一種馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體及其制備方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物載體的技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明在近紅外熒光菁染料的基礎(chǔ)上引入了馬來(lái)酰亞胺結(jié)構(gòu)得到所述載體，使得該載體可以有效的與含有巰基等親核基團(tuán)的小分子、多肽、蛋白質(zhì)等發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)，對(duì)相應(yīng)分子的進(jìn)行熒光標(biāo)記，實(shí)現(xiàn)對(duì)小分子、多肽、蛋白質(zhì)的體外檢測(cè)以及體內(nèi)顯影示蹤。本發(fā)明所述熒光載體具有良好的光穩(wěn)定性，與吲哚菁綠（ICG）相比具有更高的量子效率與更大的斯托克斯位移，可用于制備含親核基團(tuán)的有機(jī)小分子、多肽、蛋白質(zhì)的檢測(cè)試劑或試劑盒。
【專利說(shuō)明】
一種馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體及其制備方法 和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物載體的技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲 川菁鹽熒光載體及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 近紅外光是指波長(zhǎng)在700~900nm區(qū)段的電磁波，在該波長(zhǎng)范圍內(nèi)，激發(fā)光對(duì)細(xì)胞 造成的損傷大大減小，同時(shí)能夠有效避免細(xì)胞自發(fā)焚光以及背景焚光的干擾，提高檢測(cè)的 準(zhǔn)確度以及靈敏度，此外，近紅外光的擁有較強(qiáng)的組織穿透力，理論計(jì)算近紅外光滲透進(jìn)入 組織的深度達(dá)到7~14cm〇
[0003] 近紅外熒光菁染料可作為熒光探針，在生物分析中應(yīng)用于核酸染色或標(biāo)記，氨基 酸、肽和蛋白質(zhì)的衍生或標(biāo)記等方面。吲噪菁綠（Indocyanine Green, ICG)自1958年被FDA 批準(zhǔn)以來(lái)，已被用于檢測(cè)組織灌注和清除研究，同時(shí)作為熒光素眼底造影技術(shù)(FFA)的補(bǔ) 充，ICG廣泛運(yùn)用于脈絡(luò)膜血管造影，隨著近紅外研究的深入，菁染料家族結(jié)構(gòu)不斷更新壯 大，但到目前為止，ICG仍舊是唯一一個(gè)批準(zhǔn)上市的NIR顯影劑。
[0004] 由于ICG自身不能作為其它分子的載體，同時(shí)量子效率相對(duì)低，光不穩(wěn)定、斯托克 斯位移小，很大程度的限制了其應(yīng)用。比如，作為特定目標(biāo)如藥物分子的示蹤檢測(cè)時(shí)，需要 利用其它材料進(jìn)行包埋，這使得可能產(chǎn)生熒光物質(zhì)滲漏導(dǎo)致的假陽(yáng)性結(jié)果，以有副作用等 不利情況。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種馬來(lái)酰亞胺丙酰哌 嗪七甲川菁鹽熒光載體。
[0006] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體的制 備方法。
[0007] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體的應(yīng) 用。
[0008] 本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0009] -種馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體，所述馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川 菁鹽熒光載體的結(jié)構(gòu)式如式1所示：
[0011] 其中，化學(xué)上合理的任一有機(jī)酸根或無(wú)機(jī)酸根負(fù)離子。
[0012] 結(jié)構(gòu)式中陽(yáng)離子部分為起到重要發(fā)色及結(jié)合作用的結(jié)構(gòu)，X-為化學(xué)上合理的有機(jī) 或無(wú)機(jī)酸負(fù)離子，不影響所述馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體的發(fā)色與結(jié)合性 能。
[0013] 本發(fā)明在近紅外熒光菁染料的基礎(chǔ)上引入了馬來(lái)酰亞胺結(jié)構(gòu)得到所述藥物載體， 使得該藥物載體可以有效地與含有巰基等親核基的有機(jī)小分子、多肽、蛋白質(zhì)等物質(zhì)，通過(guò) 共價(jià)作用將相應(yīng)分子共價(jià)結(jié)合到本發(fā)明所述藥物載體上，對(duì)相應(yīng)分子進(jìn)行熒光標(biāo)記，從而 能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)有機(jī)小分子、多肽、蛋白質(zhì)的體外檢測(cè)以及體內(nèi)顯影示蹤。
