一種二苯基取代喹唑啉化合物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種下式(III)所示喹唑啉化合物的合成方法，所述方法包括在溶劑中，于催化劑、含氮配體、酸性促進劑和堿存在下，下式(I)化合物與下式(II)化合物發(fā)生反應，反應結束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自獨立地選自H、C1?C6烷基或C1?C6烷氧基。所述方法通過新穎的合適底物、催化劑、含氮配體、酸性促進劑和堿以及溶劑等的綜合選擇與協(xié)同，從而拓展了底物的范圍，并可以良好產(chǎn)率得到喹唑啉化合物，從而在有機化學合成領域中具有良好的應用前景和研究價值，為該類化合物的合成提供了全新的方法。
【專利說明】
一種二苯基取代喹唑啉化合物的合成方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種含氮稠合化合物的合成方法，特別地涉及一種二苯基取代喹唑啉 化合物的合成方法，屬于有機化學合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 喹唑啉衍生物廣泛存在于多種天然產(chǎn)物中，其具有良好的、多種生物活性，例如抗 瘧疾、抗腫瘤、抗菌、消炎、除草、抗摩、抗痙攣等諸多作用，從而在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、冶金等都多個 領域都有著良好的應用前景和潛力。
[0003] 經(jīng)過多年的研究，目前多種喹唑啉化合物作為藥物已經(jīng)上市銷售，例如降血壓藥 哌唑嗪、利尿藥甲酸喹唑酮、抗腸癌藥雷替曲塞、抗瘧疾藥常山堿等。
[0004] 也正是由于喹唑啉化合物的如此重要作用，人們對該類化合物的合成進行了大量 的深入研究，并取得了諸多有益成果，例如：
[0005] Dan Zhao等人（"Potassium iodide-catalyzed three-component synthesis of 2-arylauinazolines via amination of benzylic of C_H bonds of methylarenes"， Advanced Synthesis&Catalysis，2015，357，339_344)中公開了一種由鄰氨基芳酸制備喹 唑啉化合物的方法，其反應式如下：
[0007] Madhav Bandaru等人（"Simple and straight forword synthesis of 2,4-disubstituted quinazolnes in aqueous medium"，European Journal of Chemistry, 2012,3,252-257)中公開了由鄰氨芳酮化合物與芳醛反應，制備喹唑啉化合物的方法，其反 應式如下：
[0009] Rupam Sarma等人（"M icrowave-promoted efficient synthes i s i of dihydroquinazolines"，Green Chemistry，2011，13,718_722)報道了在微波輔助下，鄰氨 基芳酮、醛和尿素一起反應，從而得到喹唑啉化合物的方法，其反應式如下：
[0011] ffu Zhang等人（"Synthesis of quinazol ines via CuO nanoparticles catalyzed aerobic oxidative coupling of aromatic alcohols and amidines'，， Organic&Biomolecular Chemistry，2014，12,5752-5756)報道了氧化銅催化的喹挫卩林化合 物的合成方法，其反應式如下：
[0013] Jintang Zhang等人（"A simple and efficient approach to the synthesis of 2-phenylquinazolines via sp3C_H functionalizationu,Organic Letters,2010, 12,2841-2843)報道了鄰氨基芳酮與芳基胺化合物在單質碘存在下，合成喹唑啉化合物的 方法，其反應式如下：
[0015] Chamseddine Derabl i 等人（"A DMAP-catalyzed mi 1 d and effi c i ent synthesis of 1,2-dihydroquinazolines via a one-pot three-component protocol''， Tetrahedron Letters 2014,55,200-204)公開了如下的合成喹唑啉化合物的方法，其反應 式如下：
[0017] 如上所述，雖然現(xiàn)有技術中公開了喹唑啉化合物的多種合成方法，但這些方法仍 存在一些缺陷，尤其是產(chǎn)物產(chǎn)率較低、反應過于繁瑣等等，這限制其大規(guī)模應用。
