一種從生物發(fā)酵法生產(chǎn)雄烯二酮的下腳料中回收甾體化合物的工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及從生物發(fā)酵法生產(chǎn)雄烯二酮的下腳料中回收甾體化合物的方法，包括以下步驟：1)將固體下腳料溶于溶劑，加熱攪拌，使其達(dá)到溶解平衡后，過濾下層固體，干燥得到甾體化合物固體，上層清液濃縮除去部分溶劑后得到清液；2)向清液中緩慢加入溶劑；攪拌后靜置，分液除去下層油狀物，得到上層乳狀液；3)將上層乳狀液靜置，過濾，濾餅干燥后即可得到甾體化合物固體；4)將下層油狀物溶于溶劑中，得到清液；5)將清液重復(fù)2)?3)操作，每次得到的固體均與步驟1)和步驟3)所得到的固體合并得到甾體化合物。本發(fā)明具有下列特點(diǎn)：減少了生物發(fā)酵法生產(chǎn)雄烯二酮工藝中含油下腳料的排放量，減少了環(huán)境污染，同時(shí)增加了企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益。
【專利說明】
一種從生物發(fā)酵法生產(chǎn)雄烯二酮的下腳料中回收甾體化合物 的工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于留體激素類原料藥物的生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及用一種或多種混合溶 劑從生物發(fā)酵法生產(chǎn)雄烯二酮的下腳料中回收留體化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 雄烯二酮是留體激素類藥物不可替代的中間體，而留體激素類藥物是世界上僅次 于抗生素類的第二大類藥物。在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間里，薯蕷皂素是合成留體藥物的主要原 料，世界上三分之二以上的留體激素藥物是以薯蕷皂素為基礎(chǔ)原料生產(chǎn)的，因此，薯蕷皂素 有"激素之母"之稱。薯蕷皂素主要來自于黃姜，一般以皂苷的形式存在，直接經(jīng)酸水解法獲 得皂素。黃姜，又名盾葉薯蕷，其生長(zhǎng)對(duì)地域的選擇性極強(qiáng)，在全世界的分布范圍不廣，產(chǎn)地 主要集中在中國(guó)和墨西哥。中國(guó)產(chǎn)區(qū)主要集中在秦嶺以南至武當(dāng)山脈一帶的漢江流域。依 托資源優(yōu)勢(shì)，此地區(qū)建了很多皂素生產(chǎn)企業(yè)，且大多數(shù)集中在"南水北調(diào)"中線水源地的丹 江口水庫(kù)周圍。由于提取皂素的工藝相對(duì)復(fù)雜，生產(chǎn)加工環(huán)節(jié)的"三廢"污染非常嚴(yán)重，如果 將這些污染物直接排放將產(chǎn)生難以測(cè)算的環(huán)境污染，但是國(guó)內(nèi)大多數(shù)皂素生產(chǎn)廠家卻沒有 有效地進(jìn)行污水處理。因此，有"藥用黃金"美譽(yù)的黃姜又被稱為"廢水之王"。為了維護(hù)"南 水北調(diào)"中線水源地丹江庫(kù)區(qū)生態(tài)環(huán)境，實(shí)現(xiàn)"一江清水送北京"的目標(biāo)，丹江口地區(qū)的黃姜 皂素企業(yè)全部被關(guān)?；蛘?。
[0003] 由于從黃姜提取皂素污染嚴(yán)重，黃姜的種植減少，薯蕷皂素原料不僅資源不足，而 且價(jià)格上漲，因此，留體藥物生產(chǎn)企業(yè)一直期盼用新的原料來提取皂素，生物發(fā)酵法應(yīng)運(yùn)而 生。生物發(fā)酵法，是從油腳料(如油脂工業(yè)榨油殘?jiān)懊摮麴s出物）中提取的植物留醇作為 主要原料，利用微生物發(fā)酵選擇性地降解植物留醇側(cè)鏈得到雄烯二酮發(fā)酵液，再通過提取、 精制的步驟來生產(chǎn)雄烯二酮。該方法能替代復(fù)雜的多步化學(xué)合成法，緩解由于薯蕷皂素為 原料造成的資源緊缺，目前已成為留體藥物生產(chǎn)行業(yè)的主導(dǎo)方向。但在該工藝的精制工段 中會(huì)產(chǎn)生大量的含油下腳料(見圖1)，廠家每生產(chǎn)2.3噸雄烯二酮將會(huì)產(chǎn)生不少于1噸的含 油下腳料，這些含油下腳料中還含有約40%的留體化合物(見表1)。若不及時(shí)處理，不僅使 雄烯二酮在最后的精制工段的回收率降低了約15%，還會(huì)占用庫(kù)房，給企業(yè)造成大量的積 存壓力;如果保存不善，造成流失，必然還會(huì)對(duì)大土壤、水體造成嚴(yán)重污染。目前還沒有文獻(xiàn) 報(bào)道專門針對(duì)這種含油下腳料中的留體化合物進(jìn)行回收利用的工藝。為了解決生產(chǎn)企業(yè)緊 迫的這一技術(shù)難題，本發(fā)明主要針對(duì)精制工段中產(chǎn)生的含油下腳料進(jìn)行了深度回收再利用 的工藝摸索和優(yōu)化，不僅大大減少了下腳料的排放量，減少了環(huán)境污染，同時(shí)還能為企業(yè)帶 來可觀的經(jīng)濟(jì)效益。
