一種新的阿莫西林化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新的阿莫西林化合物，屬于醫(yī)藥技術領域。該新的阿莫西林化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜中在2θ為5.47±0.1°、7.08±0.1°、10.03±0.1°、17.91±0.1°、23.62±0.1°處顯示特征峰，其差示掃描量熱圖譜在245℃-250℃有一個吸熱峰。本發(fā)明所述新的阿莫西林化合物流動性好，更能滿足藥物制劑學的要求，更適合制備各種藥物制劑。由本發(fā)明所述的新的阿莫西林化合物制備得到的膠囊劑穩(wěn)定性好，從而提高了用藥安全性和有效性，避免不良反應的發(fā)生率。
【專利說明】
一種新的阿莫西林化合物
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種新的化合物及其制備方法，尤其涉及一種新的阿莫西林化合物及 其制備方法，屬于醫(yī)藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 阿莫西林(Amoxicillin)，又名羥氨芐青霉素，其化學名稱為（2S，5R，6R)-3,3_: 甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基）乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán) [3.2.0]庚燒_2_甲酸二水合物，分子式為C16H19N3O5S · 3H2〇,分子量為419.46。阿莫西林的 性狀為類白色或白色粉末，呈結晶狀，味微苦，不溶于乙醇，微溶于水，其化學結構式為：
[0004] 阿莫西林是半合成青霉素類抗生素，對革蘭陽性菌和某些革蘭陰性菌都具有良好 的抗菌作用。阿莫西林在體內抗菌作用明顯優(yōu)于氨芐青霉索，其抗菌活性起主要作用的基 本結構是6-氨基青霉烷酸中的β_內酰胺環(huán)，可專一性地與細菌內膜上靶位點結合，抑制細 菌細胞壁黏肽合成酶的活性，從而阻礙細胞壁黏肽的合成，使細菌的細胞壁缺損，菌體膨脹 裂解。
[0005] 阿莫西林適用于敏感菌(不產生β-內酰胺酶菌株)所致的下列感染:溶血鏈球菌、 肺炎鏈球菌、葡萄球菌或流感嗜血桿菌所致中耳炎、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感 染，大腸埃希菌、奇異變形桿菌或糞腸球菌所致的泌尿生殖道感染，溶血鏈球菌、肺炎鏈球 菌、葡萄球菌或流感嗜血桿菌所致急性支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染，急性單純性淋病 等。另外，阿莫西林還可用于治療傷寒、傷寒帶菌者及鉤端螺旋體病;亦可與克拉霉素、蘭索 拉唑三聯(lián)用藥根除胃、十二指腸幽門螺桿菌，降低消化道潰瘍復發(fā)率。
[0006] 目前市售阿莫西林膠囊存在聚合物雜質較高、穩(wěn)定性差等問題，主要是現有晶型 的原料藥不穩(wěn)定所導致的。通過改變晶型可以解決上述問題，目前針對阿莫西林的晶型已 有了一定的研究，專利CN 102718778 Α和專利CN 102731528 Α分別公開了一種阿莫西林A 晶型和阿莫西林C晶型，采用的技術方案是：將阿莫西林或其晶型溶于有機溶劑中析晶得 到，優(yōu)選有機溶劑為乙二醇或乙醇。該方法制備得到的阿莫西林A晶型和C晶型的穩(wěn)定性得 到一定改善，但還是不夠理想，容易產生雜質，會增加藥物不良反應的發(fā)生。
[0007] 因此，臨床上急需開發(fā)出一種更穩(wěn)定、更安全的阿莫西林膠囊產品。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明目的在于，針對現有技術的缺陷，提供了一種新的阿莫西林化合物，該阿莫 西林化合物是一種不同于現有技術的新晶型的阿莫西林化合物，并通過實驗證實，該種晶 型的阿莫西林化合物的穩(wěn)定性優(yōu)于已有晶型，雜質含量低，從而保證了用藥的安全性。
