鈀催化不對稱氫化合成手性氟代吡唑啉酮類衍生物的方法
【專利摘要】一種鈀催化不對稱氫化合成手性氟代吡唑啉酮類化合物的方法，以鈀的手性雙膦配合物作為催化劑，在50-100℃、氫氣氣氛、800-1400psi條件下，于有機溶劑中，合成手性氟代吡唑啉酮類衍生物；底物和催化劑的物質(zhì)的量比例是25/l-100/l，氟代吡唑醇的氫化能得到相應的手性吡唑啉酮類衍生物，其對映體過量可達到96％。本發(fā)明操作簡便實用，原料易得，對映選擇性好，產(chǎn)率高，且反應具有綠色、原子經(jīng)濟性，對環(huán)境友好等特點。
【專利說明】
鈀催化不對稱氫化合成手性氟代吡唑啉酮類衍生物的方法
技術(shù)領域
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領域，涉及一種合成手性氟代吡唑啉酮類衍生物的方法，具 體涉及一種鈀催化不對稱氫化合成手性氟代吡唑啉酮類衍生物的方法。 技術(shù)背景
[0002] 手性氟代吡唑啉酮及其衍生物是一類具有廣泛的生理和藥理活性的雜環(huán)化合物， 具有很高的研究價值和應用前景。這類化合物具有多種潛在的藥物活性，如：抗癌、消炎、鎮(zhèn) 靜、安眠和抗阿爾采默氏病等特性。多年來對這類化合物的結(jié)構(gòu)和生物活性研究引起了藥 學界的重視。
[0003] 除了作為藥物之外，手性氟代吡唑啉酮及其衍生物還作為手性輔劑和手性試劑在 有機合成化學中獲得了成功的應用（文獻伯#.6〇111(1，1'.1^131，.]\12.313￥111，]\11^1(1，八· D. Smith, Tetrahedron 2010, 66, 8992 ；b) G. Ma, J. Deng, M. P. Sibi, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 11818.) 〇
[0004] 鑒于氟代吡唑啉酮及其衍生物在藥物和合成化學領域中的重要性，而目前對映選 擇性的合成該類化合物的方法仍然比較少，因此，我們嘗試實現(xiàn)氟代吡唑醇類衍生物的均 相不對稱氫化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種鈀催化不對稱氫化氟代吡唑醇類衍生物高對映選擇性 合成手性吡唑啉酮衍生物的方法，本發(fā)明操作簡便實用，原料易得，對映選擇性好，產(chǎn)率高， 且反應具有綠色原子經(jīng)濟性，環(huán)境友好等優(yōu)點。
[0006] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0007] -種鈀催化不對稱氫化氟代吡唑醇類衍生物合成手性吡唑啉酮衍生物的方法，以 鈀的手性雙膦配合物作為催化劑，在50-100°C、氫氣氣氛、800-1400psi條件下，于有機溶 劑中，合成手性氟代吡唑啉酮類衍生物；
[0008] 反應物氟代吡唑醇類衍生物的結(jié)構(gòu)式為：
[0009]
[0010] 產(chǎn)物手性氟代吡唑啉酮類衍生物的結(jié)構(gòu)式為：
[0011]
[0012] 其中，Ar為苯基或含取代基的苯基，苯基上的取代基為-CF3、-Me、-MeO、-COOMe、-C OOEt、-F、-Cl或-Br中的一種或二種，取代基個數(shù)為1~5個，取代基相同或不同；
[0013] 所述R為H、C1-C2。的烷基；
[0014] 所述Rf為含氟的C「C2。的烷基，分子式為C nF2n+1, η = 1-20整數(shù)；
[0015] " "表示手性中心或不對稱中心。
[0016] 所述有機溶劑選自乙酸乙酯，二氯甲烷，三氟乙醇，甲苯，四氫呋喃中的一種或兩 種以上的混合；
[0017] 所述有機溶劑的用量為每_摩爾反應物加入8-16毫升；
[0018] 催化劑于氫化合成反應體系中底物和催化劑的物質(zhì)的量比例是25/1-100/1 ;
[0019] 反應時間為20-48小時。
[0020] 所述催化劑由鈀的金屬前驅(qū)體和手性雙膦配體在有機溶劑中，氮氣或氬氣保護 下，室溫攪拌30分鐘至1小時后，將多余有機溶劑真空抽走，制得催化劑；
[0021] 鈀的金屬前驅(qū)體為三氟醋酸鈀（Pd(OCOCF3)2)，手性雙膦配體為（幻_ MeO-Biphep，（S)-SynPhos, (S)-SegPhos, (S)-BINAP，（S，S'，R，R'）-TangPhos， (IS, IS'，2R，2R'）-DuanPhos 中的一種；
