一種氘代乙琥胺-d5的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氘代乙琥胺?d5制備方法，首先以甲基丙二酸二乙酯為原料，利用碘乙烷?d5引入同位素氘，再經(jīng)過三叔丁基氫化鋰鋁選擇性還原、碘代、三甲基氰硅烷氰化，NaOH水解，高溫關(guān)環(huán)等簡(jiǎn)單的五步反應(yīng)合成氘標(biāo)記的乙琥胺。本發(fā)明整個(gè)路線設(shè)計(jì)合理，同時(shí)具有路線短、后處理簡(jiǎn)單、原料價(jià)廉易得等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明制備得到的氘代乙琥胺，純度可達(dá)99.5％以上，并且同位素豐度98.8％，可用于藥代動(dòng)力學(xué)研究，可為乙琥胺的代謝機(jī)理研究提供測(cè)試樣品，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。
【專利說明】
_種気代乙號(hào)胺_d5的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明具體涉及一種氘代乙琥胺的制備方法，屬于穩(wěn)定同位素標(biāo)記的藥物制備技 術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 乙琥胺(Ethosuximide)為琥泊酰胺類抗癲癇藥，商品名叫柴浪丁(Zarontin)。為 白色至微黃色蠟狀固體;幾乎無(wú)臭，味微苦;有引濕性。在乙醇或氯仿中極易溶解，在水中易 溶，熔點(diǎn)為43~47 °C?？诜湛於彝耆?，達(dá)峰時(shí)間為1~4小時(shí)，與血漿蛋白結(jié)合率低，成 人半衰期約為60h，兒童約為30h。在肝內(nèi)通過羥基化廣泛代謝成為無(wú)活性的代謝物。
[0003] 主要用于失神性發(fā)作和陣攣性發(fā)作，而對(duì)強(qiáng)直陣攣性和部分性發(fā)作無(wú)效。可與其 他抗癲癇藥一起用于混合型的癲癇發(fā)作。能夠提高癲癇發(fā)作閾，使發(fā)作頻率減緩，用于治療 失神性癲癇持續(xù)狀態(tài)，有較好療效。乙琥胺的優(yōu)點(diǎn)是安全、有效、無(wú)鎮(zhèn)靜作用，消除半衰期較 長(zhǎng)，每天單次用藥即可控制發(fā)作，主要用于小發(fā)作首選藥。主要缺點(diǎn)為有一些偶見的嚴(yán)重不 良反應(yīng)，包括肝腎功能損害和紅斑性狼瘡。
[0004] 本發(fā)明所制備的氘標(biāo)記的乙琥胺可以很好的應(yīng)用于臨床藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究， 從而更加準(zhǔn)確和方便地了解乙琥胺在人體內(nèi)的代謝過程和所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，而關(guān)于穩(wěn)定 同位素標(biāo)記的乙琥胺的合成目前尚未發(fā)現(xiàn)報(bào)道。
[0005] 使用氘代藥物對(duì)于探討藥物代謝動(dòng)力學(xué)有以下優(yōu)點(diǎn)：克服了實(shí)驗(yàn)中個(gè)體的差異， 提高了測(cè)試精密度和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可信性;減少了血漿、尿液和組織樣本的需求量;較高的數(shù) 據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)可信度，減少了受試者數(shù)目，節(jié)約了實(shí)驗(yàn)開支；
[0006] 氘代藥物在藥理學(xué)方面也有重要作用，主要表現(xiàn)在:降低系統(tǒng)清除率，增加化合物 的半衰期；降低藥物在體內(nèi)外代謝比例，使未代謝部分進(jìn)入到體循環(huán)中，減少藥物劑量，產(chǎn) 生較低的代謝負(fù)荷，提高耐受性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種工藝設(shè)計(jì)合理，可 操作性強(qiáng)，產(chǎn)物易提純，純度高，收率高，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的氘代乙琥胺-d5的制備方法。
