 當量氫氧化鉀(6N，在水中）以在還包含MeOH/DMSO 1/1混合物的反應混合物中0.2mol/L茭 蠕孢菌醛的最終濃度在回流下(76°C)接觸4小時。
[0052]反應的進度可以通過反應介質的取樣分析來跟蹤。一旦到達所希望的轉化，就通 過在反應介質中添加飽和碳酸氫鈉(NaHC03)溶液來處理該反應。隨后添加等量的二乙醚。 回收有機相。使水相與2M鹽酸(HC1)接觸以達到酸性pH(幾乎為0)，然后用二乙醚再萃取所 述酸化的水相3次。一旦合并，就用鹽水洗滌有機相，然后用硫酸鎂進行干燥，并且最后過濾 以用于進行蒸發(fā)。
[0053] 這個反應的結果呈現(xiàn)在圖1中，其中可以看到這個反應的跟蹤色譜圖。觀察到起始 化合物(茭蠕孢菌醛）的完全消失并且存在12-降茭蠕孢菌烯醇[峰(6)和(7)]和客烯酮[峰 (5)]，它們通過兩個內參考物茴香醚(峰3)和十六烷(峰4)來定量。該色譜圖出現(xiàn)了一個未 知產物的峰（1)、一個對應于二甲亞砜的峰（峰2)以及2個分別對應于茭蠕孢菌基 (zizanyle)二甲基乙縮醛(峰8)和菱懦孢菌酸(峰9)的峰[(8)和(9)]。
[0054] 這些結果還通過產物在硅膠柱上的純化得到確認。
[0055] 所獲得的混合物由6 %的客烯酮、75 %的12-降茭蠕孢菌烯醇和1 %的茭蠕孢菌醛 二甲基乙縮醛組成。
[0056] 實施例2:從在實施例1中獲得的客烯酮/茭蠕孢菌烯醇混合物開始的客烯酮的合 成：
[0057] 在圓底燒瓶中，使1當量的在實施例1中獲得的茭蠕孢菌烯醇/客烯酮混合物與 〇. 〇 1當量的四丙基過釕酸銨(TPAP)和0.7當量在二氯甲烷(DCM)中的N-甲基嗎啉N-氧化物 (ΝΜ0)(以具有〇. 35mol/l的混合物濃度)在環(huán)境溫度下接觸30分鐘。反應介質在二氧化硅上 利用乙醚進行過濾，然后進行蒸發(fā)。如此以94%的收率獲得客烯酮。
【主權項】
1. 通過使巧蠕抱菌醒與氧化試劑接觸來合成客締酬的方法。2. 根據權利要求1的方法，其特征在于，使所述巧蠕抱菌醒在堿存在下與氧化試劑接 觸。3. 根據權利要求1的方法，其特征在于，使所述巧蠕抱菌醒在有機溶劑存在下與氧化試 劑接觸。4. 根據權利要求1的方法，其特征在于，使所述巧蠕抱菌醒在堿和有機溶劑存在下與氧 化試劑接觸。5. 根據權利要求1至4中任一項的方法，其特征在于，所述氧化試劑為過酸或過氧化物 或混合物類型的。6. 根據權利要求1至5中任一項的方法，其特征在于，所述氧化試劑可選自雙氧水，氨過 氧化叔下基，過氧化二叔下基，過氧化二枯基，過氧化叔下基和枯基，過氧化二苯甲酯基、二 月桂基、二(2.4-二氯苯甲酯基），氨過氧化叔下基、枯基、1-苯基乙基，過甲酸，過乙酸，過丙 酸，間氯過苯甲酸、單過苯二甲酸、單過馬來酸或者Ξ氣過乙酸，有利地，雙氧水。7. 根據權利要求1至6中任一項的方法，其特征在于，氧化試劑(R0)和巧蠕抱菌醒(Z)之 間的摩爾比[(R〇)/(Z)]在0.1-50之間，優(yōu)選地在0.5-25之間，非常優(yōu)選地在1-10之間，有利 地等于6。8. 根據權利要求2、4至7中任一項的方法，其特征在于，所述堿可選自氨氧化鋼(化OH)、 氨氧化鐘化OH)、甲醇鋼(MeONa)、氨氧化巧(Ca(OH)2)、氨氧化裡化iOH)，有利地，氨氧化鐘。