[0023] LI: (S)-BINAP
[0024] L2: (S)-MeO-Biphep
[0025] L3: (S) -SynPhos
[0026] L4: (IS, IS，，2R，2R，）-DuanPhos
[0027] L5: (S，S'，R，R'）-TangPhos
[0028] L6: (S) -SegPhos〇
[0029] 所述的制備催化劑中使用的有機溶劑為丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷，三氟乙醇，甲 苯，四氫呋喃中的一種或兩種以上；
[0030] 于催化劑制備體系中：三氟醋酸鈀與手性雙膦配體的摩爾比為1/1. 1-1/1. 5,三 氟醋酸鈀與手性雙膦配體總計的質(zhì)量百分比為1-5%，其余為有機溶劑。
[0031] 所述R為H、C1-C2。的烷基；
[0032] 所述Rf為含氟的C「C2。的烷基，分子式為C nF2n+1, η = 1-20整數(shù)。
[0033] 反應過程中加入布朗斯特酸，布朗斯特酸選自三氟乙酸、對甲苯磺酸一水合物、苯 甲酸，L-樟腦磺酸、D-樟腦磺酸中的一種，布朗斯特酸加入量與反應物的摩爾比為0.5 : 1-2 :1，反應過后，反應體系中多余的酸再用堿性鹽溶液洗掉，堿性鹽溶液選自碳酸鈉溶液、 碳酸氫鈉溶液、氫氧化鈉溶液。
[0034] 催化劑為三氟醋酸鈀與（S) -MeO-Biph印或（R，R'，S，S'）-TangPhos的配合物，Ar 為苯基，Rf為CF3或C2F5, R為氫或C1-C2。的烷基，氫氣壓力為1200psi，溶劑為二氯甲烷或 三氟乙醇時，結(jié)果最佳，對映體過量可達到96%。
[0035] 本發(fā)明具有以下優(yōu)點：
[0036] 1.反應活性和對映選擇性高，反應完全，生成產(chǎn)物專一，核磁氫譜沒有檢測到副反 應，分離方便，能獲得高的對映體過量純品。
[0037] 2.能得到多種類型的手性氟代吡唑啉酮類衍生物，例如2-位上芳基、4-位烷基或 H等取代的底物都能有很高的對映選擇性和非對映選擇性。
[0038] 3.催化劑制備方便，反應操作簡便實用。
[0039] 4.比較傳統(tǒng)合成方法，此方法采用少量的手性催化劑就可得到大量手性氟代吡唑 啉酮類衍生物，實現(xiàn)手性增值，而且底物范圍更加廣泛。
[0040] 5.本發(fā)明操作簡便實用，原料易得，對映選擇性好，產(chǎn)率高，且反應具有綠色、原子 經(jīng)濟性，對環(huán)境友好等特點。
【具體實施方式】
[0041] 下面通過實施例詳述本發(fā)明；但本發(fā)明并不限于下述的實施例。
[0042] 實施例1 :條件的優(yōu)化
[0043] 在一充滿氮氣的反應瓶中，加入三氟醋酸鈀（0· 006毫摩爾，2. 0毫克）和手性雙 膦配體（0. 0066毫摩爾），再加入ImL新蒸餾的丙酮，室溫攪拌30-60分鐘，然后將溶劑真空 抽走。在手套箱中，將上述制備好的催化劑用針管轉(zhuǎn)移到另一裝有原料氟代吡唑醇類衍生 物Ia(其中，Ar為苯基，R為H，R f為CF 3) (0. 3毫摩爾）的反應瓶中，共用2mL溶劑二氯甲 烷和/或三氟乙醇，再加入布朗斯特酸（0. 3毫摩爾）。將反應瓶放入一個不銹鋼的高壓釜 中，通入氫氣1200psi，室溫下反應24-48小時。慢慢釋放氫氣，體系加入飽和Na 2CO3水溶 液攪拌10分鐘，而后采用二氯甲烷萃取三次，合并有機相并干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑 后直接柱層析（淋洗劑石油醚和二氯甲烷的體積比為1:1-1:2)分離得到純的產(chǎn)物。
[0044] 反應式：
[0045]
[0046] 手性雙膦配體為：
[0047]
[0048] 式中
[0049] LI: (S)-BINAP
[0050] L2: (S)-MeO-Biphep
[0051] L3:(S)-SynPhos
[0052] L4: (IS, IS'，2R，2R'）-DuanPhos
[0053] L5: (S，S'，R，R'）-TangPhos
[0054] 產(chǎn)率為分離收率，產(chǎn)物的對映體過量用手性液相色譜測定，見表1。
[0055] 表1.不對稱氫化氟代吡唑醇類衍生物的條件篩選
[0057] 注：[1]反應48小時。