[0008] 技術(shù)方案，為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：
[0009] 一種氘代乙琥胺-d5的制備方法，包括以下步驟：
[0010] (A)甲基丙二酸二乙酯在強(qiáng)堿的作用下，與碘乙烷-d5反應(yīng)，生成化合物（Π );
[0011]
[0012] (B)取步驟(A)制備得到的化合物（Π )溶于THF，用三叔丁氧基氫化鋁鋰選擇性還 原，處理提純得到化合物απ);
[0013]
[0014] (c)取步驟(B)得到的化合物（m)溶于甲苯，在三苯基膦和咪唑存在條件下反應(yīng)， 淬滅、萃取，用色譜柱提純得到化合物(IV);
[0015]
[0016] (D)取步驟(C)得到的碘代物（IV)溶于DMS0,在催化劑存在條件下，與三甲基氰硅 烷反應(yīng)，處理提純得到化合物（V);
[0017:
[0018] (E)取步驟(D)得到的化合物（V)溶于堿性水溶液中，水解反應(yīng)，調(diào)節(jié)到pH為酸性， 萃取后結(jié)晶得到化合物(VI);
[0019]
[0020] (F)取步驟(E)得到的化合物(VI)與尿素混合，加熱熔融反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后，用色 譜柱提純得到目標(biāo)分子氘代乙琥胺(化合物W)。
[0021]
[0022]作為優(yōu)選方案，以上所述氘代乙琥胺-d5的制備方法，步驟(A)所述的強(qiáng)堿為氫化 鈉、丁基鋰、LDA、KHMDS，優(yōu)選氫化鈉，反應(yīng)溶劑為THF、DMF，優(yōu)選干燥DMF;
[0023] 所述的甲基丙二酸二乙酯與碘乙烷_d5的摩爾用量比為1:1~5,優(yōu)選1:3。
[0024] 作為優(yōu)選方案，以上所述氘代乙琥胺-d5的制備方法，步驟(B)所述的還原劑為 DIBAL-H或三叔丁氧基氫化鋁鋰，特別優(yōu)選三叔丁氧基氫化鋁鋰，化合物（Π )與還原劑的摩 爾用量比為1:1~10,特別優(yōu)選1:4。
[0025] 作為優(yōu)選方案，以上所述氘代乙琥胺-d5的制備方法，步驟(C)所述的反應(yīng)溫度為 50~100°C，特別優(yōu)選70°C，碘化試劑為碘單質(zhì)，化合物（ΙΠ )與碘單質(zhì)的摩爾用量比為1:1~ 5,特別優(yōu)選1:3。
[0026]作為優(yōu)選方案，以上所述氘代乙琥胺-d5的制備方法，步驟(D)所述的催化劑為18-冠醚-6，化合物(IV)和三甲基氰硅烷摩爾用量比為1:1~5，特別優(yōu)選1:3。
[0027] 作為優(yōu)選方案，以上所述氘代乙琥胺-d5的制備方法，步驟(E)所用的堿為質(zhì)量濃 度5 %~40 %的KOH或NaOH水溶液，特別優(yōu)選質(zhì)量濃度30 %的NaOH水溶液。
[0028] 作為優(yōu)選方案，以上所述氘代乙琥胺-d5的制備方法，步驟(F)所述的反應(yīng)熔融溫 度為140 °C，化合物(VI)和尿素的摩爾用量比為1:5~15,特別優(yōu)選1:8。
[0029]有益效果:本發(fā)明提供的氘代乙琥胺-d5的制備方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0030] 單個(gè)甲基的氘代及其乙基5個(gè)氫原子的氘代較普通的單個(gè)位置氫原子的氘代具有 較大的區(qū)別，并且合成效率較低，難度較大，本發(fā)明通過大量實(shí)驗(yàn)篩選出最優(yōu)的制備步驟和 反應(yīng)條件，實(shí)現(xiàn)5個(gè)氫原子的同時(shí)氘代。取得了非常好的技術(shù)效果。
[0031] 本發(fā)明提供的一種氘代乙琥胺-d5的制備方法，通過大量實(shí)驗(yàn)篩選出各反應(yīng)步驟 的最優(yōu)反應(yīng)條件，整個(gè)工藝設(shè)計(jì)合理，可操作性強(qiáng)，分離簡(jiǎn)單，采用本發(fā)明提供的方法制備 得到的氘代乙琥胺，純度高可達(dá)99%以上，同位素豐度98.8%，可為乙琥胺的代謝機(jī)理研究 提供測(cè)試樣品，具有重要意義。