[0018] 因此，對于合成喹唑啉化合物的新型方法，仍存在繼續(xù)研究的必要，這也是目前本 領域中的研究熱點和重點，更是本發(fā)明得以完成的動力所在和基礎所倚。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 如上所述，為了解決上述現(xiàn)有技術中存在的諸多缺陷，本發(fā)明人對喹唑啉化合物 的合成進行了深入研究，在付出大量創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0020] 需要指出的是，本發(fā)明是在國家自然科學基金(項目編號：21572162)和浙江省自 然科學基金(項目編號:LY16B020012)的資助下完成的，在此表示感謝。
[0021] 具體而言，本發(fā)明涉及如下的幾個方面。
[0022] 更具體而言，本發(fā)明第一個方面，涉及一種下式（III)所示喹唑啉化合物的合成方 法，所述方法包括在溶劑中，于催化劑、含氮配體、酸性促進劑和堿存在下，下式（I)化合物 與下式（II)化合物發(fā)生反應，反應結束后經(jīng)后處理，從而得到所述式（III)化合物，
[0024] 其中，Ri、R2各自獨立地選自Η、&_〇5烷基或&-C6烷氧基。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含義是指具有1-5個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的Q-C6 烷基與氧原子相連后得到的基團。
[0027]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為乙酸鈀（Pd(0Ac)2)、三氟乙酸鈀（Pd (TFA)2)、氯化鈀(PdCl2)、二(氰甲基)二氯化鈀(Pd(CH3CN)2Cl 2)、溴化鈀(PdBr2)、四（三苯基 膦)鈀(Pd(PPh3)4)、乙酰丙酮鈀(Pd(acac) 2)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)中的任意 一種，優(yōu)選為氯化鈀(PdCl 2)或乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)，最優(yōu)選為乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)。
[0028]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述含氮配體為下式L1-L7中的任意一種，
[0030]所述含氮配體最優(yōu)選為L1。
[0031]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述酸性促進劑為三氟乙酸、對甲苯磺酸一水合物、 苯甲酸、對硝基苯磺酸、乙酸、鹽酸、L-脯氨酸或三氟甲磺酸中的任意一種，優(yōu)選為對甲苯磺 酸一水合物或三氟甲磺酸，最優(yōu)選為對甲苯磺酸一水合物。
[0032]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為氟化銫、碳酸銫、碳酸鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇 鈉、碳酸鈉、Κ0Η、乙酸鈉、氟化鉀或磷酸鉀中的任意一種，優(yōu)選為氟化銫或氟化鉀，最優(yōu)選為 氟化鉀。
[0033]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述溶劑為四氫呋喃（THF)、N，N_二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲基亞砜(DMS0)、叔丁醇、乙醇、水、丙酮、乙腈、甲醇、1，4_二氧六環(huán)、二甲基乙酰 胺(DMA)、甲苯中的任意一種或任意多種的混合物，優(yōu)選為二甲基甲酰胺(DMF)、水或四氫呋 喃(THF)與水的等體積混合物，最優(yōu)選為二甲基甲酰胺(DMF)。
[0034]其中，所述溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據(jù)實際情況進行 合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應進行和后處理即可，在此不再進行詳細描 述。
[0035]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為1: 1.5-2.5,例如可為 1:1.5、1:2或 1:2.5。
[0036]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0. Οδ-Ο. 15, 例如可為1:0.05、 1:0.1或 1:0.15。
[0037] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與含氮配體的摩爾比為1:0.15-0· 25,例如可為1:0.15、1:0.2或 1:0.25。