[0058] 實施例2 :鈀催化不對稱氫化雙取代氟代吡唑醇類衍生物
[0059] 在一充滿氮氣的反應瓶中，加入三氟醋酸鈀（0· 006毫摩爾，2. 0毫克）和手性雙 膦配體（0. 0066毫摩爾），再加入ImL新蒸餾的丙酮，室溫攪拌30-60分鐘，然后將溶劑真 空抽走。在手套箱中，將上述制備好的催化劑用注射器轉(zhuǎn)移到另一裝有原料氟代吡唑醇類 衍生物（0.3毫摩爾）的反應瓶中，共用2mL溶劑二氯甲烷或三氟乙醇，再加入布朗斯特酸 (〇. 3毫摩爾）。將反應瓶放入一個不銹鋼的高壓釜中，通入氫氣1200psi，60°C下反應24-48 小時。慢慢釋放氫氣，體系加入飽和Na 2CO3水溶液攪拌10分鐘，而后采用二氯甲烷萃取三 次，合并有機相并干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑后直接柱層析（淋洗劑石油醚和二氯甲烷 的體積比為1:1-1:2)分離得到純的產(chǎn)物，反應式如下：
[0060]
[0061] 表2.不對稱氫化雙取代氟代吡唑醇類衍生物
[0063] 注：[1]Pd (OCOCF3) 2 (4mol % )，（S) -MeO-Biph?。?. 2mol % )，lb (0· 2mmol)，H2 (1200p si), TFA (0. 2mmol) ；[2] Pd (OCOCF3) 2 (4mo I % ), (S, S? , R, R? )-TangPhos (5. 2mol % ), Π 〇r lj(0. 2mmol)，H2(1200psi)，L-CSA(0. 2mmol)，TFE(2mL)，100°C，48h。
[0064] 實施例3 :鈀催化不對稱氫化三取代氟代吡唑醇類衍生物
[0065] 在一充滿氮氣的反應瓶中，加入三氟醋酸鈀（0. 008毫摩爾，2. 7毫克）和手性配 體（0. 0104毫摩爾），再加入ImL新蒸餾的丙酮，室溫攪拌30-60分鐘，然后將溶劑真空抽 走。在手套箱中，將上述制備好的催化劑用針管轉(zhuǎn)移到另一裝有原料氟代吡唑醇類衍生物 (0. 2毫摩爾）的反應瓶中，共用2mL溶劑二氯甲烷和/或三氟乙醇，再加入布朗斯特酸（0. 2 毫摩爾）。將反應瓶放入一個不銹鋼的高壓釜中，通入氫氣1200psi，100°C下反應24-48小 時。慢慢釋放氫氣，體系加入飽和Na 2CO3水溶液攪拌lOmin，而后采用二氯甲烷萃取三次， 合并有機相并干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑后直接柱層析（淋洗劑石油醚和二氯甲烷的體 積比為1:1-1:2)分離得到純的產(chǎn)物，反應式如下：
[0066]
[0067] 表3.不對稱氫化三取代氟代吡唑醇類衍生物
[0068]
[0069] (S)-2-Phenyl-5- (trifluoromethyI)pyrazolidin-3-〇ne(2a): Pale yellow solid;mp = 104-105 cC ,yield 94 %，96 % ee，[a]2°D= +20.0(c 0.50，CHC1 3); 1H MlR (400MHz，CDCl3) δ 7.77 (d，J = 8.1Hz，2H) ,7.36 (t，J = 7. 9Hz，2H) ,7.16 (t，J =7. 4Hz, 1H) , 5. 15 (d, J = 7. 3Hz, IH) , 4. I 3 - 4. 02 (m, IH) , 3. 18 (dd, J = 17. 5, 9. 7Hz, 1H) , 2. 84 (dd, J = I 7. 6, 3. I Hz, IH) ； 13C NMR (I OOMHz, CDCl3) δ 167. 5, 137. 8, 128. 9, 125. 4 (q, Jc F= 278Hz), 125. 2, 118. 9, 53. 9 (q, J c F= 32Hz), 33. 7 ； 19F 匪R(377MHz, CDCl3) δ-78. 4(s，3F) ;HRMS Calculated For C10H10F3N20[M+H]+231. 074 5, found:231. 0740 ；HPLC(AD-H, elute:Hexanes/i-PrOH = 70/30,detector:254nm, flow rate: 0. 7mL/min) ^1= 6. 2min (maj), 12= 7. 5min.
