一種依魯替尼的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種依魯替尼的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。其制備方法具體為：3?氨基?4?氰基吡唑和乙酸甲脒為起始原料，經(jīng)環(huán)合反應、鹵代反應、親核取代反應、Mitsunobu反應、酰胺化反應得到依魯替尼。該方法原料易得，條件溫和、工藝操作及可控性強、成本低、收率高、副產(chǎn)物少易于純化得到高品質(zhì)產(chǎn)物。
【專利說明】
一種依魯替尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及依魯替尼的一種合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依魯替尼(英文名Ibrutinib，商標名HffiRUVICA)，化學名為：l-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮。該藥是由美國 Johnson&Johnson與美國Pharmacyclics Inc.公司共同研發(fā)的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑 制劑。是經(jīng)I7DA突破性藥物通道批準的第二個新藥（第一個為obinutuzumab)，同時還享有 FDA的另外兩項buff，以及上市后7年的行政保護。2013年11月13日，美國食品藥品管理局 (FDA)批準了 Imbruvica(Ibrutinib-依魯替尼）可用于套細胞淋巴瘤(MCL)的治療。MCL是一 種罕見的非霍奇金淋巴瘤，在美國所有非霍奇金淋巴瘤病例中大約占到6%。通常確診為 MCL時，癌細胞已擴散至淋巴結(jié)、骨髓和其它器官。其結(jié)構(gòu)如下式所示。
[00C
[0004] 目前，依魯替尼的合成方法主要文獻和專利有:ChemMedChem. 2007，2(1): 58-61， 專利 0~1031211999，專利0~103626774，專利0~1045579454，專利102014022390和 W02012158795。其主要合成方法如下：
[0005] 文獻:chemMedChem. 2007,2(1):58-61中采用原料4-苯甲氧基苯甲酸為起始原料， 經(jīng)酰化得到酰氯，酰氯與丙二腈反應得到中間體7，中間體7和TMSCH 2N2反應得到中間體8，中 間體8和水合肼關(guān)環(huán)反應得到中間體9，中間體9在甲胺中高溫反應得到中間體4，中間體4和 哌啶醇進行Mitsunobu反應后脫保護得到中間體5，最后中間體5與丙烯酰氯酰胺化得到目 標產(chǎn)物依魯替尼。該路線反應溫度高，易產(chǎn)生大量副產(chǎn)物，總收率低，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn) 要求。
[0006]
[0007] 專利W02012158795和專利W02014022390合成方法相似，均用原料IH-吡唑并[3,4- d]嘧啶-4-胺為起始原料，用N-碘代丁二酰胺進行碘代反應得到中間體2，中間體2和哌啶醇 進行取代反應得到中間體11，中間體11與原料12在1，Γ-二（二苯膦基）二茂鐵二氯化鈀 (II)催化下進行Suzuki偶聯(lián)反應，脫保護后得到中間體5，中間體5再與丙烯酰氯酰胺化得 到目標產(chǎn)物依魯替尼。該路線中用到成本高昂的催化劑1，1'_二(二苯膦基)二茂鐵二氯化 鈀(I I )，此外，最后一步酰胺化副產(chǎn)物多，收率低，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008]
[0009] 專利US7514444中同樣使用IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺為起始原料，用N-碘代丁 二酰胺進行碘代反應得到中間體2,中間體2先與硼酸化合物在催化劑1，1'_二(二苯膦基） 二茂鐵二氯化鈀（II)作用下，微波條件進行Suzuki偶聯(lián)反應得到中間體4,中間體4再與哌 啶醇進行行Mitsunobu縮合反應，脫保護得到中間體5，中間體5與丙烯酰氯酰胺化得到依魯 替尼。該方法同專利W02012158795和專利W02014022390中方法，只是反應順序有所調(diào)整。該 路線同樣使用昂貴的催化劑1，1'_二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（II)。反應中采用微波難 Jie-決釀眈OSil#物1玄階茲你敕落敗能盒日難丨)1免椰丁\丨丨/0出#