[0038] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與酸性促進劑的摩爾比為1:3-5， 例如可為1:3、1:4或1:5。
[0039] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:1.5-2.5，例如 可為 1:1.5、1:2 或 1:2.5。
[0040] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應溫度為60-100°C，例如可為60°C、80°C或100°C。 [00411在本發(fā)明的所述合成方法中，反應時間為20-30小時，例如可為20小時、25小時或 30小時。
[0042] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應結束后的后處理可具體如下:反應結束后，將混 合物傾入乙酸乙酯中，順次用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，分離出水層，將水層用乙酸乙 酯萃取，合并有機層（即合并洗滌后的有機層和萃取得到的有機層），用無水Na 2S04干燥，減 壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過快速柱色譜(石油醚/乙酸乙酯，兩者體積比為8:1)提純，從而 得到所述式(III)化合物。
[0043] 第二個方面，本發(fā)明還涉及用作原料的式(I)化合物，即下式(I)化合物，
[0045] 其中，的定義如上所述。
[0046] 該化合物是新的化合物，可用來制備上式（III)的喹唑啉化合物，從而拓寬了喹唑 啉化合物的反應底物，并通過該化合物的使用，可以以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物。
[0047] 第三個方面，本發(fā)明還提供了所述式（I)化合物的合成方法，所述方法包括:在有 機溶劑中，于吡啶存在下，下式(1-1)化合物與式(1-2)化合物進行回流反應，反應結束后經(jīng) 后處理，從而得到所述式（I)化合物，
[0049] 其中，的定義如上所述。
[0050] 在所述式（I)化合物的合成方法中，所述式（1-1)化合物與式（1-2)化合物的摩爾 比為1:0.8-1.2,例如可為1:0.8、1:1或 1:1.2。
[00511在所述式(I)化合物的合成方法中，所述式(I-1)化合物與吡啶的摩爾比為1:2-3， 例如可為1:2、1:2.5或1:3。
[0052]在所述式（I)化合物的合成方法中，所述有機溶劑為醇類溶劑、醚類溶劑、酮類溶 劑、鹵代烴等，優(yōu)選為乙醇。
[0053]其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據(jù)實際情況 進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應進行和后處理即可，在此不再進行詳 細描述。
[0054] 在所述式(I)化合物的合成方法中，反應時間為10-14小時，例如可為10小時、12小 時或14小時。
[0055] 在所述式（I)化合物的合成方法中，反應結束后代后處理具體如下：反應結束后， 將反應體系在冰浴中冷卻，至晶體析出完全，抽濾、干燥，即得所述式(I)化合物。
[0056] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種喹唑啉化合物的合成方法，所述方法通過新穎的合 適底物、催化劑、含氮配體、酸性促進劑和堿以及溶劑等的綜合選擇與協(xié)同，從而拓展了底 物的范圍，并可以良好產(chǎn)率得到喹唑啉化合物，從而在有機化學合成領域中具有良好的應 用前景和研究價值，為該類化合物的合成提供了全新的方法。
【具體實施方式】
[0057]下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護范圍局限于此。
[0058] 制備例
[0000] 室溫下，向反應容器中的適量乙醇中加入lOOmmol上式（1-1)化合物、lOOmmol上式 (1-2)化合物和250mmo 1吡啶，加熱升溫至回流，并保持回流狀態(tài)反應12小時；
[0061] 反應結束后，將反應體系在冰浴中冷卻，至晶體析出完全，抽濾、干燥，即得所述式 (1) 化合物，產(chǎn)率為95.3%。
[0062] 核磁共振：? NMR(500MHz，CDC13)S8.48(s，1H) ,7.98-7.97(m，2H)，7.69(dd，J = 1.0,7.5Hz,lH),7.6(ddd,J=1.5,8.0Hz,1H),7.56-7.48(m,3H),7.28(ddd,J=1.0,7.5Hz, lH),7.19(d ,J = 8.0Hz,lH)〇
[0063] 13C NMR(125MHz,CDC13)5163.1,154.7,135.4,133.7,133.3,132.4,129.5(20, 128.9(2C),125.7,119.2,117.2,107.2〇