[0070] (+)-2-〇-Tolyl-5-(trifluoromethyI)pyrazolidin-3-〇ne(2b):Pale yellow solid；mp = 104-105 °C ,yield 67 % ,82 % ee, [a]20D= +18.4(c 0. 50, CHCl 3)； 1H 匪R (400MHz, CDCl3) δ 7. 34 - 7. 25 (m, 4H)，5. 17 (d, J = 7. 4Hz, 1H)，4. 15 (d, J = 7. 1Hz，1H)，3. 23 - 3. 16(m，1H)，2. 89 - 2. 83(m，1H)，2. 30(s，3H) ;13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ 167. 3, 135. 4, 135. 3, 131. 3, 128. 7, 126. 8, 126. 4, 125. 8(q, Jc F= 277Hz), 54. 4(q, J c F =32Hz)，32.3，18.2;19F 匪R(377MHz，CDC13)S-78.0(s，3F);HRMS Calculated For C nH12F3N20[M+H] +245. 0902, found:245. 0896 ；HPLC(AD-H, elute : Hexanes/i-PrOH = 80/20, detector: 254nm, flow rate :0. 7mL/min) ^1= 8. Omin (maj), 12= 8. 8min.
[0071] (+) -2-m-Tolyl-5- (trif luorome thy I) pyrazol idin-3-〇ne (2 c) : Pale yellow solid ；mp = 89-90 °C ,yield 93 % , 95 % ee, [a J20d= +14. 4 (c 0. 50, CHCl 3)； 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 57-7. 50 (m, 2H) , 7. 26 - 7. 20 (m, 1H) , 6. 97 (d, J = 7. 7Hz, 1H), 5. 14 (br, 1H), 4. 11 - 4. 01 (m, 1H), 3. 15 (dd, J = 17. 5, 9. 7Hz, 1H), 2. 82 (dd, J =17. 5, 3. 1Hz, 1H)，2. 35 (s, 3H) ;13C MMR(100MHz，CDC13)S167.5，138.9，137.7，128. 7, 126. I, 125. 5(q, Jc F= 278Hz), 119. 5, 116. 2, 53. 8 (q, J c F= 33Hz), 33. 8, 21. 5 ； 19F NMR (377MHz, CDCl3) δ-78. 4 (s,3F);HRMS Calculated For C11H12F3N2O [M+H]+245. 0902， found:245. 0896 ；HPLC(AD-H,elute:Hexanes/i-PrOH = 70/30, detector:254nm, flow rate: 0. 7mL/min) ^1= 6. 3min (maj), 12= 8. 4min.
[0072] (+)-2-p-Tolyl-5-(trifluoromethyI)pyrazolidin-3-〇ne(2d) :Pale yellow solid;mp = 140-141 cC ,yield 93 % ,96 % ee，[a]2°D= +15.0(c 0.50，CHC1 3); 4匪尺（4001泡，〇0(：13)5 7.61((1，了 = 8.6取，2!〇,7.14((1，了 = 8.4泡，2!1)，5.18((1，了 =6. 6Hz, 1H), 4. 04(d, J = 6. 7Hz, 1H), 3. 13 (dd, J = 17. 5, 9. 7Hz, 1H), 2. 79 (dd, J = 17. 5, 3. 1Hz，1H)，2· 31 (s，3H) ;13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ 167. 3, 135. 3, 135. 1，129. 4, 12 4.6(q，JCF= 278Hz)，119.1，53.9(q，JCF= 33Ηζ)，33·7,20·9; 19F NMR(377MHz，CDC13) 5-78.5(s,3F) ；HRMS Calculated For C11H12F3N2O [M+H]+245. 0902, found: 245. 0896 ； HPLC(AD-H, elute:Hexanes/i-PrOH = 70/30, detector:254nm, flow rate:0. 7mL/min), =6. 7min (maj), t2= 8. 4min.
[0073] (+)-2-(4-Methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazolidin-3-〇ne
[0074] (2e) :Pale yellow solid ；mp = 122-123 °C ,yield 94 % , 95 % ee, [a J20d =+15.6 (c 0.50, CHCl3) !1H 匪R (400MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 9. 1Hz，2H), 6.90 (d, J =9. 1Hz, 2H), 5. 11 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 4. 13 - 4. 07 (m, 1H), 3. 80 (s, 3H), 3. 19 (dd, J =17. 5, 9. 7Hz, 1H), 2. 85 (dd, J = 17. 5, 3. 1Hz, 1H) ； 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 167. 0, 157. 2, 131. 0, 123. 9 (q, Jc F= 278Hz) , 121. I, 114. I, 55. 5, 53. 9 (q, J c F= 33Hz), 33.5; 19F 匪 R(377MHz, CDCl3) S-78.4(s，3F) ;HRMS Calculated For C nH12F3N202 [M+H]+261. 0851, found:261. 0845 ；HPLC(AD-H, elute : Hexanes/i-PrOH = 70/30, detector: 254nm, flow rate:0. 7mL/min) ^1= 7. 7min (maj), 12= 8. 8min.