[0004] 表1 ·下腳料的主要成分(w/w)


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種從生物發(fā)酵法生產(chǎn)雄烯二酮的下腳料中回收留體化合 物的工藝，該工藝操作簡(jiǎn)便，所提取的留體化合物回收率高，且溶劑可重復(fù)利用，既減少了 下腳料的排放量，減少了環(huán)境污染，又能提高企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：一種從生物發(fā)酵法生產(chǎn)雄烯二 酮的下腳料中回收留體化合物的工藝，其特征在于，包括以下步驟：
[0008] 1)將固體下腳料溶于溶劑，加熱攪拌，使其達(dá)到溶解平衡后，過濾下層固體，干燥 得到留體化合物固體，上層清液濃縮除去部分溶劑后得到清液，溶劑循環(huán)利用；
[0009] 2)向步驟1)所得清液中緩慢加入溶劑;攪拌后靜置l-24h，分液除去下層油狀物， 得到上層乳狀液；
[0010] 3)將步驟2)所得上層乳狀液靜置，過濾，濾餅干燥后即可得到留體化合物固體；
[0011] 4)將步驟2)所得下層油狀物溶于溶劑中，得到清液；
[0012] 5)將步驟4)所得清液重復(fù)2)_3)操作，每次得到的固體均與步驟1)和步驟3)所得 到的固體合并得到留體化合物。
[0013] 按上述方案，步驟1)和步驟4)所述的溶劑為脂肪族醇類，脂肪族酮類或脂肪族酯 類溶劑。
[0014] 按上述方案，所述的脂肪族醇類為甲醇，乙醇或異丙醇，所述的脂肪族酮類為丙 酮，所述的脂肪族酯類為乙酸乙酯。
[0015] 按上述方案，步驟2)所述的溶劑為水、正己烷或環(huán)己烷。
[0016] 按上述方案，步驟1)所述的固體下腳料與溶劑的比例為1:10-2: l(g/mL)。
[0017] 按上述方案，步驟1)中的操作溫度為0_90°C。
[0018] 按上述方案，步驟2)所述的清液與溶劑的體積比為1:10-2:1(V/V)。
[0019] 按上述方案，步驟4)所述的下層油狀物與溶劑的體積比為1:10-2:1(V/V)。
[0020] 本發(fā)明具有下列特點(diǎn)：
[0021] 1)本發(fā)明從難回收利用的含油下腳料中回收甾體化合物，大大減少了生物發(fā)酵法 生產(chǎn)雄烯二酮工藝中含油下腳料的排放量，減少了環(huán)境污染，同時(shí)增加了企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益；
[0022] 2)本發(fā)明利用留體化合物和豆油的極性差異以及在醇中的溶解度差異，將含油下 腳料中的絕大部分豆油除掉，同時(shí)回收大部分留體化合物；
[0023] 3)然后利用甾體化合物與豆油在醇/水體系中析出的順序不同，進(jìn)一步從豆油的 醇溶液中回收留體化合物，該方法處理量大，所使用的溶劑易回收循環(huán)利用；
[0024] 4)含油下腳料中甾體化合物的回收率高，可達(dá)到60%以上。
【附圖說明】
[0025]圖1為現(xiàn)有發(fā)酵生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)圖；
[0026]圖2為甾體化合物的結(jié)構(gòu)式。
【具體實(shí)施方式】
[0027]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但是此說明不會(huì)構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的 限制，試劑均是國(guó)藥集團(tuán)提供的分析純或化學(xué)純。
[0028] 本發(fā)明所述的留體化合物是4AD(又稱雄烯二酮)和BA的混合物(其結(jié)構(gòu)式見圖2)。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] 取5.Og固體下腳料，加入15mL甲醇，升溫至50°C，攪拌使其達(dá)到溶解平衡，過濾，干 燥濾餅得到留體化合物Pl。然后濃縮上層清液，除去一部分甲醇，得到約SmL清液，向其中慢 慢滴加水(約8mL)至溶液出現(xiàn)少許渾濁，靜置l-24h，分層，分液除去下層油狀物，將上層乳 狀液靜置過夜，析出固體，過濾，干燥濾餅得到留體化合物P2。向下層油狀物中先加入甲醇 (IOmL)溶解，再加入水（IOmL)析出沉淀，過濾，干燥濾餅，得到留體化合物P3。合并產(chǎn)品即可 得到淡黃色甾體化合物（1.5g)。經(jīng)HPLC分析，甾體化合物中雄烯二酮的純度為75%，留體化 合物回收率為72 %。