[0064] 實施例1
[0066] 室溫下，向適量溶劑DMF中加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合物、 51111]1〇1催化劑乙酰丙酮鈀(？(1(3〇3(3)2)、151]11]1〇1含氮配體1^1、30〇1111]1〇1酸性促進劑對甲苯磺酸 一水合物和150_〇1堿KF，然后攪拌升溫至60°C，并在該溫度下攪拌反應30小時；
[0067] 反應結束后，將混合物傾入乙酸乙酯中，順次用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，分 離出水層，將水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層（即合并洗滌后的有機層和萃取得到的有機 層），用無水Na2S0 4干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過快速柱色譜(石油醚/乙酸乙酯，兩 者體積比為8:1)提純，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為88.9%。
[0068] 核磁共振：? MMR(500MHz，CDCl3)S8.70-8.69(m，2H)，8.17-8.12(m，2H)，7.90-7.89(m，3H)，7.60-7.51(m，7H)。
[0069] 13C NMR(125MHz，CDC13)S168.3,160.3,152.0,138.2,133.5,130.2,129.9,129.2 (2C)，128· 7(2C)，128.5(2C)，127·0(2〇，121·7。
[0070] 實施例2
[0071] 反應式如實施例1，具體反應過程如下：
[0072] 室溫下，向適量溶劑DMF中加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、 lOmmol催化劑乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)、20mmol含氮配體LI、400mmol酸性促進劑對甲苯磺 酸一水合物和200mmol堿KF，然后攪拌升溫至80°C，并在該溫度下攪拌反應25小時；
[0073] 反應結束后，將混合物傾入乙酸乙酯中，順次用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，分 離出水層，將水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層（即合并洗滌后的有機層和萃取得到的有機 層），用無水Na2S0 4干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過快速柱色譜(石油醚/乙酸乙酯，兩 者體積比為8:1)提純，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為89.5%。
[0074]核磁數(shù)據(jù)同實施例1。
[0075] 實施例3
[0076]反應式如實施例1，具體反應過程如下：
[0077] 室溫下，向適量溶劑DMF中加入lOOmmol上式（I)化合物、250mmol上式（II)化合物、 15mmol催化劑乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)、25mmol含氮配體LI、500mmol酸性促進劑對甲苯磺 酸一水合物和250mmol堿KF，然后攪拌升溫至100°C，并在該溫度下攪拌反應20小時；
[0078] 反應結束后，將混合物傾入乙酸乙酯中，順次用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，分 離出水層，將水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層（即合并洗滌后的有機層和萃取得到的有機 層），用無水Na2S0 4干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過快速柱色譜(石油醚/乙酸乙酯，兩 者體積比為8:1)提純，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為89.7%。
[0079]核磁數(shù)據(jù)同實施例1。
[0080] 實施例4
[0081] 反應式如實施例1，具體反應過程如下：
[0082] 室溫下，向適量溶劑DMF中加入lOOmmol上式（I)化合物、170mmol上式（II)化合物、 13mmol催化劑乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)、17mmol含氮配體LI、350mmol酸性促進劑對甲苯磺 酸一水合物和ISOmmol堿KF，然后攪拌升溫至70°C，并在該溫度下攪拌反應28小時；