[0075] (+)-2- (3-Chlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazolidin-3-〇ne(2f): Pale yellow solid ；mp = 115-116 °C , yield 89 % , 95 % ee, [ a J20d= +16. 6 (cO. 50, CHCl 3)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.83(s，lH)，7.73(d，J = 8.4Hz，lH)，7.31-7.26(m，lH)，7 .13 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 5. 16 (d, J = 7. 4Hz, 1H), 4. 16 - 4. 10 (m, 1H), 3. 22 (dd, J = 17. 5, 9. 7Hz, 1H)，2. 87 (dd, J = 17. 5, 3. 1Hz, 1H) ;13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 167. 9, 138. 9 ,134. 7, 129. 9, 125. I, 124. 5 (q, Jc F= 278Hz), 118. 7, 116. 6, 54. 0 (q, J c F= 33Hz), 33. 8 ； 19F NMR(377MHz, CDCl3) δ-78.4 (s，3F);HRMS Calculated For (^HgClFAWEM+HlleS· 03 56, found:265. 0350 ；HPLC(AD-H, elute:Hexanes/i-PrOH = 70/30, detector:254nm, flow rate: 0. 7mL/min) ^1= 6. Omin (maj), 12= 7. lmin.
[0076] ( + ) - 2 - (3, 4-Dichlorophenyl) - 5- (trifluoromethyl) pyrazoIidin-3-〇ne(2g) :Pale yellow solid ；mp = 122-123 °C , yield 90 % ,93 % ee，[a]2°D= +5.8(c 0.50，CHC1 3) !1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.93(d，J =2. 5Hz, 1H) , 7. 70 - 7. 67 (m, 1H) , 7. 39 (d, J = 8. 9Hz, 1H) , 5. 20 (d, J = 7. 3Hz, 1H) , 4. 17 - 4. 10 (m, 1H), 3. 21 (dd, J = 17. 7, 9. 6Hz, 1H), 2. 85 (dd, J = 17. 7, 2. 8Hz, 1H) ;13C 匪R(100MHz, CDCl3) δ 168. 0, 137. 2, 132. 8, 130. 5, 128. 3, 124. 3 (q，Jc F= 278Hz)，120. 1,117. 7, 54.0 (q，Jcf= 33Hz) ,33.7; 19F 匪R (377MHz，CDCl3) δ-78. 4(s, 3F) ；HRMS Calculated For C10H8Cl2F3N2O [M+H]+298. 9966, found: 298. 9960 ； HPLC(AD-H, elute:Hexanes/i-PrOH = 85/15, detector:254nm, flow rate:0. 7mL/min), =9. Imin(maj), t2= 10. lmin.
[0077] (+)-2- (4-Fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazolidin-3-〇ne(2h): Pale yellow solid ；mp = 111-112 °C , yield 93 % , 94 % ee, [ a J20d= +21. 4(cO. 50, CHCl 3)； 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 77 - 7. 73 (m, 2H) , 7. 07 - 7. 02 (m, 2H) , 5. 16 (d, J =7. 4Hz, 1H), 4. 15 - 4. 08 (m, 1H) , 3. 21 (dd, J = 17. 6, 9. 7Hz, 1H), 2. 85 (dd, J =17. 6, 2. 8Hz, 1H) ； 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.4, 159.9(d,JCF = 245Hz), 133. 9, 123. 6 (q, Jc F= 275Hz), 120. 8 (d, J c f= 8. 0Hz), 115. 6 (d, J c F = 23Hz)，53. 9 (q，Jc F= 32Hz)，33. 6 ; 19F NMR (377MHz，CDCl3) δ -78. 5 (s，3F)，116. 6 (s，IF); HRMS Calculated For C10H9F4N20 [M + H]+2 4 9 . 065 1, found:249. 0646 ； HPLC(OJ-H, elute:Hexanes/i-PrOH = 70/30, detector:254nm, flow rate:0. 7mL/min), =6. 9min (maj), t2= 7. 4min.
[0078] (-)-5- (Perfluoroethyl)-2-phenylpyrazoIidin-3-〇ne(2i):Pale yellow solid；mp = 120-121 °C ,yield 95 % ,94 % ee, [a]20D= -8.4(c 0. 50, CHCl 3)； 1H 匪R (400MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7. 8Hz，2H), 7.36 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.16 (t, J =7. 4Hz, 1H) , 5. 08 (d, J = 7. 9Hz, IH) , 4. 27 - 4. I 7 (m, IH) , 3. 16 (dd, J = 17.5,9.3Hz，lH)，2.96(dd，J = 17·4,4·0Ηζ，1Η) ;13C 匪R(100MHz，CDC13)S167.7，137 ? 80, 128. 9, 125. 2, 118. 7, 52. 8 (dd，Jcf= 29.0, 21.8Hz) ,33.3 ; 19F 匪R(377MHz，CDCl3) δ-81. 7(s, 3F)-121. 6(d, J = 278Hz),-131. I (d, J = 278Hz) ；HRMS Calculated For C11H10F5N2O [M+H]+281. 0713, found:281. 0708 ；HPLC(AD-H, elute : Hexanes/i-PrOH = 70/30, detector: 254nm, flow rate: 0· 7mL/min) ^1= 5. 6min, 12= 7. Omin (maj).