[0014] 優(yōu)選地，所述馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體為2-(-2-(-2-(4-(3-(2， 5-二氧-2,5-二氫-1Η-吡咯-1-基）丙?；?哌嗪-1-基)-3-(-2-(1-乙基-3，3_二甲基吲哚-2-叉)亞乙基)環(huán)己-1-烯-1-基）乙烯基)-1-乙基_3,3二甲基-3H-吲哚-1-碘化物，其結(jié)構(gòu)式 如式2所示：
[0016] 一種所述馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體的制備方法，包括以下步驟：
[0018] S1.將氯代七甲川菁鹽1與哌嗪在有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得中間體2;
[0019] S2.將中間體2與馬來(lái)酰亞胺基丙酸在縮合劑作用下，發(fā)生酰胺縮合得到所述馬來(lái) 酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體。
[0020] 所述中間體2為哌嗪七甲川菁鹽。
[0021]優(yōu)先地，氯代七甲川菁鹽1為氯代七甲川菁碘化物。
[0022]優(yōu)選地，S1中所述有機(jī)溶劑為乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃中的任意一種或幾 種;S2中所述縮合劑為N，N-二異丙基碳二亞胺、N，N-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基_(3_二甲 胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷中的任意一種或 幾種。
[0023] 一種所述馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體的制備方法，包括以下步驟： [0024] S1.哌嗪用有機(jī)溶劑溶解后，調(diào)溫至20~80°C，再緩慢加入氯代七甲川菁鹽1的有 機(jī)溶液，攪拌反應(yīng);反應(yīng)完成后去有機(jī)溶劑、萃取、去萃取劑后得到中間體2;
[0025] S2.馬來(lái)酰亞胺基丙酸用有機(jī)溶劑溶解后，加入縮合劑并攪拌，再加入中間體2的 有機(jī)溶液，于溫度為0~55°C下反應(yīng)，分離得到所述馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載 體。
[0026] 優(yōu)選地，S1中氯代七甲川菁鹽1與哌嗪的物質(zhì)的量的比1:1~1:10。
[0027] 優(yōu)選地，S2中馬來(lái)酰亞胺丙酸與縮合劑的物質(zhì)的量比為1:0.5~1:5;馬來(lái)酰亞胺 丙酸與中間體2的物質(zhì)的量的比為0.5:1~2:1。進(jìn)一步優(yōu)選地，馬來(lái)酰亞胺丙酸、縮合劑與 中間體2的物質(zhì)的量比為1.2:1.2:1。
[0028] 一種所述馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體的應(yīng)用，將所述馬來(lái)酰亞胺丙 酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體應(yīng)用于含親核基團(tuán)的有機(jī)小分子、多肽、蛋白質(zhì)的共價(jià)結(jié)合、標(biāo) 記以及顯影示蹤。
[0029] 一種所述馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體的應(yīng)用，將所述馬來(lái)酰亞胺丙 酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體應(yīng)用于作為分子載體制備含親核基團(tuán)的小分子、多肽、蛋白質(zhì) 與該載體的共聚物。
[0030] 優(yōu)選地，所述親核基團(tuán)為巰基、氨基、硒基等。
[0031] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：
[0032]本發(fā)明在近紅外熒光菁染料的基礎(chǔ)上創(chuàng)造性地引入了馬來(lái)酰亞胺結(jié)構(gòu)得到所述 載體，使得該載體可以有效地與含有巰基、氨基等親核基的有機(jī)小分子、多肽、蛋白質(zhì)等物 質(zhì)發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)，將相應(yīng)分子共價(jià)結(jié)合到本發(fā)明所述載體上，對(duì)相應(yīng)分子的進(jìn)行熒 光標(biāo)記，從而能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)有機(jī)小分子、多肽、蛋白質(zhì)的體外檢測(cè)以及體內(nèi)顯影示蹤，具有快 速、高效的優(yōu)點(diǎn)，方便快速標(biāo)記。