【附圖說明】
[0032]圖1為本發(fā)明提供的氘代乙琥胺-d5的反應(yīng)流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0033]為了更好地理解本發(fā)明，以下結(jié)合路線圖對(duì)本發(fā)明的相關(guān)內(nèi)容做一步詳細(xì)描述。 實(shí)施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結(jié)果僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì) 限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。
[0034] 實(shí)施例1
[0035]如圖1所示，一種氘代乙琥胺-d5的制備方法，其包括以下步驟：
[0036]步驟(A):中間產(chǎn)物（Π )的制備
[0037] 取7.59g氫化鈉懸浮于220mL DMF中，加入22g甲基丙二酸二乙酯（I)和40g碘乙烷-d5,反應(yīng)完，用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，用硅膠色譜柱純化得到化合物（Π ) 25g，產(chǎn)率97 · 8 % JS: 230[Μ+Na+]。
[0038]
[0039] 步驟(B):中間產(chǎn)物(ΙΠ)的制備
[0040] 取Hg化合物（Π )溶于168mL THF，滴加203mL三叔丁氧基氫化鋁鋰，反應(yīng)一段時(shí) 間，TLC顯示反應(yīng)完全，淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，硅膠色譜柱提 純得到油狀物化合物（m) IOg，產(chǎn)率89.6 % JS: 188[Μ+Na+]。
[0041]
[0042]步驟(C):中間產(chǎn)物(IV)的制備
[0043] 取13.08g碘單質(zhì)溶于50mL甲苯，然后加入14.17g三苯基膦后，反應(yīng)一段時(shí)間，取 8.5g化合物（m)的120mL甲苯溶液，加入到上述反應(yīng)液中，然后加入4.17g的咪唑，在60°C 下，繼續(xù)反應(yīng)至結(jié)束，淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取、硫酸鈉干燥后，濃縮得到粗產(chǎn)物16g，然后用 硅膠色譜柱提純得到化合物OV) 11.8g，產(chǎn)率84.5 % JS: 298 [Μ+Na+]。
[0044]
[0045] TFmKlI) ：?\^ηΨΜΚ V
[0046] 取6g化合物(IV)溶于60mL DMSO，加入2.99mL的三甲基氰硅烷、0.59gl8-冠醚-6和 7g TBAF，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完后用水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取、硫酸鈉干燥后濃縮得到紫色油 狀物8g，用硅膠色譜柱提純得到化合物（V)3.5g，產(chǎn)率87.9% JS: 197[M+Na+]。
[0047]
[0048]步驟(E):中間產(chǎn)物(VI)的制備
[0049] 取IOg化合物（V )溶于IOOmL的30 % NaOH水溶液中，回流反應(yīng)，薄層色譜顯示反應(yīng) 完全，用稀鹽酸調(diào)酸性，用乙酸乙酯萃取，干燥后濃縮9克固體，結(jié)晶得到8.5g化合物(VI)， 產(chǎn)率 84.3%。]\^:164[]\1-!1一]。
[0050]
[00511步驟(F):氘代乙琥胺(化合物W)的制備
[0052] 取6g化合物(VI)與22.04g尿素混合，加熱到140 °C至熔融，繼續(xù)反應(yīng)18小時(shí)，薄層 色譜顯示反應(yīng)完全，反應(yīng)液冷卻后，懸浮于二氯甲烷，抽濾，濾液蒸干后，用硅膠色譜柱提純 得到4.6g化合物(VH)，產(chǎn)率86.6 %，HPLC純度99.7 %，同位素豐度98.8 %。