[0079] (-)-5-(Perfluoroethyl)~2~(p-tolyl)pyrazolidin-3-〇ne(2j):Pale yellow solid；mp = 153-154 °C ,yield 92 % ,95 % ee, [a]20D= -5. 8 (c 0. 50, CHCl 3)； 4匪尺（4001泡，〇0(：13)5 7.63((1，了 = 8.5泡，2!〇,7.15((1，了 = 8.3泡，2!1)，5.06((1，了 =7. 9Hz, 1H), 4. 26 - 4. 13 (m, 1H), 3. 14 (dd, J = 17. 4, 9. 4Hz, 1H), 2. 94 (dd, J = 17. 4, 3. 9Hz, 1H), 2. 32 (s, 3H) ；13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 167. 4, 135. 3, 135. 0, I 29. 4, 118. 8, 52. 8 (dd, J = 29. 0, 21. 8Hz), 33. 2, 20. 9 ； 19F NMR (377MHz, CDCl3) δ-81. 7(s, 3F),-121. 7(d, J = 278Hz, IF),-131. 0 (d, J = 278Hz, IF) ；HRMS Calculated For C12H12F5N2O[M+H]+295. 0870, found:295. 0864 ；HPLC(0G-H, elute:Hexanes/i-PrOH = 90/10, detector: 254nm, flow rate: 0. 7mL/min), ti= 14. 8min, t2= 17. Imin (maj).
[0080] (-)-4-Methyl-2-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrazolidin-3-〇ne(4a):Pale yellow solid ；mp = 84-85 °C ,yield 92 % , 89 % ee, [a J20d= -28. 4 (cO. 50, CHCl 3)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.79(d，J = 7.8Hz，2H)，7.36(t，J = 8.0Hz，2H)，7.15(t，J = 7. 4Hz, 1H), 5. 02 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 3. 77 - 3. 67 (m, 1H), 3. 00 - 2. 90 (m, 1H), I. 46 (d, J =7. 3Hz, 3H) ；13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 170. 4, 137. 9, 128. 9, 125. I, 124. 6 (q, Jcf= 277Hz) , 118. 7, 61. 6 (q, J c f= 31Hz), 39. 9, 14. 8 ； 19F NMR (377MHz, CDCl3) 5-76.5(s,3F) ；HRMS Calculated For C11H12F3N2O [M+H]+245. 0902, found: 245. 0896 ； HPLC(AD-H, elute:Hexanes/i-PrOH = 70/30, detector:254nm, flow rate:0. 7mL/min), =5. 5min, t2= 6. 2min(maj).
[0081] ( + ) - 4- Methyl-2 - (p-tolyl) - 5- (trifluoromethyl) pyrazolidin-3-〇ne (4b) :Pale yellow oil；yield 97 % , 88 % ee, [a]20D = +5.8(c 0. 50, CHCl3) !1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 66 (d, J = 8. 1Hz, 2H), 7. 26-7. 15 (m, 2H), 4. 96 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 3. 75 - 3. 68 (m, 1H), 3. 00-2. 92 (m, 1H), 2. 33 (s, 3H )，1.45(d，J = 7.3Hz，3H) ;13C NMR(100MHz，CDC13)S170.1，135.4，134.9，129.4，123.7( q，J c F= 278Hz) ,118.8, 61.6 (q，Jcf= 31Hz) ,39.8, 20. 9, 14. 9; 19F NMR (377MHz，CDCl3) 5-76.5(s,3F) ；HRMS Calculated For C12H14F3N2O [M+H]+259. 1058, found: 259. 1053 ； HPLC(AD-H, elute:Hexanes/i-PrOH = 70/30, detector:254nm, flow rate:0. 7mL/min), =6. Omin, t2= 6. 9min (maj).