[0033] 本發(fā)明通過(guò)熒光分子載體共價(jià)結(jié)合目標(biāo)小分子的模式可以保障示蹤顯影的準(zhǔn)度 與精度，避免采用包合手段進(jìn)行藥物顯影示蹤時(shí)，熒光物質(zhì)滲漏導(dǎo)致的假陽(yáng)性結(jié)果。
[0034] 本發(fā)明所藥物載體與ICG相比具有更好的光穩(wěn)定性，更高的量子效率與斯托克斯 位移，可以高效的完成被研物質(zhì)的標(biāo)記，為小分子、多肽、蛋白等在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì) 研究提供了可靠實(shí)用的工具。
【附圖說(shuō)明】
[0035]圖1為ICG和馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁碘化物的吸收光譜比較；
[0036]圖2為ICG和馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁碘化物的熒光光譜比較。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。除非特別說(shuō)明，本發(fā)明實(shí)施例中采用的 原料、設(shè)備和方法為本領(lǐng)域常規(guī)市購(gòu)的原料、常規(guī)使用的設(shè)備和方法。本部分內(nèi)容對(duì)本發(fā)明 的權(quán)利要求不作任何限定。
[0038] 實(shí)施例！所述2-(-2-(-2-(4-(3-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙?；?哌 嗪-1-基)-3-(-2-(1-乙基-3，3_二甲基吲哚-2-叉)亞乙基)環(huán)己-1-烯-1-基）乙烯基)-1-乙 基-3，3二甲基-3H-吲哚碘化物的合成
[0039] 方法一：
[0040] 本方法合成例馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁碘化物包括以下步驟：
[0041 ] S1:將327.01mg( 3.80mM)的哌嗪加入單頸瓶，加入適量的乙腈溶解，升溫至40 °C攪 拌，隨后稱取240.40mg(0.38mM)的氯代七甲川菁碘化物，用適量乙腈溶解后緩慢滴加于哌 嗪溶液中，薄層層析法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)液逐漸由翠綠色變?yōu)樗{(lán)色，2~3h反應(yīng)完全后，旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，用二氯甲烷/水體系萃取，合并有機(jī)層，旋干二氯甲烷，多余的水分采用乙 醇共沸蒸出，得到中間體2粗品301mg，產(chǎn)率93.11%。產(chǎn)物經(jīng)低分辨質(zhì)譜確證為561.1，與理 論計(jì)算值相符。粗品避光保存，也可直接用于下一步反應(yīng)。
[0042] S2:稱取115 · 9mg(0 · 68mM)的3-馬來(lái)酰亞胺丙酸，投入于100mL的單頸瓶，加入適量 乙腈溶解，取96.6mg(0.77mM)的N，N-二異丙基碳二亞胺加入單頸瓶中，室溫?cái)嚢鑜h。取 120mg的中間體2，用乙腈溶解后緩慢加入到單頸瓶中，室溫?cái)嚢?h，薄層層析法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn) 程，反應(yīng)完畢后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，用二氯甲烷/甲醇體系作為流動(dòng)相硅膠柱層析提純，得 到113mg的終產(chǎn)物，產(chǎn)率78.51 %。質(zhì)譜經(jīng)驗(yàn)證為712.1，與理論計(jì)算值相符。核磁共振氫譜： 咕 NMR(400MHz，CDCL3)S7.76((1, J= 13.6Hz，2H)，7.35(t，J = 7.4Hz，4H)，7.18(t，J = 7.5Hz， 2H) ,7.02(d ,J = 7.8Hz,2H) ,6.74(s, 2H), 5.93(d ,J= 13.5Hz , 2H) ,4.07(q ,J = 7.1Hz ,4H), 3.96(t,2H),3.89-3.82(m,4H),3.81-3.75(m,2H),3.63-3.54(m,2H),2.87(t,J=7.3Hz, 2H),2.54(t ,J = 6.4Hz,4H),1.87(m ,J=12.8,6.4Hz,2H),1.69(s,12H),1.42(t ,J = 7.2Hz, 6H)〇
[0043] 方法二：
[0044] 稱取100mg的3-馬來(lái)酰亞胺丙酸，投入于100mL的單頸瓶，加入適量乙腈溶解，取 llOmg的1-乙基-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，加入單頸瓶中，室溫?cái)嚢鑜h。取102mg 按實(shí)施例S1步驟中方法獲得的中間體2,用乙腈溶解后緩慢加入到單頸瓶中，室溫?cái)嚢?h， 薄層層析法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完畢后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，用二氯甲烷/甲醇體系作為流 動(dòng)相硅膠柱層析提純，得到89.6mg的終產(chǎn)物，產(chǎn)率72%。
