一種3,5-二羥基苯甲醇的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥及化工中間體3，5-二羥基苯甲醇的制備方法。本發(fā)明以市售3，5-二羥基苯甲酸為原料，通過乙?；磻?yīng)，制得3，5-二乙酰氧基苯甲酸，然后以硼氫化鈉/碘體系還原，將羧基還原為醇，最后用弱堿溶液將乙酰基去保護，得到目標產(chǎn)物3，5-二羥基苯甲醇。該合成路線具有試劑廉價易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，產(chǎn)物易分離，產(chǎn)率較高等特點。
【專利說明】
一種3, 5-二羥基苯甲醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種化工產(chǎn)品及其制備技術(shù)，具體為一種化合物3,5_二羥基苯甲醇 的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 3,5-二羥基苯甲醇是一種重要的醫(yī)藥中間體和化工中間體，主要用于制備我國用 于自主知識產(chǎn)權(quán)的利膽良藥假密環(huán)菌素以及博尼康里、溴莫西林等藥物。也可以用來合成 3,5_二羥基苯甲醛、3,5_二羥基苯乙酮等化合物。另外，該品還可以用于日用化工等領(lǐng)域。
[0003] 有關(guān)化合物3, 5-二羥基苯甲醇的合成報道較多，均以3, 5-二羥基苯甲酸為起始 原料，經(jīng)過多步反應(yīng)得到目標化合物。Lightowler以四氫鋁鋰在醚溶液中直接還原得到3， 5-二羥基苯甲酸乙酯，用醚連續(xù)提取分離產(chǎn)物，該法反應(yīng)時間過長、收率不高；Reimann及 南京藥物研究所先將3, 5-二羥基苯甲酸的羥基硅烷化予以保護，再用四氫鋁鋰還原，最后 脫掉保護基，分離得到產(chǎn)物；江蘇省藥物研究所藥化研究室以3, 5-二羥基苯甲酸為原料， 經(jīng)過酯化、?；?、還原等步驟合成3, 5-二羥基苯甲醇。2004年浙江大學提出了 3, 5-二羥基 醇的電化學法合成，以相應(yīng)的3, 5-二羥基苯甲酸為原料，在稀硫酸溶液介質(zhì)中電解還原制 備得到3, 5-二羥基苯甲醇，但沒有相關(guān)的專利或文獻報道。上述路線或使用昂貴的的保護 試劑，或反應(yīng)周期長，后處理麻煩，都不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004] 本發(fā)明即在已有文獻的基礎(chǔ)上，借鑒以3,5-二羥基苯甲酸為原料經(jīng)酯化、?；?、 再還原的合成路線。采用?；笾苯佑门饸浠c/碘還原體系還原得到3, 5-二羥基苯甲 醇，將第三步反應(yīng)融于第二步反應(yīng)的后處理中，簡化了反應(yīng)。改進后的工藝縮短了反應(yīng)時 間，操作簡便，收率較高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種制備化合物3, 5-二羥基苯甲醇的方法。該合成路線具有試劑 廉價易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，產(chǎn)物易分離，產(chǎn)率較高等特點，為該化合物的工業(yè)化生 產(chǎn)提供了一條操作性較強的路線，具有較好的現(xiàn)實意義和經(jīng)濟價值。
[0006] 本發(fā)明按照羥基乙酰基化、還原羧基、脫?；Ｗo的反應(yīng)路線合成3, 5-二羥基苯 甲醇，其反應(yīng)式如下式所示：
[0007]
[0008] 式1 3，5-二羥基苯甲醇合成路線
[0009] 本發(fā)明提供的化合物3, 5-二羥基苯甲醇制備方法，其具體的反應(yīng)步驟如下：將3， 5-二羥基苯甲酸（1)與乙酸酐加熱回流反應(yīng)一定時間，進行后處理，得到3,5_二乙酰氧基 苯甲酸⑵?；衔铮?)在四氫呋喃中用NaBH 4/I^原得到3, 5-二乙酰氧基苯甲醇（3)， 最后用弱堿將乙?；コ?，得到目標化合物3，5-二羥基苯甲醇（4)。
【具體實施方式】
[0010] 下面以實施例對本發(fā)明作出進一步說明。
[0011] 實施例1
[0012] (1)3,5-二乙酰氧基苯甲酸的制備：將7.78(0.05111 〇1)3,5-二羥基苯甲酸（1)、乙 酸酐25mL、三乙胺2mL混合攪拌lOmin后，在90~100°C條件下加熱攪拌，TLC監(jiān)測，反應(yīng) 完全后將產(chǎn)品倒入冰水中，有大量白色沉淀生成，過濾得到白色固體即為粗產(chǎn)物，用乙醇重 結(jié)晶得白色晶體（2)ll.〇g，產(chǎn)率92%。m.p. :155~157°C，與文獻值相符合。