[0009] 為實現本發(fā)明目的，采用以下技術方案：
[0010] 本發(fā)明提供一種如式⑴所示的新的阿莫西林化合物：
[0012] 所述新的阿莫西林化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜中在2 0為5.47±〇.1。、7.〇8±〇.1。、1〇.〇3±〇.1。、17.91±〇.1。、23.62±〇.1。處顯示特征峰。
[0013] 上述一種新的阿莫西林化合物，該新的阿莫西林化合物的差示掃描量熱圖譜在 245°C_250°C有一個吸熱峰。
[0014] 上述一種新的阿莫西林化合物，該新的阿莫西林化合物，使用Cu-Ka射線測量得到 的X-射線粉末衍射圖譜中在2Θ為 14·84±0·1°、16·51±0·1°、18·42±0·1°、19·37±0·1°、 20·25±0·1。、21·12±0·1。、21·99±0·1。、23·06±0·1。、25·07±0·1。、29.58±0.1。處顯示 特征峰。
[0015] 上述一種新的阿莫西林化合物，該新的阿莫西林化合物的差示掃描量熱圖譜在 247.26±2°C處有吸熱峰。
[0016] 根據前述的新的阿莫西林化合物，其中，該新的阿莫西林化合物的制備方法包括 以下步驟：
[0017] 將阿莫西林粗品加入一定配比的水與叔丁醇的混合溶劑中，加熱至回流溶解，再 向溶液中加入乙醚進而形成混合溶劑體系，然后降溫冷卻析晶，過濾，洗滌，真空干燥，得到 新的阿莫西林化合物晶型。
[0018] 上述新的阿莫西林化合物的制備方法，所述的阿莫西林粗品與水和叔丁醇的重量 g:體積ml:體積ml之比為1:10~30:60~100。
[0019] 上述新的阿莫西林化合物的制備方法，所述混合溶劑體系中水、叔丁醇和乙醚的 體積ml比為2.5~7.5:15~25:1~3。
[0020] 上述新的阿莫西林化合物的制備方法，所述降溫冷卻析晶，其溫度降為5~20°C。
[0021] 上述新的阿莫西林化合物的制備方法，所述洗滌，其使用的溶劑為乙醚。
[0022]上述新的阿莫西林化合物的制備方法，所述真空干燥，其干燥所使用的溫度40~ 60°C〇
[0023] 本發(fā)明還提供了一種阿莫西林膠囊，是由上述新的阿莫西林化合物制備而成。
[0024] 上述阿莫西林膠囊，其制備方法包括如下步驟：
[0025] 將處方量新的阿莫西林化合物原料藥過100目篩，加入處方量的微晶纖維素或微 晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混勻后用羥丙甲纖維素溶液制軟材，18目篩制粒，顆粒于 50°C_60°C條件下干燥，控制顆粒水分在3.0 %以內，24目整粒，與硬脂酸鎂混合均勻，將顆 粒填充于硬膠囊殼中，即得阿莫西林膠囊。
[0026]總之，本發(fā)明人通過大量實驗，通過對結晶工藝參數的嚴格控制，意外的獲得了與 現有技術均不同的新晶型阿莫西林化合物。通過本發(fā)明實施例1-3可以看出，本發(fā)明所制備 得到的新的阿莫西林化合物流動性好，更能滿足藥物制劑學的要求，更適合制備各種藥物 制劑。通過本發(fā)明實施例4-6可以看出，由本發(fā)明所述的新的阿莫西林化合物制備得到的膠 囊劑穩(wěn)定性好，從而提高了用藥安全性和有效性，避免不良反應的發(fā)生率。
【附圖說明】
[0027]圖1本發(fā)明實施例1所述阿莫西林晶型的X-射線粉末衍射圖譜 [0028]圖2本發(fā)明實施例1所述阿莫西林晶型的DSC譜圖
【具體實施方式】
[0029] 下面通過【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步詳細說明，但只是用于幫助理解本發(fā) 明，使本領域專業(yè)技術人員能夠實現或使用本發(fā)明，不對本發(fā)明構成任何限制。
[0030] 實施例1制備本發(fā)明所述的新的阿莫西林化合物