[0045] 方法三：
[0046] 稱取100mg的3-馬來(lái)酰亞胺丙酸，投入于100mL的單頸瓶，加入適量乙腈溶解，冰浴 降溫15分鐘，取370mg的六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，加入單頸瓶中，取 120mg按實(shí)施例S1步驟中方法獲得的中間體2,用乙腈溶解后緩慢加入到單頸瓶中，五分鐘 后再加入N，N-二異丙基乙胺95mg啟動(dòng)反應(yīng)，冰浴攪拌2h，薄層層析法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完 畢后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，用二氯甲烷/甲醇體系作為流動(dòng)相硅膠柱層析提純，得到124mg的 終產(chǎn)物，產(chǎn)率85 %。
[0047]實(shí)施例2馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁碘化物與巰基十二硼烷二鈉鹽(BSH)共價(jià) 連接
[0048]由于本發(fā)明所指馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽類熒光載體的陰離子部分對(duì)載 體的共價(jià)化學(xué)連接性能沒(méi)有本質(zhì)影響，本實(shí)例主要是以馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁碘化 物為代表(代號(hào)CyP)。
[0049] 此實(shí)施例選取含有巰基的經(jīng)典放射性硼中子捕獲治療藥物巰基十二硼烷二鈉鹽 (BSH)作為親核分子，共價(jià)結(jié)合到所述馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽上，形成共聚物十二 硼烷馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚鹽(代號(hào)BS-CyP)。本實(shí)驗(yàn)證明馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪 七甲川菁鹽類熒光載體可有效地與含親核試劑的分子進(jìn)行有效的共價(jià)連接。
[0050] 本實(shí)施例具體操作如下：準(zhǔn)確稱取25.2mg(0.12mM)的巰基十二硼烷二鈉鹽(BSH) 于10mL的單頸瓶中，加入2mL的水溶解，然后加42yL(0.24mM)的N，N-二異丙基乙胺，攪拌5分 鐘。稱取35.4mg CyP(0.042mM)，用2mL乙腈溶解后加入到上述巰基十二硼烷二鈉鹽溶液中， 氮?dú)獗Ｗo(hù)，避光，常溫?cái)嚢?，薄層層析色譜(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，3小時(shí)后關(guān)停反應(yīng)，旋干溶 劑，二氯甲烷/甲醇體系柱層析提純，得到20mg的純品，產(chǎn)率52.23%。質(zhì)譜測(cè)定數(shù)據(jù)為 876.6，與理論計(jì)算值相符。核磁共振氫譜:4 NMR(400MHz，DMS0) δ7.70(d，J = 13.6Hz，2H)， 7.57(d ,J = 7.3Hz,2H) ,7.35(t ,J = 7.7Hz , 2H), 7.27(d ,J = 7.9Hz , 2H), 7.16(t ,J = 7.4Hz , 2H) ,5.99(d,J= 13.6Hz, 2H) ,4.11 (q ,J= 12.9,5.9Hz , 4H), 3.81-3.69(m,4H), 3.69-3.60 (m,4H) ,3.62-3.53(m, J = 8.1,3. lHz,4H) ,3.01(dd,J=18.5,8. ΙΗζ,ΙΗ) ,2.90(d,J = 4.9Hz,2H) ,2.72(d,2H) ,2.68(m,J=15.7,7.7Hz,2H) ,1.80-1.73(m,2H) ,1.26(t,J = 7.1Hz,6H),0.5-1.2(m,llH)〇
[0051 ] 實(shí)施例3理化性質(zhì)實(shí)驗(yàn)
[0052]由于本發(fā)明所指近馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽的陰離子部分對(duì)載體的熒光 性能沒(méi)有本質(zhì)影響，本實(shí)例主要是以馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁碘化物(CyP)為代表。 [0053](一)近紅外菁染料ICG和CyP的吸收光譜
[0054]將ICG和實(shí)施例1中制備得到的馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁碘化物分別溶于甲 醇中，制備濃度為ImM的儲(chǔ)備液，稀釋至3.13μΜ，分別掃描紫外吸收光譜，測(cè)得其紫外可見(jiàn)光 譜如圖1所示。由圖1可見(jiàn)ICG在甲醇中的最大吸收波長(zhǎng)是790nm，在710nm處含一小肩峰。CyP 呈現(xiàn)明顯的雙吸收峰，最大吸收波長(zhǎng)為762nm和703nm，相較ICG最大吸收發(fā)生明顯的藍(lán)移。 同時(shí)相同濃度的CyP的吸光強(qiáng)度只有ICG的一半左右，因而CyP的吸光系數(shù)低于ICG的吸光系 數(shù)。CyP在近紅外區(qū)的寬吸收峰意味著能夠選取最合適的激發(fā)波長(zhǎng)。