[0083] 反應結束后，將混合物傾入乙酸乙酯中，順次用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，分 離出水層，將水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層（即合并洗滌后的有機層和萃取得到的有機 層），用無水Na2S04干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過快速柱色譜(石油醚/乙酸乙酯，兩 者體積比為8:1)提純，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為89.2%。
[0084]核磁數(shù)據(jù)同實施例1。
[0085] 實施例5
[0086] 反應式如實施例1，具體反應過程如下：
[0087] 室溫下，向適量溶劑DMF中加入lOOmmol上式（I)化合物、230mmol上式（II)化合物、 8mmol催化劑乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)、22mmol含氮配體LI、450mmol酸性促進劑對甲苯磺酸 一水合物和230_〇1堿KF，然后攪拌升溫至90°C，并在該溫度下攪拌反應22小時；
[0088] 反應結束后，將混合物傾入乙酸乙酯中，順次用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，分 離出水層，將水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層（即合并洗滌后的有機層和萃取得到的有機 層），用無水Na2S04干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過快速柱色譜(石油醚/乙酸乙酯，兩 者體積比為8:1)提純，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為89.4%。
[0089]核磁數(shù)據(jù)同實施例1。
[0090]實施例6-40:催化劑的考察
[0091]實施例6-10:除將催化劑由乙酰丙酮鈀替換為乙酸鈀(Pd(0Ac)2)外，其它操作均 不變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例6-10。
[0092]實施例11-15:除將催化劑由乙酰丙酮鈀替換為三氟乙酸鈀(Pd(TFA)2)外，其它操 作均不變，從而重復實施了實施例1-5,順次得到實施例11-15。
[0093]實施例16-20:除將催化劑由乙酰丙酮鈀替換為氯化鈀(PdCl2)外，其它操作均不 變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例16-20。
[0094] 實施例21-25:除將催化劑由乙酰丙酮鈀替換為二(氰甲基)二氯化鈀(Pd(CH3CN) 2C12)外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例21-25。
[0095]實施例26-30:除將催化劑由乙酰丙酮鈀替換為溴化鈀(PdBr2)外，其它操作均不 變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例26-30。
[0096]實施例31-35:除將催化劑由乙酰丙酮鈀替換為四（三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)外，其 它操作均不變，從而重復實施了實施例1-5,順次得到實施例31-35。
[0097]實施例36-40:除將催化劑由乙酰丙酮鈀替換為三（二亞芐基丙酮）二鈀（Pd2 (dba) 3)外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例36-40。
[0098] 結果見下表1。
[0099]表 1
[0101] 由此可見，在所有的催化劑中，乙酰丙酮鈀具有最好的催化效果，其它鈀化合物 中，氯化鈀(PdCl2)能夠取得相對良好的產(chǎn)率，而即便是與氯化鈀(PdCl 2)非常類似的溴化 鈀，其產(chǎn)率也有著大幅度的降低，這證明了即便是高度類似的鈀化合物，但對反應的催化效 果也有著無法預料的影響。剩余的鈀化合物則降低更為明顯，甚至四三苯基膦鈀無法得到 產(chǎn)物。
[0102] 實施例41-70:含氮配體的考察
[0103]實施例41-45:除將含氮配體L1替換為L2外，其它操作均不變，從而重復實施了實 施例1-5，順次得到實施例41-45。
[0104] 實施例46-50:除將含氮配體L1替換為L3外，其它操作均不變，從而重復實施了實 施例1-5，順次得到實施例46-50。
[0105] 實施例51-55:除將含氮配體L1替換為L4外，其它操作均不變，從而重復實施了實 施例1 -5，順次得到實施例51 -55。
[0106] 實施例56-60:除將含氮配體L1替換為L5外，其它操作均不變，從而重復實施了實 施例1-5，順次得到實施例56-60。
[0107] 實施例61-65:除將含氮配體L1替換為L6外，其它操作均不變，從而重復實施了實 施例1 -5，順次得到實施例61 -65。
