含環(huán)烷基腈基團的異喹啉-1,3(2h,4h)-二酮及其制法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含環(huán)烷基腈基團的異喹啉?1,3(2H,4H)?二酮化合物及其制法和用途。該化合物具有如式（I）所示結(jié)構(gòu)，制備方法是以N?異丁烯?；?N?烷基苯甲酰胺為反應(yīng)起始物，1,1，?偶氮二環(huán)己腈為自由基源物質(zhì)，K3PO4作為堿，以DMF作為溶劑，反應(yīng)在空氣環(huán)境下進行，反應(yīng)溫度為85度。反應(yīng)8小時后，經(jīng)柱層析或薄層色譜分離提純得到。該類化合物對前列腺癌細胞LNCap細胞表現(xiàn)非常高抑制效果，特別是其中一兩種表現(xiàn)為非常有前途，這為發(fā)現(xiàn)治療前列腺癌的先導(dǎo)化合物提供了極佳契機；且合成反應(yīng)操作簡單，無需任何金屬催化劑，反應(yīng)體系溫和，條件簡單，成本低，得率高，具有極大的推廣應(yīng)用價值。
【專利說明】
含環(huán)烷基腈基團的異喹啉-1 ,3(2H,4H)-二酮及其制法和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一類含環(huán)烷基腈基團的異喹啉-1，3(2H，4H)-二酮及其制法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 在眾多雜環(huán)化合物中，異喹啉酮及其衍生物由于其顯著的藥理和生物活性受到人 們的廣泛關(guān)注，它們表現(xiàn)重要生理活性，如鎮(zhèn)痛，抗腫瘤，HIV-I RT抑制劑，5-HT3受體受 體拮抗劑等。因此發(fā)展腈基取代的異喹啉-1，3(2H，4H)_二酮化合物合成方法具有重要實踐 和理論價值。
[0003] 迄今為止，含環(huán)己烷甲腈取代的異喹啉-1，3(2H，4H)_二酮合成方法尚未見報道， 我們發(fā)現(xiàn)苯甲酰胺類化合物能在無金屬催化條件下，與1，1'_偶氮二環(huán)己腈在溫和的反應(yīng) 條件下發(fā)生串聯(lián)加成/環(huán)化反應(yīng)，有效地將環(huán)己烷甲腈基團引進異喹啉-1，3(2H，4H)_二酮。 此合成方法簡單方便，產(chǎn)率高，在無任何過渡金屬催化劑存在下一步成環(huán)。主要副產(chǎn)物為無 害氮氣氣體，表現(xiàn)"綠色"和"原子經(jīng)濟性"特性，因此具有極高的實用推廣價值。而且通過腫 瘤抑制試驗，此化合物對前列腺癌LNCap細胞表現(xiàn)非常高的抑制活性，為發(fā)現(xiàn)抗前列腺腫瘤 的異喹啉酮類先導(dǎo)化合物提供了重要契機。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明就是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種具有重要生物活性的全新的含環(huán)烷基 腈基團取代的異喹啉-1，3(2H，4H)_二酮化合物及其制備方法。
[0005] 為了實現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供了含環(huán)烷基腈基團的異喹啉-1，3(2H，4H)_二酮 化合物的合成路線，其結(jié)構(gòu)式如下式所示：
其中，R1 可為H，4-C1, 4-F, 4-Me, 4-CF, 4-OMe, 4-Br, 3-C1, 2-0Me, 2-Me等中任 意一種，R2可為n_Bu, i_Pr, -Me, -QfcPh, -CH2CO2EI:等中任意一種。
[0006] 上述含環(huán)烷基腈基團取代的異喹啉-1，3(2H，4H)-二酮化合物的制備方案如下： 以N-異丙?；?N-烷基苯甲酰胺（II)為底物，K3PO4作為堿，以DMF (N，N-二甲基甲酰 胺)作為溶劑，反應(yīng)在空氣環(huán)境下進行，反應(yīng)溫度為85度，反應(yīng)8小時后，在通過串聯(lián)的自由 基加成/C-H環(huán)化過程合成得到產(chǎn)物(I)，收率為60-80%之間，其反應(yīng)式如下：
反應(yīng)通式中R1A2可以是如下各組所示： I: R1 = H, R2 = n-Bu 2: R1 = H, R2 = i-Pr 3: R1 = H, R2 = Me 4: R1 = 4-C1, R2 = n-Bu 5: R1 = 4-C1, R2 = i-Pr 6: R1 = 4-F, R2 = OfeCO2Et 7: R1 = 4-F, R2 = Me 8: R1 = 4-Me, R2 = n-Bu 9: R1 = 4-Me, R2 = CH2Ph 10: R1 = 2-Me, R2 = n-Bu 11: R1 = 2-Me, R2 = i-Pr 12: R1 = 4-Br, R2 = n-Bu 13: R1 = 4-OMe, R2 = i-Pr 14: R1 = 3-C1, R2 = n-Bu 15: R1 = 3-C1, R2 = Me 16: R1 = 4-CF3, R2 = n-Bu 17: R1 = 4-CF3, R2 = Me 上述反應(yīng)中：以K3PO4作為堿，以DMF (N，N-二甲基甲酰胺)作為溶劑，在空氣的環(huán)境下 進行，反應(yīng)溫度為85度，反應(yīng)結(jié)束后加乙酸乙酯萃取，然后用飽和食鹽水洗，收集有機層，經(jīng) 干燥，濃縮，柱層析(或薄層色譜)得到反應(yīng)產(chǎn)物。