[0010]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的上述特點，提供一種原料易得，反應條件溫和、 操作方便、成本低、收率高質(zhì)量好適合工業(yè)化生產(chǎn)的依魯替尼的制備方法。
[0012] 本發(fā)明的具體技術(shù)方案為：
[0013] 本發(fā)明的目的是這樣達到的，
[0014] -種依魯替尼的制備方法，其步驟如下：
[0015]
[0016] (1)關(guān)環(huán)反應:將3-氨基-4-氰基吡唑溶于有機溶劑中，室溫氮氣保護下與乙酸甲 脒發(fā)生加熱反應得到中間體1;
[0017] (2)鹵代反應:中間體1與N-鹵代丁二酰亞胺發(fā)生鹵代反應得到中間體2，
[0018] (3)親核取代反應：中間體2與中間體3在催化劑作用下進行親核取代得到中間體 4；
[0019] (4)Mitsunobu反應：中間體4與（3)-2-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在催化劑三苯 基膦、偶氮二甲酸二異丙酯下發(fā)生Mitsunobu反應，后在酸性條件下脫保護得到中間體5;
[0020] (5)酰胺化反應:中間體5與丙烯羧酸發(fā)生酰胺化得到目標產(chǎn)物6,即依魯替尼。
[0021 ]優(yōu)選所述的3-氨基-4-氰基吡唑與乙酸甲脒的摩爾比為1:1-1:1.3;
[0022] 優(yōu)選所述3-氨基-4-氰基吡唑與乙酸甲脒反應溫度為90-120°C，更優(yōu)選100°C ;
[0023] 優(yōu)選中間體1重結(jié)晶用的溶劑為甲苯與乙酸，體積比為1:1;
[0024] 優(yōu)選鹵代反應使用的N-鹵代丁二酰亞胺為N-碘代丁二酰亞胺或N-溴代丁二酰亞 胺中的一種；
[0025] 優(yōu)選中間體2和中間體3親核取代反應使用的催化劑為鈀碳或雷尼鎳中的一種，更 優(yōu)選鈀碳；
[0026] 優(yōu)選Mitsunobu反應中中間體4與（S)-2_(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的摩爾比為 1:1.5:1:3;
[0027] 優(yōu)選Mitsunobu反應溫度 I (TC-40 °C ;
[0028]
[0029] 中間體3的制備方法為4-溴苯基-苯基醚與鎂肩在氮氣保護下，經(jīng)碘引發(fā)得到中間 態(tài)格式試劑，后與甲基三氯硅烷反應得到化合物3;
[0030] 優(yōu)選脫保護用的酸為鹵代酸，三氟乙酸中的一種；
[0031 ]優(yōu)選中間體5與丙烯羧酸發(fā)生酰胺化使用的縮合劑為2-(7-偶氮苯并三氮 [0032] 唑）-N，N，N'，N四甲基脲六氟磷酸酯(HATU);
[0033]優(yōu)選中間體5與丙烯羧酸發(fā)生酰胺化使用的縛酸劑為三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡 啶，N，N-二異丙基乙胺中的一種，更優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺。
[0034]具體的步驟為，其是將3-氨基-4-氰基吡唑溶于乙二醇單甲醚中，室溫氮氣保護下 加入乙酸甲脒，同時體系氮氣保護下加熱反應。反應完全后降溫至室溫后過濾，得到粗品中 間體1，中間體1重結(jié)晶，過濾得到純度2 99 %的白色固體。中間體1溶于DMF中，加入N-鹵代 丁二酰亞胺發(fā)生鹵代反應，加熱反應至原料結(jié)束，體系用水淬滅后過濾得到中間體2。中間 體2與自制的中間體3溶于1，4-二氧六環(huán)溶劑，加入堿及催化劑鈀碳，加熱反應至原料完全， 蒸除溶劑后用THF提取，再次旋干溶劑后得到中間體4。中間體4與（S)-2-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于THF中，同時加入催化劑三苯基膦、偶氮二甲酸二異丙酯，10-40°C發(fā)生 Mitsunobu反應，待原料反應完全后蒸除溶劑，同時加入二氯甲烷(DCM)，酸性條件下脫保 護，反應完全后往體系中加入水，分層，有機層干燥過濾旋干后得到中間體5。最后，丙烯羧 酸，HATU，DIPEA在DMF中攪拌一段時間后再滴加中間體5的DMF溶液，發(fā)生酰胺化，反應完全 后加入水，同時用乙酸乙酯萃取，有機相干燥，濃縮后得到目標產(chǎn)物6,精制即得純度2 99% 的純品。