[0108] 實施例66-70:除將含氮配體L1替換為L7外，其它操作均不變，從而重復實施了實 施例1-5，順次得到實施例66-70。
[0109] 結果見下表2。
[0110] 表2
[0112]由此可見，在本發(fā)明的方法中，含氮配體的種類對于反應有著顯著的影響，例如雖 然與L1高度類似，但L2、L4和L6的產(chǎn)率有顯著的大幅度降低，甚至L4無法得到產(chǎn)物。這證明 含氮配體的種類選擇非常重要和具有非顯而易見性，其所取得的效果是不可預測的。
[0113]實施例71-105:酸性促進劑的考察
[0114]實施例71-75:除將酸性促進劑對甲苯磺酸一水合物替換為三氟乙酸外，其它操作 均不變，從而重復實施了實施例1-5,順次得到實施例71-75。
[0115] 實施例76-80:除將酸性促進劑對甲苯磺酸一水合物替換為苯甲酸外，其它操作均 不變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例76-80。
[0116] 實施例81-85:除將酸性促進劑對甲苯磺酸一水合物替換為對硝基苯磺酸外，其它 操作均不變，從而重復實施了實施例1-5,順次得到實施例81-85。
[0117] 實施例86-90:除將酸性促進劑對甲苯磺酸一水合物替換為乙酸外，其它操作均不 變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例86-90。
[0118] 實施例91-95:除將酸性促進劑對甲苯磺酸一水合物替換為鹽酸外，其它操作均不 變，從而重復實施了實施例1-5,順次得到實施例91-95。
[0119] 實施例96-100:除將酸性促進劑對甲苯磺酸一水合物替換為L-脯氨酸外，其它操 作均不變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例96-100。
[0120] 實施例101-105:除將酸性促進劑對甲苯磺酸一水合物替換為三氟甲磺酸外，其它 操作均不變，從而重復實施了實施例1-5,順次得到實施例101-105。
[0121] 結果見下表3。
[0122] 表3
[0124] 其中，"ND"表示未檢測到。
[0125] 由此可見，在本發(fā)明的方法中，酸性促進劑的種類選擇對于反應有著顯著的影響， 對甲苯磺酸一水合物和三氟甲磺酸能取得相對較好的產(chǎn)率，但與對甲苯磺酸一水合物高度 類似的對硝基苯磺酸，其產(chǎn)率卻有著急劇的大幅度降低。該結論也可以從乙酸和三氟乙酸 的產(chǎn)率對比中得到證實（乙酸時無法得到產(chǎn)物，而三氟乙酸可得到13.5-14.3%的產(chǎn)率）。這 證明酸性促進劑的存在和種類非常重要，其所取得的效果是不可預測的。
[0126] 實施例106-150:堿的考察
[0127] 實施例106-110:除將堿氟化鉀替換為氟化銫外，其它操作均不變，從而重復實施 了實施例1-5,順次得到實施例106-110。
[0128] 實施例111-115:除將堿氟化鉀替換為碳酸銫外，其它操作均不變，從而重復實施 了實施例1-5，順次得到實施例111-115。
[0129] 實施例116-120:除將堿氟化鉀替換為碳酸鉀外，其它操作均不變，從而重復實施 了實施例1-5，順次得到實施例116-120。
[0130] 實施例121-125:除將堿氟化鉀替換為叔丁醇鉀外，其它操作均不變，從而重復實 施了實施例1-5,順次得到實施例121-125。
[0131] 實施例126-130:除將堿氟化鉀替換為叔丁醇鈉外，其它操作均不變，從而重復實 施了實施例1-5，順次得到實施例126-130。
[0132] 實施例131-135:除將堿氟化鉀替換為碳酸鈉外，其它操作均不變，從而重復實施 了實施例1-5,順次得到實施例131-135。
[0133] 實施例136-140:除將堿氟化鉀替換為Κ0Η外，其它操作均不變，從而重復實施了實 施例1-5，順次得到實施例136-140。
[0134] 實施例141-145:除將堿氟化鉀替換為乙酸鈉外，其它操作均不變，從而重復實施 了實施例1-5,順次得到實施例141-145。
[0135] 實施例146-150:除將堿氟化鉀替換為磷酸鉀外，其它操作均不變，從而重復實施 了實施例1-5，順次得到實施例146-150。
[0136] 結果見下表4。
[0137] 表4
[0139] 由此可見，堿的種類選擇至關重要，其中氟化鉀和氟化銫能夠取得較好的技術效 果，但氟化銫的產(chǎn)率也有著顯著的降低，這進一步證明了即便是微小的改變，但仍可導致技 術效果有無法預測的改變。而其它的堿則無法得到產(chǎn)物。
[0140] 實施例151-:溶劑的考察
[0141] 除將溶劑替換為下表5中的具體溶劑外，其它操作均不變，從而按照實施例1-5的 相同方法得到了實施例151-。所使用的溶劑、對應關系和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表5。
[0142] 表5
[0144] 其中，"ND"表示未檢測到。