[0031] 實(shí)施例2
[0032]取50.0 g固體下腳料，加入200mL乙醇，室溫?cái)嚢枋蛊溥_(dá)到溶解平衡，過濾，干燥濾 餅得到留體化合物P1。然后濃縮上層清液，除去一部分乙醇，得到約IOOmL清液，向其中慢慢 滴加水（約120mL)至溶液出現(xiàn)少許渾濁，靜置l-24h，分層，分液除去下層油狀物，將上層乳 狀液靜置過夜，析出固體，過濾，干燥濾餅得到留體化合物P2。向下層油狀物中先加入乙醇 (IOOmL)溶解，再加入水(IOOmL)析出沉淀，過濾，干燥濾餅，得到留體化合物P3。合并產(chǎn)品即 可得到淡黃色留體化合物（10.2g)。經(jīng)HPLC分析，留體化合物中雄烯二酮的純度為88%，甾 體化合物回收率為58 %。
[0033] 實(shí)施例3
[0034] 取5. Og固體下腳料，加入25mL乙酸乙酯，升溫至30°C，攪拌使其達(dá)到溶解平衡，過 濾，干燥濾餅得到留體化合物P1。然后濃縮上層清液，除去一部分乙酸乙酯，得到約15mL清 液，向其中慢慢滴加環(huán)己烷(約20mL)至溶液出現(xiàn)少許渾濁，靜置l-24h，分層，分液除去下層 油狀物，將上層乳狀液體靜置過夜，析出固體，過濾，干燥濾餅得到留體化合物P2。向下層油 狀物中先加入乙酸乙酯（20mL)溶解，再加入環(huán)己烷(20mL)析出沉淀，過濾，干燥濾餅，得到 甾體化合物P3。合并產(chǎn)品即可得到淡黃色留體化合物（1.3g)。經(jīng)HPLC分析，留體化合物中雄 烯二酮的純度為78%，留體化合物回收率為65%。
[0035]以上實(shí)施例為本發(fā)明的較佳實(shí)施方式，但是，本發(fā)明的實(shí)施方式并不局限于此，但 凡對(duì)本發(fā)明的各種等價(jià)形式的修改替換，均應(yīng)在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種從生物發(fā)酵法生產(chǎn)雄烯二酮的下腳料中回收留體化合物的工藝，其特征在于， 包括以下步驟： 1) 將固體下腳料溶于溶劑，加熱攪拌，使其達(dá)到溶解平衡后，過濾下層固體，干燥得到 甾體化合物固體，上層清液濃縮除去部分溶劑后得到清液，溶劑循環(huán)利用； 2) 向步驟1)所得清液中緩慢加入溶劑;攪拌后靜置l_24h，分液除去下層油狀物，得到 上層乳狀液； 3) 將步驟2)所得上層乳狀液靜置，過濾，濾餅干燥后即可得到留體化合物固體； 4) 將步驟2)所得下層油狀物溶于溶劑中，得到清液； 5) 將步驟4)所得清液重復(fù)2)-3)操作，每次得到的固體均與步驟1)和步驟3)所得到的 固體合并得到留體化合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于步驟1)和步驟4)所述的溶劑為脂肪族醇類， 脂肪族酮類或脂肪族酯類溶劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的工藝，其特征在于所述的脂肪族醇類為甲醇，乙醇或異丙醇， 所述的脂肪族酮類為丙酮，所述的脂肪族酯類為乙酸乙酯。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于步驟2)所述的溶劑為水、正己烷或環(huán)己烷。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于步驟1)所述的固體下腳料與溶劑的比例為 l:10-2:l(g/mL)〇6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于步驟1)中的操作溫度為0-90°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于步驟2)所述的清液與溶劑的體積比為1:10-2:l(V/V)〇8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于步驟4)所述的下層油狀物與溶劑的體積比 為1:10-2:l(V/V)〇
【文檔編號(hào)】C07J1/00GK105859813SQ201610303313
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年5月10日
【發(fā)明人】池汝安, 徐彩麗, 張?jiān)椒?
【申請(qǐng)人】武漢工程大學(xué)