[0035]有益效果
[0036] 1、本發(fā)明第一步關(guān)環(huán)反應采用的原料便宜易得，收率高2 80%，反應得到的中間 體1可通過重結(jié)晶方法進彳丁精制，有利于提尚下步廣物的純度；
[0037] 2、本發(fā)明中間體4的合成因用自制的中間體3為原料，可用鈀碳或雷尼鎳作為催化 劑，避免文獻中使用昂貴且難以放大量的1，1'_二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（II)作為催 化劑，既可降低成本，又適合于工業(yè)化生產(chǎn)要求；
[0038] 3、本發(fā)明Mitsunobu反應和脫保護反應連續(xù)進行，可減少繁雜的操作步驟，同時可 以減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生；
[0039] 4、本發(fā)明最后一步酰胺化中使用縮合劑HATU活化丙烯羧酸中的羧基，再加入傅酸 劑DIPEA，同時滴加中間體5的DMF溶液，可減緩反應的進行，避免文獻中使用丙烯酰氯酰反 應劇烈副產(chǎn)物多的弊端；
[0040] 5、整條工藝路線使用的原料便宜易得、條件溫和、操作方便、收率好，總收率最高 可達42.1%。
【附圖說明】
[0041]
[0042] 圖1為本發(fā)明化合物6的核磁譜圖
[0043] 圖2為本發(fā)明化合物6在5.5-8. Oppm階段譜峰位置的核磁譜圖
[0044] 圖3為本發(fā)明化合物6在1.5-5.5ppm階段譜峰位置的核磁譜圖
【具體實施方式】
[0045] 實施例1
[0046] 中間體1的制備
[0047] IL反應瓶中加入54.05g(0.5mol)3-氨基-4-氰基吡唑，540mL乙二醇單甲醚中，室 溫氮氣保護下加入52.06g(0.5mol)乙酸甲脒，體系氮氣保護，90°C反應48h。反應完全后降 溫至室溫，此時體系中有大量固體析出，過濾，慮餅用IOOmL甲醇分2次潤洗，得到粗品中間 體61.9g，粗品用250mL甲苯和250mL乙酸重結(jié)晶，過濾，得到純度2 99 %的白色固體55.40g， 產(chǎn)率:82.0%，HPLC:99.9%。
[0048] 中間體2的制備
[0049] 往IL反應瓶中加入40.54g(0.3mol)中間體I，DMF360mL，同時加入N-碘代丁二酰亞 胺101.24g(0.45mol)，體系升溫至80°C反應22-24h，TLC中控，原料反應完全。往體系中加入 360mL水淬滅反應，此時體系中有大量棕褐色固體析出。過濾，慮餅烘干得到63.67g棕褐色 固體粗品，產(chǎn)率：81.3% ,HPLC: 96.7%。1HNMR(Sppn^DMSO-DedOOMHz) = H-Oe(SjH) ,8.34 (s，lH)，3.78(t，J = 5.0Hz，4H)，3.73(t，J = 5.0Hz，4H).
[0050] 中間體4的制備
[00511 IL反應瓶中加入450mL無水四氫呋喃（THF)，同時加入7 · 92g(0 · 33mol)鎂肩和0 · Ig 碘，加熱到40°C，30min后氮氣保護下滴加74.7g(0.3mol )4-溴苯基-苯基醚和IOOmL乙醚配 成的溶液。45min滴畢，保溫反應3-4h后過濾，濾液旋干得格式試劑待用。
[0052] 另取2L反應瓶，往體系中加入500mL無水THF，134.5g(0.9mol)甲基三氯硅烷，體系 降溫至〇-5°C，待溫度穩(wěn)定后加入上述格式試劑。Ih后升溫至20-25Γ保溫攪拌2-3h，此時中 控原料基本反應完全。往體系中加入200mL甲苯，攪拌30min后過濾，濾液旋干得到中間體3 直接用于下步。
[0053] 將上述體系溶于480mL 1,4-二氧六環(huán)中，同時加入78.3g(0.3mol)中間體2及 33.67g(0.6mol)氫氧化鉀，氮氣保護下加入3.9g鈀碳。體系回流反應4-6h，TLC中控原料反 應完全，停止反應。體系過濾，濾餅用少量1，4二氧六環(huán)潤洗，濾液合并。濾液減壓旋干，殘留 物用中加入200mLTHF，攪拌15min后過濾，濾液旋干得到中間體4的粗品約80.12g，產(chǎn)率 88.0%，HPLC:98.34%。