[0145] 由此可見，溶劑同樣對最終的產(chǎn)物產(chǎn)率有顯著的影響，其中DMF、水或者THF與水的 等體積混合物可以取得較好的產(chǎn)率。而其它溶劑均導致產(chǎn)率有顯著的降低，甚至是無法得 到產(chǎn)物。還可以看出，當單純使用THF時，無法得到產(chǎn)率，但當使用THF與水的等體積混合物 時，卻能得到27.9%的產(chǎn)率，這進一步證明了溶劑的選擇和對反應的影響都是不可預測的。
[0146] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種喹唑啉化合物的合成方法，所述方法通過新穎的合 適底物、催化劑、含氮配體、酸性促進劑和堿以及溶劑等的綜合選擇與協(xié)同，從而拓展了底 物的范圍，并可以良好產(chǎn)率得到喹唑啉化合物，從而在有機化學合成領域中具有良好的應 用前景和研究價值，為該類化合物的合成提供了全新的方法。
[0147] 應當理解，這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范 圍。此外，也應理解，在閱讀了本發(fā)明的技術內(nèi)容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各 種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的保 護范圍之內(nèi)。
【主權項】
1. 一種下式（III)所示喹唑啉化合物的合成方法，所述方法包括在溶劑中，于催化劑、 含氮配體、酸性促進劑和堿存在下，下式（I)化合物與下式（II)化合物發(fā)生反應，反應結束 后經(jīng)后處理，從而得剞所沭式（TTT)化合物，其中，I=I I=I ^1、11-16>兀35現(xiàn)11_'^>兀手、35 O2. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化劑為乙酸鈀(Pd(OAc)2)、三氟乙 酸鈀(Pd(TFA) 2)、氯化鈀(PdCl2)、二(氰甲基)二氯化鈀(Pd(CH3CN)2Cl 2)、溴化鈀(PdBr2)、四 (三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)、乙酰丙酮鈀(PcKacac) 2)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3) 中的任意一種，優(yōu)選為氯化鈀(PdCl 2)或乙酰丙酮鈀(PcKacac)2)，最優(yōu)選為乙酰丙酮鈀(Pd (acac)2)〇3. 如權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述含氮配體為下式L1-L7中的任意 一種，所述含氮配體最優(yōu)選為Ll。4. 如權利要求1-3任一項所述的合成方法，其特征在于:所述酸性促進劑為三氟乙酸、 對甲苯磺酸一水合物、苯甲酸、對硝基苯磺酸、乙酸、鹽酸、L-脯氨酸或三氟甲磺酸中的任意 一種，優(yōu)選為對甲苯磺酸一水合物或三氟甲磺酸，最優(yōu)選為對甲苯磺酸一水合物。5. 如權利要求1-4任一項所述的合成方法，其特征在于:所述堿為氟化銫、碳酸銫、碳酸 鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸鈉、KOH、乙酸鈉、氟化鉀或磷酸鉀中的任意一種，優(yōu)選為氟化 銫或氟化鉀，最優(yōu)選為氟化鉀。6. 如權利要求1-5任一項所述的合成方法，其特征在于:所述溶劑為四氫呋喃(THF)、N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、叔丁醇、乙醇、水、丙酮、乙腈、甲醇、1，4-二氧六 環(huán)、二甲基乙酰胺（DMA)、甲苯中的任意一種或任意多種的混合物，優(yōu)選為二甲基甲酰胺 (DMF)、水或四氫呋喃(THF)與水的等體積混合物，最優(yōu)選為二甲基甲酰胺(DMF)。7. 下式(I)化合物，其中，Ri的定義如權利要求1中所述。8. 權利要求7所述式（I)化合物的合成方法，所述方法包括:在有機溶劑中，于吡啶存在 下，下式（I-I)化合物與式（1-2)化合物進行回流反應，反應結束后經(jīng)后處理，從而得到所述 式(I)化合物，其中，Ri的定義如權利要求1中所述。9. 如權利要求1-6任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與式（II)化 合物的摩爾比為1:1.5-2.5。10. 如權利要求1-6任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與催化劑的 摩爾比為1:0.05-0.15。
【文檔編號】C07C253/30GK105884698SQ201610403652
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年6月7日
【發(fā)明人】陳久喜, 胡堃, 程天行, 于書玲, 戚林軍, 劉妙昌, 吳華悅
【申請人】溫州大學