[0007] 本發(fā)明得到的含環(huán)烷基腈基團取代的異喹啉-1，3(2H，4H)-二酮化合物對前列腺 癌LNCap細胞也具有一定的抑制活性，為前列腺癌治療藥物的開發(fā)和應(yīng)用提供了新的選擇， 且制備方法具有反應(yīng)操作簡單，反應(yīng)體系溫和，條件簡單，成本低，得率高，具有極大的推廣 應(yīng)用價值。
【具體實施方式】
[0008] 下面將結(jié)合具體實例對本發(fā)明作進一步的說明 原料合成 反應(yīng)原料N-異丁?；?N-丁基苯酰胺化合物(B)的制備，可由苯甲酰氯通過如化學(xué)式1 所示的兩個簡單的合成步驟得到，也可直接購買。
[0009] 化學(xué)式I 步驟一： 在100 mL圓底燒瓶中加入苯甲酰氯(10 mmol)和干燥二氯甲燒10 mL，然后將此混合物 在冰浴條件下加入溶于少量干燥二氯甲烷的三乙胺（18 mmol，1.8 eq)和同樣溶于少量干 燥二氯甲烷的一正丁胺（10 mmol，I eq)攪拌5 min，撤去冰浴然后在室溫下反應(yīng)2-6 h?；?合物經(jīng)飽和食鹽水洗，過濾，蒸餾除去濾液后得粗產(chǎn)物。以乙酸乙酯和石油醚(V:V = 1:10) 為洗脫液，利用柱層析法分離得中間苯甲酰丁胺C。
[0010] 步驟二： 然后在另一個100 mL圓底燒瓶中加入α-甲基丙稀酸（10 mmol)和干燥二氯甲燒10 mL， 然后慢慢加入溶于5-8 11^干燥二氯甲烷當量草酰氯（12.5 111111〇1，1.25叫），加入3-5滴01^， 然后在敞開體系常溫反應(yīng)1-2 h。反應(yīng)完之后，在冰浴條件下往反應(yīng)所得的混合物中加入溶 于少量干燥二氯甲烷的三乙胺（18 mmol，1.8 eq)，然后加入上一步所得中間體苯甲酰丁胺 C，升高溫度至室溫繼續(xù)反應(yīng)3-8 h。反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯，然后利用食鹽水洗，水相再 用乙酸乙酯萃取。收集有機相，干燥，濃縮，利用柱層析法分離得產(chǎn)物N-丁基-N-二甲基-4丙 烯苯甲酰胺，淡黃色液體，產(chǎn)率78%。
[0011] 其中產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)是根據(jù)產(chǎn)物的核磁(1H NMR和13C NMR)數(shù)據(jù)相比較來確定的。
[0012] 化合物A結(jié)構(gòu)表征：? NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H)， 7.70 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H),5.79 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.12 (m,2H), 1.98 (s, 3H), 1.56 (s, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3Hz, 3H), 13C 匪R (101 MHz, CDCl3) δ: 172.4， 164.5， 141.4， 134.2， 131.3， 128.8， 127.5 ,124.8, 118.1,41.8, 29.5, 19.8, 19.5, 13.8;; HRMS m/z (EI) calcd forCi5H2〇N〇2 [M]+ 246.1489, found: 246.1492. 按照上述實施例中的制備方法，同樣還可以制備以下N-異丙?；?N-烷基苯甲酰胺衍 生物(Π )，反應(yīng)通式如下：
反應(yīng)通式中R1A2可以是如下各組所示： I: R1 = H, R2 = n-Bu 2: R1 = Η, R2 = i-Pr 3: R1 = Η, R2 = Me 4: R1 = 4-C1, R2 = n-Bu 5: R1 = 4-C1, R2 = i-Pr 6: R1 = 4-F, R2 = CH2CO2Et 7: R1 = 4-F, R2 = Me 8: R1 = 4-Me, R2 = n-Bu 9: R1 = 4-Me, R2 = CH2Ph 10: R1 = 2-Me, R2 = n-Bu 11: R1 = 2-Me, R2 = i-Pr 12: R1 = 4-Br, R2 = n-Bu 13: R1 = 4-OMe, R2 = i-Pr 14: R1 = 3-C1, R2 = n-Bu 15: R1 = 3-C1, R2 = Me 16: R1 = 4-CF3, R2 = n-Bu 17: R1 = 4-CF3, R2 = Me 目標產(chǎn)物(I)的制備 本發(fā)明提供的目標產(chǎn)物含環(huán)烷基腈基團的異喹啉-I，3(2H，4H)_二酮化合物(I)制備方 法，以1-(2-丁基-4-甲基-1，3-二氧-1，2,3,4-四氫異喹啉基)-環(huán)己烷甲腈（A)的制備為 例