[0054] 中間體5的制備
[0055] 中間體4約60.67g(0.2mol)與（5)-2-(羥甲基）哌啶-1-甲酸叔丁酯60.38 8 (0.3mol)溶于360mLTHF中，同時加入78.698(0.3!11〇1)三苯基膦。體系降溫至0-5°(：后開始滴 加60.66g(0.3mol)偶氮二甲酸二異丙酯和300mL四氫呋喃配成的溶液，Ih滴畢。體系緩慢升 溫至30°C保溫反應24h，待原料反應完全后蒸除溶劑，同時加入二氯甲烷(DCM)450mL，室溫 下攪拌IOmin后過濾，濾液中通入氯化氫氣體，同時攪拌4h，反應完全后往體系中加入300mL 水，分層，有機層用5%碳酸氫鈉溶液洗至中性后再用飽和食鹽水洗，有機層干燥過濾旋干 后得到中間體5約62.18g，產(chǎn)率:80.45 %。
[0056]依魯替尼(化合物6)的制備
[0057] 2L 反應瓶中依次加入450mLDMF，14 · 4g(0 · 2mol)丙烯羧酸，114 · 07g(0 · 3mol )HATU， 38.775g(0.3mol )DIPEA，室溫攪拌Ih往體系中滴加77.29g中間體5和350mLDMF配置的溶 液，40-60min滴畢。TLC中控，反應完全后加入450mL水，IOg氯化鈉，同時加入500mL乙酸乙酯 攪拌分層，水層用300mLX3乙酸乙酯萃取，合并有機層，有機層用600mL飽和食鹽水洗，有機 相干燥，濃縮后得到粗品依魯替尼，粗品用乙酸乙酯和正庚烷精制得到HPLC 2 99%的純品 75.59g 產(chǎn)率:89.2%。
[0058] ^MMROppmJOOMHz.DMSO-de) :8.26(s，lH)，7.67(m，2H)，7.41(m，2H)，7 ·15(ι?， 5H) ,6.87(dd ,J=16.5,10.5Hz,1.0H) ,6.72(dd J 16.5,10.5Hz , 1.0 H), 6.10(dd ,J28.3, 17.3Hz,lH),5.69(d,J12.2Hz,0.5H),5.59(d,J=10.1Hz,0.5H),4.71(m,lH) ,4.55(d J = 12.5Hz,lH),4.20(m,lH),4.06(m,0.5H),3.70(m,0.5H),3.29(m,0.5H),3.20(m,1H),3.00 (m,0.5H),2.26(m,lH),2.11(m,lH),1.92(m,lH),1.59(m,lH)；MS(ESI)m/z(percent):[M+ H]+441.20335
[0059] 實施例2
[0060] 中間體I的制備
[0061 ] IL反應瓶中加入54.05g(0.5mol)3-氨基-4-氰基吡唑，540mL乙二醇單甲醚中，室 溫氮氣保護下加入62.47g (0.6mo 1)乙酸甲脒，體系氮氣保護，100 °C反應46h。反應完全后降 溫至室溫，此時體系中有大量固體析出，過濾，慮餅用IOOmL甲醇分2次潤洗，得到粗品中間 體63.8g，粗品用250mL甲苯和250mL乙酸重結(jié)晶，過濾，得到純度2 99 %的白色固體56.41g， 產(chǎn)率:83.5%，HPLC:99.93%。
[0062] 中間體2的制備
[0063] 往IL反應瓶中加入40 · 54g(0 · 3mol)中間體I，DMF360mL，同時加入N-溴代丁二酰亞 胺80. lg(0.45mol)，體系升溫至80°C反應22-24h，TLC中控，原料反應完全。往體系中加入 360mL水淬滅反應，此時體系中有大量棕褐色固體析出。過濾，慮餅烘干得到58.34g棕褐色 固體粗品，產(chǎn)率:74.5%,HPLC:95.48%。
[0064] 中間體4的制備
[0065] 將實施例1中自制的化合物3約56.64g(0.2mol)溶于480mL 1,4-二氧六環(huán)中，同時 加入78.3g(0.3mol)中間體2及33.67g(0.6mol)氫氧化鉀，氮氣保護下加入3.9g雷尼鎳。體 系回流反應6-8h，TLC中控原料反應完全，停止反應。體系過濾，濾餅用少量1，4二氧六環(huán)潤 洗，濾液合并。濾液減壓旋干，殘留物用中加入200mLTHF，攪拌15min后過濾，濾液旋干得到 中間體4的粗品約74.74g，產(chǎn)率82.1 %，HPLC: 97.14%。
[0066] 中間體5的制備