[0082] (+)-4-Ethyl-2-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrazolidin-3-〇ne(4c):Pale yellow solid ；mp = 58-59 °C ,yield 93 % , 94 % ee, [a J20d= +0. 4(c 0. 50, CHCl 3)； 1H 匪R (400MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7. 8Hz，2H), 7.35 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.14 (t, J =7. 4Hz, 1H), 5. 18 (d, J = 7. 5Hz, 1H), 3. 76 - 3. 71 (m, 1H), 2. 76 - 2. 73 (m, 1H), L 96 -1.94(m, 1H), 1.79 - 1.75(m, 1H), 1.08(t, J = 7.4Hz，3H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ 170.0, I 37. 9, 128. 8, 125. 1，124. 7 (q，Jc F= 278Hz)，119. 0, 58. 5 (q，J c F= 31Hz)，46. 3, 23. 1，11. I ; 19F 匪R(377MHz，CDCl3) δ-77. 7(s，3F);HRMS Calculated For C12H14F3N20[M+H]+259. 105 8, found:259. 1053 ；HPLC(AD-H, elute:Hexanes/i-PrOH = 70/30,detector:254nm, flow rate: 0. 7mL/min) ^1= 5. 5min, 12= 6. 4min (maj).
[0083] (+)-4-Ethyl-2-p-tolyl-5-(trifluoromethyl)pyrazolidin-3-〇ne(4d):Pale yellow solid ；mp = 90-91 °C ,yield 92 % , 93 % ee, [a J20d= +2. 0 (c 0. 50, CHCl 3)； 1H 匪R (400MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8. 2Hz，2H), 7.16 (d, J = 8.1Hz, 2H), 5.06 (d, J =7. 6Hz, IH) , 3. 76 - 3. 7 2 (m, IH) , 2. 79 - 2. 76 (m, 1H) , 2. 32 (s, 3H) , 2. 0 I -I. 90 (m, 1H), I. 84 - I. 78 (m, 1H), I. 10 (t, J = 7. 3Hz, 3H) ；13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 169. 6, 135. 4, 135. 0, 129. 4, 124. 6 (q, Jc F= 278Hz) , 119. 0, 58. 5 (q, J c F = 32Hz)，46.2,23.1，20.9，11.1;19F NMR(377MHz, CDCl3) S-77.7(s，3F) ;HRMS Calculated For C13H16F3N2O[M+H]+273. 1215, found: 273. 1209 ；HPLC (0G-H, elute:Hexanes/i-PrOH = 95/5, detector: 254nm, flow rate:0. 7mL/min), ti= 18. 6min, 12= 21. 8min (maj).
[0084] (+)-4-Ethyl-2-m-tolyl-5-(trifluoromethyl)pyrazolidin-3-〇ne(4e):Pale yellow oil ;yield 90%, 92% ee，[ a ]2°D=+0.4(c 0.50, CHCl3) !1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 63 - 7. 56 (m, 2H), 7. 26-7. 21 (m, 1H), 6. 97 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 5. 06 (br, 1H), 3. 75 (s, 1H), 2. 80-2. 75 (m, 1H), 2. 36 (s, 3H), 2. 00 - I. 91 (m, 1H), I. 83 - I. 76 (m, 1H), I. 10 (t, J = 7. 4Hz, 3H) ;13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 169. 8, 138. 8, 137. 8, 128. 7, 126. 0, 124. 9 (q, Jc F = 278Hz)，119. 5, 116. 1，58. 5 (q，Jc F= 31Hz)，46. 3, 23. 1，21. 5, 11. I ; 19F NMR (377MHz，CDCl3) 5-77.7(s,3F) ；HRMS Calculated For C13H16F3N2O [M+H]+273. 1215, found: 273. 1209 ； HPLC(AD-H, elute:Hexanes/i-PrOH = 70/30, detector:254nm, flow rate:0. 7mL/min), =5. 4min, t2= 6. 9min (maj).
[0085] (+)-2-Phenyl-4-propyl-5-(trifluoromethyl)pyrazolidin-3-〇ne(4f):Pale yellow solid；mp = 96-70 °C ,yield 85 % ,93 % ee, [a]20D= +2.6(c 0.50, CHCl3) !1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 80 (d, J = 8. 3Hz, 2H) , 7. 36 (t, J = 7. 9Hz, 2H), 7. 15 (t, J = 7. 4Hz, 1H), 5. 08 (br, 1H), 3. 77 - 3. 73 (m, 1H), 2. 86 (d, J = 3. 1Hz, 1H), I. 93 - I. 74 (m, 1H), I. 56 - I. 54 (m, 1H), I. 55 - I. 50 (m, 2H), I. 00 (t, J =7. 3Hz, 3H) ；13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 170. 2, 137. 9, 128. 8, 126. 4 (q, Jc F = 278Hz), 125. I, 118. 9, 58. 9 (q, Jc F= 32Hz), 44. 7, 31. 9, 20.1 , 13. 6 ; 19F NMR (377MHz, CDCl3) 5-77.8(s,3F) ；HRMS Calculated For C13H16F3N2O [M+H]+273. 1215, found: 273. 1209 ； HPLC(AD-H, elute:Hexanes/i-PrOH = 70/30, detector:254nm, flow rate:0. 7mL/min), =5. 6min, t2= 7. 2min(maj).