[0055] (二)近紅外菁染料ICG和CyP的熒光光譜
[0056] 將ICG和實(shí)施例1中配制的熒光載體CyP的倍半稀釋液用于掃描熒光光譜，激發(fā)波 長(zhǎng)700nm，檢測(cè)波長(zhǎng)為750-850nm，測(cè)得的熒光光譜如圖2所示。由圖2可知，在選擇700nm激發(fā) 波長(zhǎng)情況下，CyP的最大發(fā)射波長(zhǎng)為792nm，斯托克斯位移為89nm; ICG的最大發(fā)射波長(zhǎng)為 825nm，與其最大吸收峰相比，斯托克斯位移為35nm。同時(shí)，相同62.5μΜ濃度條件下，CyP的焚 光強(qiáng)度明顯高于ICG。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明CyP具有更好的熒光光學(xué)性質(zhì)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如式1所示：其化學(xué)名為： 2-(-2-(-2-(4-(3-(2，5_ 二氧-2，5_ 二氫-IH-吡咯-1-基)丙?；┻哙?1-基)-3-(-2-(1-乙基-3，3_二甲基吲哚-2-叉）亞乙基）環(huán)己-1-烯-1-基）乙烯基）-1-乙基-3，3二甲基-3Η-Π 引噪-1-鹽。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體，其特征在于，為化 學(xué)上合理的任一有機(jī)酸根或無(wú)機(jī)酸根負(fù)離子。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體，其特征在于，為碘 離子。4. 一種如權(quán)利要求1~3任意一項(xiàng)所述馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體的制 備方法，其特征在于，包括以下步驟，如式2所示：51. 將氯代七甲川菁鹽1與過(guò)量哌嗪在有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得中間體2;52. 將中間體2與馬來(lái)酰亞胺基丙酸在縮合劑作用下，發(fā)生酰胺縮合得到所述馬來(lái)酰亞 胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體的制備方法，其特征 在于，Sl中所述有機(jī)溶劑為乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃中的任意一種或幾種;S2中所述 縮合劑為N，N-二異丙基碳二亞胺、N，N-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-(3-二甲胺基丙基)碳 二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷中的任意一種或幾種。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體的制備方法，其特征 在于，包括以下步驟：51. 哌嗪用有機(jī)溶劑溶解后，調(diào)溫至20~80°C，再緩慢加入氯代七甲川菁鹽1的有機(jī)溶 液，攪拌反應(yīng);反應(yīng)完成后去有機(jī)溶劑、萃取、去萃取劑后得到中間體2;52. 馬來(lái)酰亞胺基丙酸用有機(jī)溶劑溶解后，加入縮合劑并攪拌，再加入中間體2的有機(jī) 溶液，于溫度為〇~55°C下反應(yīng)，分離得到所述馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體。7. -種如權(quán)利要求1~3任意一項(xiàng)所述馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體的應(yīng) 用，其特征在于，將所述馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體應(yīng)用于含親核基團(tuán)的有 機(jī)小分子、多肽、蛋白質(zhì)的共價(jià)結(jié)合、標(biāo)記以及顯影示蹤。8. -種如權(quán)利要求1~3任意一項(xiàng)所述馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體的應(yīng) 用，其特征在于，將所述馬來(lái)酰亞胺丙酰哌嗪七甲川菁鹽熒光載體應(yīng)用于作為分子載體制 備含親核基團(tuán)的小分子、多肽、蛋白質(zhì)與該載體的共聚物。
【文檔編號(hào)】C07D403/14GK105884748SQ201610411522
【公開(kāi)日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2016年6月13日
【發(fā)明人】卜憲章, 杜軍, 黃景溫, 蔡紹暉, 陳道遠(yuǎn)
【申請(qǐng)人】煦普生物技術(shù)（珠海）有限公司