[0067] 中間體4約60.67g(0.2mol)與（5)-2-(羥甲基）哌啶-1-甲酸叔丁酯80.51 8 (0.4mol)溶于400mLTHF中，同時加入78.698(0.3!11〇1)三苯基膦。體系降溫至0-5°(：后開始滴 加60.66g(0.3mol)偶氮二甲酸二異丙酯和300mL四氫呋喃配成的溶液，Ih滴畢。體系緩慢升 溫至30 °C保溫反應22h，待原料反應完全后蒸除溶劑，同時加入二氯甲烷(DCM) 500mL，室溫 下攪拌IOmin后過濾，濾液中通入氯化氫氣體，同時攪拌4h，反應完全后往體系中加入300mL 水，分層，有機層用5%碳酸氫鈉溶液洗至中性后再用飽和食鹽水洗，有機層干燥過濾旋干 后得到中間體5約65.70g，產(chǎn)率:85.0 %。
[0068]依魯替尼(化合物6)的制備
[0069] 2L 反應瓶中依次加入450mLDMF，14 · 4g(0 · 2mol)丙烯羧酸，114 · 07g(0 · 3mol )HATU， 38.775g(0.3mol )DIPEA，室溫攪拌Ih往體系中滴加77.29g中間體5和350mLDMF配置的溶液， 40-60min滴畢。TLC中控，反應完全后加入450mL水，IOg氯化鈉，同時加入500mL乙酸乙酯攪 拌分層，水層用300mLX3乙酸乙酯萃取，合并有機層，有機層用600mL飽和食鹽水洗，有機相 干燥，濃縮后得到粗品依魯替尼，粗品用乙酸乙酯和正庚烷精制得到HPLC 2 99%的純品 75.59g 產(chǎn)率:89.2%。
[0070] 實施例3
[0071] 中間體1的制備
[0072] IL反應瓶中加入54.05g(0.5mol)3-氨基-4-氰基吡唑，540mL乙二醇單甲醚中，室 溫氮氣保護下加入67.68g(0.65mol)乙酸甲脒，體系氮氣保護，120°C反應45h。反應完全后 降溫至室溫，此時體系中有大量固體析出，過濾，慮餅用IOOmL甲醇分2次潤洗，得到粗品中 間體62.2g，粗品用250mL甲苯和250mL乙酸重結(jié)晶，過濾，得到純度2 99 %的白色固體 56.828，產(chǎn)率：84.1%，冊1^(：:99.91%。
[0073] 中間體2的制備
[0074] 往IL反應瓶中加入40 · 54g(0 · 3mol)中間體I，DMF360mL，同時加入N-碘代丁二酰亞 胺101.24g(0.45mol)，體系升溫至80°C反應22-24h，TLC中控，原料反應完全。往體系中加入 360mL水淬滅反應，此時體系中有大量棕褐色固體析出。過濾，慮餅烘干得到64.37g棕褐色 固體粗品，產(chǎn)率:82.2% ,HPLC:95.9%。
[0075] 中間體4的制備
[0076] 將上述體系溶于480mL 1,4-二氧六環(huán)中，同時加入78.3g(0.3mol)中間體2及 33.67g(0.6mol)氫氧化鉀，氮氣保護下加入3.9g鈀碳。體系回流反應4-6h，TLC中控原料反 應完全，停止反應。體系過濾，濾餅用少量1，4二氧六環(huán)潤洗，濾液合并。濾液減壓旋干，殘留 物用中加入200mLTHF，攪拌15min后過濾，濾液旋干得到中間體4的粗品約83.03g，產(chǎn)率 91.2%，HPLC:97.65%。
[0077] 中間體5的制備
[0078] 中間體4約60.678(0.2111〇1)與（5)-2-(羥甲基）哌啶-1-甲酸叔丁酯120.76 8 (0 · 6mol)溶于450mLTHF中，同時加入78 · 69g(0 · 3mol)三苯基膦。體系降溫至0-5°C后開始 滴加60.66g(0.3mol)偶氮二甲酸二異丙酯和300mL四氫呋喃配成的溶液，Ih滴畢。體系緩慢 升溫至40°C保溫反應22.5h，待原料反應完全后蒸除溶劑，同時加入二氯甲烷(DCM)450mL， 室溫下攪拌IOmin后過濾，濾液中加入22.4mL三氟乙酸，同時攪拌2h，反應完全后往體系中 加入300mL水，分層，有機層用5 %碳酸氫鈉溶液洗至中性后再用飽和食鹽水洗，有機層干燥 過濾旋干后得到中間體5約62.71g，產(chǎn)率:80.14%。
[0079]依魯替尼(化合物6)的制備
[0080] 2L 反應瓶中依次加入450mLDMF，14 · 4g(0 · 2mol)丙烯羧酸，114 · 07g(0 · 3mol )HATU， 38.775g(0.3mol )DIPEA，室溫攪拌Ih往體系中滴加77.29g中間體5和350mLDMF配置的溶液， 40-60min滴畢。TLC中控，反應完全后加入450mL水，IOg氯化鈉，同時加入500mL乙酸乙酯攪 拌分層，水層用300mLX3乙酸乙酯萃取，合并有機層，有機層用600mL飽和食鹽水洗，有機相 干燥，濃縮后得到粗品依魯替尼，粗品用乙酸乙酯和正庚烷精制得到HPLC 2 99%的純品 74.15g 產(chǎn)率:87.5%。