在反應(yīng)管中依次加入N-異丙酰基-N-烷基苯甲酰胺苯甲酰胺（Immol)，1，1'_偶氮二環(huán) 己腈（4.0 mmol，4 equiv)，K3P〇4 (2.0 mmol，2 equiv)，加 DMF (5.0 mL)作為溶劑，在空氣 中放入到70度的油浴鍋中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后(通常6-8 h)后，加入乙酸乙酯，然后利用食鹽 水洗，水相再用乙酸乙酯萃取。收集有機相，干燥，濃縮，利用柱層析法分離得產(chǎn)物1-(2-丁 基-4-甲基-1，3-二氧-1，2，3，4-四氫異喹啉基)-環(huán)己烷甲腈(A)，淡黃色液體，產(chǎn)率85%。
[0013] 其中產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)是根據(jù)產(chǎn)物的核磁(1H NMR和13C NMR)數(shù)據(jù)相比較來確定的。
[0014] 產(chǎn)物A結(jié)構(gòu)表征：? NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H)， 7.73 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 2.75 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 5H), 1.55 - 1.34 (m, 7H), 1.30 - 0.99 (m, 5H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C 匪R (101 MHz, CDCl3) δ： 175.6, 163.7, 141.3, 133.7, 129.4, 128.1, 126.7, 124.7, 121.5, 49.8, 45.7, 40.6, 38.2, 37.0, 35.8, 33.9, 29.6, 24.8, 23.1, 22.5, 20.4, 13.8; HRMS m/z (ESI) calcd for C22H29N2O2 [M+H]+ 353.2224, found: 353.2221. 按照上述實施例中的制備方法，同樣還可以制備以下含環(huán)烷基腈基團的異喹啉-I，3 (2H，4H)_二酮化合物（I)，反應(yīng)的通式如下：
反應(yīng)通式中R1，R2可以是如下各組所示： I: R1 = H, R2 = n-Bu 2: R1 = H, R2 = i-Pr 3: R1 = H, R2 = Me 4: R1 = 4-C1, R2 = n-Bu 5: R1 = 4-C1, R2 = i-Pr 6: R1 = 4-F, R2 = OfeCO2Et 7: R1 = 4-F, R2 = Me 8: R1 = 4-Me, R2 = n-Bu 9: R1 = 4-Me, R2 = CH2Ph 10: R1 = 2-Me, R2 = n-Bu 11: R1 = 2-Me, R2 = i-Pr 12: R1 = 4-Br, R2 = n-Bu 13: R1 = 4-OMe, R2 = i-Pr 14: R1 = 3-C1, R2 = n-Bu 15: R1 = 3-C1, R2 = Me 16: R1 = 4-CF3, R2 = n-Bu 17: R1 = 4-CF3, R2 = Me 從以上【具體實施方式】中可以看出，本發(fā)明的含環(huán)烷基腈基團的異喹啉-I，3(2H，4H)_二 酮化合物(I)制備方法具有反應(yīng)操作簡單，無需任何金屬催化劑，反應(yīng)體系溫和，條件簡單， 成本低，得率高，可以制備多種含環(huán)烷基腈基團取代的異喹啉-1，3(2H，4H)_二酮衍生物，具 有極大的推廣應(yīng)用價值。
[0015] 對比實施例1 在反應(yīng)管中依次加入N-丁基-N-二甲基丙烯苯甲酰胺（I.0 mmol)，三氟甲基磺酸（1.0 equiv)，以二氯甲烷（5.0 mL)作為溶劑，在50度溫度條件下反應(yīng)10 h。反應(yīng)結(jié)束后，加入乙 酸乙酯，然后利用食鹽水洗，水相再用乙酸乙酯萃取。收集有機相，干燥，濃縮，利用柱層析 法分離得產(chǎn)物2-丁基-4,4-二甲基-異喹啉-1，3(2H，4H)_二酮（D )，白色固體，產(chǎn)率49%。