[0053]
[0054] 化合物VHMS:145[M-H-] !1HMlR: (400MHz，CDC13) :Sl.32(s，3.06H)，8.00(brs， 0.92H)，2.44-2.49(d，1.01H)，2.64-2.68(d，1.00H)。
[0055] 本發(fā)明的上述實(shí)例是經(jīng)過大量試驗(yàn)優(yōu)化后的實(shí)例，任何在本路線基礎(chǔ)上對(duì)條件進(jìn) 行優(yōu)化都視為本發(fā)明所保護(hù)的范圍，應(yīng)當(dāng)說明的是非氘代乙琥胺的合成也應(yīng)在本發(fā)明保護(hù) 范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氘代乙琥胺-d5的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (A) 取甲基丙二酸二乙酯（I)在強(qiáng)堿的作用下，與碘乙烷-d5反應(yīng)，生成化合物（Π ); (B) 取步驟(A)制備得到的化合物（Π )溶于四氫呋喃，用還原劑還原，得到化合物(m); (C) 取步驟(B)得到的化合物（ΙΠ )溶于甲苯，在三苯基膦和咪唑存在條件下，與碘化試 劑進(jìn)行碘化反應(yīng)，淬滅、萃取，得到碘代物(IV); (D) 取步驟(C)得到的碘代物(IV)溶于二甲基亞砜，在催化劑存在條件下，與三甲基氰 硅烷反應(yīng)，得到化合物（V); (Ε)取步驟(D)得到的化合物（V)溶于堿性水溶液中，水解反應(yīng)，然后調(diào)節(jié)pH到酸性，萃 取后結(jié)晶得到化合物(VI); (F)取步驟(E)得到的化合物(VI)與尿素混合，加熱熔融反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后，得到化合 物W，即氘代乙琥胺-d5。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代乙琥胺-d5的制備方法，其特征在于，步驟(A)所述的強(qiáng)堿 為氫化鈉、丁基鋰、二異丙基氨基鋰或六甲基二硅基胺基鉀;反應(yīng)溶劑為四氫呋喃或二甲基 甲酰胺;所述的甲基丙二酸二乙酯與碘乙烷-d5的摩爾用量比為1:1~5。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代乙琥胺-d5的制備方法，其特征在于，步驟(B)所述的還原 劑為二異丁基氫化鋁或三叔丁氧基氫化鋁鋰;化合物（Π )與還原劑的摩爾用量比為1:1~ 10。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代乙琥胺-d5的制備方法，其特征在于，步驟(C)所述的反應(yīng) 溫度為50~100°C，碘化試劑為碘單質(zhì)，化合物(m)與碘單質(zhì)的摩爾用量比為1:1~5。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代乙琥胺-d5的制備方法，其特征在于，步驟(D)所述的催化 劑為18-冠醚-6,碘代物(IV)和三甲基氰硅烷的摩爾用量比為1:1~5。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代乙琥胺-d5的制備方法，其特征在于，步驟(E)所用的堿水 溶液為質(zhì)量濃度5 %~40 %的KOH或NaOH水溶液。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代乙琥胺-d5的制備方法，其特征在于，步驟(F)所述的反應(yīng) 熔融溫度為ll〇°C~170°C，化合物(VI)和尿素的摩爾用量比為1:5~15。
【文檔編號(hào)】C07D207/408GK105859604SQ201610232293
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年4月14日
【發(fā)明人】陳強(qiáng), 凌通, 劉春 , 胡永鑄, 崔希林, 徐鳴, 徐一鳴
【申請(qǐng)人】梯爾希（南京）藥物研發(fā)有限公司