【主權(quán)項】
1. 一種依魯替尼的制備方法，其特征在于：(1) 關(guān)環(huán)反應:將3-氨基-4-氰基吡唑溶于有機溶劑中，室溫氮氣保護下與乙酸甲脒發(fā) 生加熱反應得到中間體1; (2) 鹵代反應：中間體1與N-鹵代丁二酰亞胺發(fā)生鹵代反應得到中間體2， (3) 親核取代反應：中間體2與中間體3在催化劑作用下進行親核取代得到中間體4; (4) Mitsunobu反應：中間體4與（S) - 2-(輕甲基）哌啶-1 -甲酸叔丁酯在催化劑三苯基 膦、偶氮二甲酸二異丙酯下發(fā)生Mitsunobu反應，后在酸性條件下脫保護得到中間體5， (5) 酰胺化反應：中間體5與丙烯羧酸發(fā)生酰胺化得到目標產(chǎn)物6，即依魯替尼。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依魯替尼的制備方法，其特征在于:所述步驟（1)中3-氨基-4-氰基吡唑與乙酸甲脒的摩爾比為1:1-1:1.3,3_氨基-4-氰基吡唑與乙酸甲脒反應溫度為 90-120 °C。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的依魯替尼的制備方法，其特征在于:所述步驟（1)中3-氨基-4-氰基吡唑與乙酸甲脒反應溫度為l〇〇°C。4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項所述的依魯替尼的制備方法，其特征在于:所述步驟（1) 反應得到的中間體1進行重結(jié)晶，重結(jié)晶采用的溶劑為甲苯與乙酸，體積比為1:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的依魯替尼的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)中所述的 N-鹵代丁二酰亞胺為N-碘代丁二酰亞胺或N-溴代丁二酰亞胺中的一種。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或5所述的依魯替尼的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中所述的催化劑為鈀碳或雷尼鎳中的一種，中間體3的制備方法為4-溴苯 基-苯基醚與鎂肩在氮氣保護下，經(jīng)碘引發(fā)得到中間態(tài)格式試劑，后與甲基三氯硅烷反應得 到化合物3。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或5或6所述的依魯替尼的制備方法，其特征在于:所述步驟(4)中 中間體4與（S) -2-(羥甲基)哌啶-1 -甲酸叔丁酯的摩爾比為1:1.5:1:3。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的依魯替尼的制備方法，其特征在于:所述步驟(4)中反應溫度 nrc-4(rc〇9. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或5或6所述的依魯替尼的制備方法，其特征在于:所述步驟(4)中 脫保護采用的酸為鹵代酸，三氟乙酸中的一種。10. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或5或6或9所述的依魯替尼的制備方法，其特征在于:所述步驟 (5)中中間體5與丙烯羧酸發(fā)生酰胺化采用縮合劑和縛酸劑，所述的縮合劑為2-(7-偶氮苯 并三氮唑)-N，N，N'，N'_四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，所述的縛酸劑為三乙胺，啦啶，4-二甲 氨基吡啶，N，N-二異丙基乙胺中的一種。
【文檔編號】C07D487/04GK105859728SQ201610365263
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月26日
【發(fā)明人】李維思, 黃雙, 吳小剛, 楊健, 陳國萍, 劉力萍
【申請人】江蘇中邦制藥有限公司