[0016] 化合物D結(jié)構(gòu)表征，白色固體狀物：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.30 (dd，J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.50 (td, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.11 - 3.94 (m, 2H), 1.69 (s, 3H),1.67 (s, 3H), 1.61(m, 2H), 1.41 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H); HRMS m/z (ESI) calcd for Ci6Hi9F3NO2 [M+H]+ 245.1411, found: 245.1413. 腫瘤抑制試驗： 選用對數(shù)生長期的貼壁前列腺癌LNCap細胞和肝癌Hep3B細胞，用胰酶消化后，用含 10%小牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基配成5000個/ml的細胞懸液，接種在96孔培養(yǎng)板 中，每孔接種1〇〇μ1，37度，5 % CO2培養(yǎng)至細胞單層鋪滿孔底。
[0017] 實驗組換新的含不同濃度實施例樣品的培養(yǎng)基，對照組則換含等體積溶劑的培養(yǎng) 基，每組設(shè)3~5平行孔，37度，5% CO2培養(yǎng)4~5d。
[0018] 棄去上清液，每孔加入100μΙ新鮮配制的含0.2mg/ml MTT的無血清培養(yǎng)基。37度 繼續(xù)培養(yǎng)4h。小心棄上清，并加入100μ1 DMS0,用微型超聲振蕩器混勻后，在酶標儀上 以試驗波長為570nm，參比波長為450nm測定光密度值。
[0019] 按下式計算藥物對腫瘤細胞生長的抑制率： 腫瘤細胞生長抑制率％ = (1-0D實驗/OD對照）X 100% 以同一樣品的不同濃度對腫瘤細胞生長抑制率作圖可得到劑量反應(yīng)曲線，從中求 出樣品的半數(shù)殺傷濃度IC5〇。
[0020] 表1是本發(fā)明一些化合物對前列腺癌LNCap細胞的IC5Q值：

從以上生物活性測試數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明的化合物6對前列腺癌LNCap細胞具有顯著 的抑制效果。
[0021]上述只是本發(fā)明的較佳實施例，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制。任何熟悉本 領(lǐng)域的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍的情況下，都可利用上述揭示的技術(shù)內(nèi)容 對本發(fā)明技術(shù)方案做出許多可能的變動和修飾，或修改為等同變化的等效實施例。因此，凡 是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所做的任何簡單修 改、等同變化及修飾，均應(yīng)落在本發(fā)明技術(shù)方案保護的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種含環(huán)烷基腈基團的異喹啉-1，3(2H，4H)-二酮化合物，其特征在于:該化合物具 有如下式所示結(jié)構(gòu)：其中，R1 可為H, 4-C1, 4_r, dvie, "i-ur, KJMe, "i-Dr，3-C1, 2-〇Me，2_Me等中任 意一種，R2可為n-Bu, i_Pr, -Me, -QfcPh, -CH2CO2EI:等中任意一種。2. -種含環(huán)烷基腈基團的異喹啉-1，3(2H，4H)_二酮化合物的制備方法，其特征在于： 以N-異丁?；?N-烷基苯甲酰胺為底物，1，Γ -偶氮二環(huán)己腈為自由基源，Κ3Ρ04作為堿，以 DMF (Ν，Ν-二甲基甲酰胺）作為溶劑，反應(yīng)在空氣環(huán)境下進行，反應(yīng)溫度為85度，反應(yīng)8小時 后，用乙酸乙酯萃取，然后用飽和食鹽水洗，收集有機層，經(jīng)干燥，濃縮，柱層析或薄層色譜 得到目標產(chǎn)物，即含環(huán)烷基腈基團的異喹啉-1，3(2Η，4Η)_二酮類化合物（I)，產(chǎn)率為60-85%之間，其反應(yīng)通式如下：其中，R1 可為Η，4-C1, 4-F, 4-Me, 4-CF, 4-OMe, 4-Br, 3-C1, 2-0Me，2-Me等中任 意一種，R2可為n-Bu, i_Pr, -Me, -QfcPh, -CH2CO2EI:等中任意一種。3. 權(quán)利要求1所述的含環(huán)烷基腈基團的異喹啉-1，3(2H，4H)_二酮化合物（I)在抗前列 腺癌藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D217/24GK105859618SQ201610244141
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年4月19日
【發(fā)明人】唐石, 鄧佑林, 李捷, 李增增
【申請人】吉首大學(xué)