9. 根據權利要求2、4至8中任一項的方法，其特征在于，堿(B)與巧蠕抱菌醒(Z)之間的 摩爾比[(B)/(Z)]在0.1-50之間，優(yōu)選地在0.5-25之間，非常優(yōu)選地在1-10之間，有利地等 于3。10. 根據權利要求3、4至9中任一項的方法，其特征在于，所述溶劑選自水、甲醇、乙醇、 丙醇、異丙醇、正下醇、仲下醇、叔下醇、四氨巧喃(THF)、1，4-二3惡燒、甲基叔下基酸(MTBE)、 二乙酸化t2〇)、甘醇二甲酸、二甘醇二甲酸、二氯甲燒（畑2CI2)、氯仿（CHCb)、二甲亞諷 (DMS0)、乙臘、乙酸乙醋、乙酸異丙醋或運些溶劑W任何比例的混合物，有利地，甲醇或W1/ 1比例的DMS0/甲醇混合物。11. 根據權利要求1至10中任一項的方法，其特征在于，反應混合物中巧蠕抱菌醒的濃 度在0.01-4.5M之間，有利地在0.02-0.07M之間，非常有利地為0.2M。12. 根據權利要求1至11中任一項的方法，其特征在于，反應在-25°C至溶劑回流溫度之 間的溫度下進行。13. 根據權利要求1至12中任一項的方法，其特征在于，該方法還包括脫幾反應之后所 獲得的12-降巧蠕抱菌締醇（IV)/客締酬(I)混合物在氧化介質中氧化的步驟。14. 根據權利要求13的方法，其特征在于，12-降巧蠕抱菌締醇（IV)/客締酬（I)混合物 的氧化步驟在氧化介質(0)和有機溶劑存在下進行。15. 根據權利要求14的方法，其特征在于，氧化介質（0)選自四丙基過釘酸錠，氧化儘， 氯銘酸化晚翰，硝酸姉錠(CAN)，重銘酸化晚輸，Col 1 ins氧化劑，Ξ氧化銘，2，3-二氯-5，6- 二氯基對苯釀(孤Q)，2，4，6-Ξ氯-[1，3，5]嗦，DMS0，DMS0與草酷氯的混合物，DMS0與Ξ 氧化硫化晚的混合物，DMS0與Ξ氣乙酸酢的混合物，DMS0與乙酸酢的混合物，DMS0與氧化憐 (P2〇日）的混合物，二甲基硫與N-氯代班巧酷亞胺的混合物(Me2S/NCS，Corey-Kim氧化），出化 與碳酸氨鐘化肥〇3)的混合物(Fleming氧化），Dess-Madin過艦燒或乙酷氧基艦氧化物，2- 艦酷苯甲酸，異丙氧化侶，氧化劑體系，其包含TEMP0(2,2,6,6-四甲基贓晚-1-氧基），或四 丙基過釘酸錠(TPAP)和N-甲基嗎嘟-N-氧化物，優(yōu)選四丙基過釘酸錠W及任選的輔助氧化 劑如N-甲基嗎嘟N-氧化物(NM0)。16.根據權利要求14的方法，其特征在于，所述有機溶劑選自二氯甲燒(DCM)，二乙酸， DMS0,甲苯，四氨巧喃（THF)，或者丙酬，乙臘，水，或者所提及溶劑W任何比例的混合物，優(yōu) 選DCM，丙酬，DMS0和水或者所提及溶劑W任何比例的混合物。
【文檔編號】C07C45/54GK105849076SQ201480043342
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年6月25日
【發(fā)明人】E·貝拉森, N·巴爾多維尼, J-J·費利皮, H·布勒瓦德
【申請人】羅伯泰特股份有限公司, 尼斯索菲婭昂蒂波利斯大學, 國家科研中心