[0086] (4S, 5R) - 4- Benzyl-2-phenyl-5 - (trifluoromethyl) pyrazolidin-3-〇ne(4g):Pale yellow solid ；mp = 117-118 °C , yield 94 % , 95 % ee，[ a ]2〇D= +122. 6 (c 0· 50, CHCl 3) !1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 71 (d，J = 8. 0Hz, 2H) , 7. 37 - 7. 25 (m, 7H) , 7. 15 (t, J = 7. 4Hz, 1H) , 4. 19 (s, 1H), 3. 76-3. 7 3 (m, 1H) , 3. 37 - 3. 31 (m, 1H) , 3. 23 - 3. 19 (m, 1H) , 3. 13-3. 08 (m, 1H) ；13C M1R(100MHz，CDC13)S169.4，137.6，136.1，129.1，129.0，128.8，127.7，125.3，125. 2 (q，Jc F= 279Hz)，119. 1,57.7 (q，Jcf= 32Hz) ,45.7, 35. 4; 19F 匪R (377MHz，CDCl3) 5-77.5(s,3F) ；HRMS Calculated For C17H16F3N2O [M+H]+321. 1215, found: 321. 1209 ； HPLC(AD-H, elute:Hexanes/i-PrOH = 70/30, detector:254nm, flow rate:0. 7mL/min), =6. 5min(maj), t2= 7. lmin.
【主權(quán)項】
1. 一種鈀催化不對稱氫化合成手性氟代吡唑啉酮類衍生物的方法，其特征在于：以鈀 的手性雙膦配合物作為催化劑，在50-100°C、氫氣氣氛、800-1400psi條件下，于有機溶劑 中，合成手性氟代吡唑啉酮類衍生物； 反應物氟代吡唑醇類衍生物的結(jié)構(gòu)式為：產(chǎn)物手性氟代吡唑啉酮類衍生物的結(jié)構(gòu)式為：其中，Ar為苯基或含取代基的苯基，苯基上的取代基為-CF3、-Me、-MeO、-COOMe、-COOEt 、-F、-Cl或-Br中的一種或二種，取代基個數(shù)為1~5個，取代基個數(shù)多2時，取代基可以相 同也可以不同； 所述R為H、C「C2。的烷基； 所述Rf為含氟的C廠(：2。的烷基，分子式為C nF2n+1，η = 1-20整數(shù)。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 所述有機溶劑選自丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷，三氟乙醇，甲苯，四氫呋喃中的一種或兩 種以上的混合； 所述有機溶劑的用量為每暈摩爾反應物加入8-16毫升； 催化劑于氫化合成反應體系中底物和催化劑的物質(zhì)的量比例是25/1-100/1 ; 反應時間為20-48小時。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 所述催化劑由鈀的金屬前體和手性雙膦配體在有機溶劑中，氮氣或氬氣保護下，室溫 攪拌30分鐘至1小時后，將多余有機溶劑真空抽走，制得催化劑； 鈀的金屬前體為三氟醋酸鈀（Pd(0C0CF3)2)，手性雙膦配體為（S)-MeO-Biph印，（S)-Sy nPhos，（S)-SegPhos，（S)-BINAP，（S，S'，R，R'）-TangPhos，（IS, lS'，2R，2R'）-DuanPhos 中的 一種； 所述的制備催化劑中使用的有機溶劑為丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷，三氟乙醇，甲苯，四 氫呋喃中的一種或兩種以上； 三氟醋酸鈀與手性雙膦配體的摩爾比為1 :1. 1-1. 5,三氟醋酸鈀與手性雙膦配體總量 于催化劑制備反應體系中的質(zhì)量百分比為1-5%，其余為有機溶劑。4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 反應過程中加入布朗斯特酸，布朗斯特酸選自三氟乙酸、對甲苯磺酸一水合物、苯甲 酸，L-樟腦磺酸、D-樟腦磺酸中的一種，布朗斯特酸加入量與反應物的摩爾比為0. 5-2 :1， 反應過后，反應體系中多余的酸再用堿性鹽溶液洗掉，堿性鹽溶液選自碳酸鈉溶液、碳酸氫 鈉溶液、氫氧化鈉溶液。5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 催化劑為三氟醋酸鈀與（S)-MeO-Biph印或（R，R'，S，S'）-TangPhos的配合物，Ar為 苯基，Rf為CF3或C2F5, R為氫或C「C2。的烷基，氫氣壓力為1200psi，溶劑為二氯甲烷或三 氟乙醇時，結(jié)果最佳，對映體過量可達到96%。
【文檔編號】C07D231/08GK105859622SQ201510036414
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2015年1月22日
【發(fā)明人】周永貴, 陳章培, 陳木旺, 時磊, 余長斌, 孫蕾
【申請人】中國科學院大連化學物理研究所