[0013] (2) 3, 5-二羥基苯甲醇的制備：在250mL三口燒瓶中加入50mL THF，加入 3. 15g(0. 082mol)NaBH4,2. 38g(0.0 lmol)上一步產(chǎn)物，冰水浴控溫在0度，緩慢滴加60mL含 9g(0. 036mol) 12的THF溶液.滴加完后再加入4. 76g(0. 02mol)上一步產(chǎn)物，加熱回流，點 板跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮干，加入100mL飽和NaHC03溶液，用乙醚萃取，合并有 機層，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，熱水重結(jié)晶，得到白色晶體3. 5g，產(chǎn)率83. 2 %。m. p.: 189~190°C，與文獻值符合。
[0014] 實施例2
[0015] (1)3, 5-二乙酰氧基苯甲酸的制備：將15. 4g(0. lmol) 3, 5-二羥基苯甲酸（1)、乙 酸酐60mL、吡啶3mL混合攪拌15min后，在90~100°C條件下加熱攪拌，TLC監(jiān)測，反應(yīng)完全 后將產(chǎn)品倒入冰水中，有大量白色沉淀生成，過濾得到白色固體3,5_二乙酰氧基苯甲酸， 用乙醇重結(jié)晶得白色晶體（2)20.0g，產(chǎn)率90%。m.p. :155~157°C，符合文獻值。
[0016] (2) 3, 5-二羥基苯甲醇的制備：在250mL三口燒瓶中加入50mL THF，加入 6. 3g (0· 167mol) NaBH4,4. 75g (0· 02mol) 3, 5-二乙酰氧基苯甲酸，冰水浴控溫在0度，緩慢滴 加 100mL 含 188(0.072111〇1)12的1'冊溶液.滴加完后再加入4.768(0.02111〇1)3,5-二乙酰 氧基苯甲酸，加熱回流，點板跟蹤反應(yīng).反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮干，加入200mL飽和~&!10) 3溶 液，用乙醚萃取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮，熱水重結(jié)晶，得到白色晶體4. 6g， 產(chǎn)率82.1%。m.p. :189~190°C，與文獻值符合。
【主權(quán)項】
1. 一種制備3,5_二羥基苯甲醇的方法，該方法以3,5_二羥基苯甲酸為原料，通過乙 ?；Ｗo羥基、硼氫化鈉/碘體系還原及弱堿水解去保護等步驟，制備3, 5-二羥基苯甲醇。 其特征在于包括下述后續(xù)步驟： (1) 3, 5-二乙酰氧基苯甲酸的制備：將3, 5-二羥基苯甲酸與一定量的乙酸酐混合，加 入縛酸劑，控制在一定溫度下，反應(yīng)一段時間后降至室溫，經(jīng)冰水沉淀出產(chǎn)物并重結(jié)晶，得 3, 5-二乙酰氧基苯甲酸； (2) 3, 5-二羥基苯甲醇的制備：將3, 5-二乙酰氧基苯甲酸在THF溶液中用硼氫化鈉/ 碘體系進行還原，反應(yīng)一段時間后用NaHCO3溶液水解除去乙酰基，得到目標化合物3, 5-二 羥基苯甲醇。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備3, 5-二羥基苯甲醇的方法，其特征在于，所述的3， 5-二羥基苯甲酸與乙酸酐物質(zhì)量之比為1 : 2-1 : 10,反應(yīng)溫度范圍為從室溫到回流，時 間為2-10小時，所用縛酸劑為吡啶或三乙胺。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備3, 5-二羥基苯甲醇的方法，其特征在于，所述的 3,5_二乙酰氧基苯甲酸與硼氫化鈉物質(zhì)量之比為1 : 4-1 : 10,與碘的物質(zhì)量之比為 1 : 1-1 : 3,反應(yīng)溫度在0-110攝氏度，反應(yīng)時間為2-10小時。
【文檔編號】C07C37/055GK105884580SQ201410696814
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年11月25日
【發(fā)明人】齊東來, 王翔
【申請人】天津工業(yè)大學