[0031] 將阿莫西林粗品100g加入15L三口瓶內，加水2000mL和叔丁醇8000mL，攪拌、加熱 至回流溶解，再向溶液中加入600mL乙醚，然后緩慢降溫冷卻至10°C，攪拌析晶，過濾，乙醚 洗滌，50°C真空干燥，得到阿莫西林干品93.7g，收率93.7%。
[0032]本實施例制備的新的阿莫西林化合物的X-射線粉末衍射圖在反射角2Θ為(精度為 ±0.1° ):5·47±0·1°、7·08±0·1°、10·03±0·1°、14·84±0·1°、16·51±0·1°、17.91 土 0.1°、18.42±0.1°、19.37±0.1°、20.25±0.1°、21.12±0.1°、21.99±0.1°、23.06±0.1°、 23·62±0·1°、25·07±0·1°、29.58±0.1°處有特征吸收峰，如圖1所示。
[0033]其DSC圖譜在247.26°C附近有吸熱峰(精度為±2°C)，如圖2所示。
[0034]實施例2制備本發(fā)明所述的新的阿莫西林化合物
[0035] 將阿莫西林粗品100g加入15L三口瓶內，加水1000mL和叔丁醇lOOOOmL，攪拌、加熱 至回流溶解，再向溶液中加入1200mL乙醚，然后緩慢降溫冷卻至5°C，攪拌析晶，過濾，乙醚 洗滌，40°C真空干燥，得到阿莫西林干品91.2g，收率91.2%。
[0036]本實施例制備的新的阿莫西林化合物的X-射線粉末衍射圖、DSC圖譜同實施例1。
[0037]實施例3制備本發(fā)明所述的新的阿莫西林化合物
[0038] 將阿莫西林粗品100g加入15L三口瓶內，加水3000mL和叔丁醇6000mL，攪拌、加熱 至回流溶解，再向溶液中加入400mL乙醚，然后緩慢降溫冷卻至20°C，攪拌析晶，過濾，乙醚 洗滌，60°C真空干燥，得到阿莫西林干品90.9g，收率90.9%。
[0039]本實施例制備的新的阿莫西林化合物的X-射線粉末衍射圖、DSC圖譜同實施例1。 [0040]實施例4制備本發(fā)明所述的阿莫西林膠囊
[0041] 處方： 實施例1中制備的阿莫西林化合物 50% 微晶纖維素 j〇g
[0042] 硬脂酸鎂 10g 羥丙甲纖維素 6g
[0043] 制備方法：
[0044] 將實施例1中制備的阿莫西林化合物過100目篩，加入處方量的微晶纖維素，混勻 后用2%的羥丙甲纖維素溶液制軟材，18目篩制粒，顆粒于50°C_60°C條件下干燥，控制顆粒 水分在3.0 %以內，24目整粒，與硬脂酸鎂混合均勻，將顆粒填充于硬膠囊殼中，即得阿莫西 林膠囊。
[0045] 實施例5制備本發(fā)明所述的阿莫西林膠囊
[0046] 處方： 實施例2中制備的阿莫西林化合物 500g 微晶纖維素 280g
[0047] 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 86g 硬脂酸鎂 10g 羥丙甲纖維素 8g
[0048] 制備方法：
[0049] 將實施例2中制備的阿莫西林化合物過100目篩，加入處方量的微晶纖維素和交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉，混勻后用2%的羥丙甲纖維素溶液制軟材，18目篩制粒，顆粒于50°C_60°C 條件下干燥，控制顆粒水分在3.0 %以內，24目整粒，與硬脂酸鎂混合均勻，將顆粒填充于預 硬膠囊殼中，即得阿莫西林膠囊。
[0050] 實施例6制備本發(fā)明所述的阿莫西林膠囊
[0051] 處方：
[0052] 實施例3中制備的阿莫西林化合物 500g 微晶纖維素 260g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 95g
[0053] 硬脂酸鎂 12g 羥丙甲纖維素 6g
[0054] 制備方法：
[0055] 將實施例3中制備的阿莫西林化合物過100目篩，加入處方量的微晶纖維素和交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉，混勻后用2%的羥丙甲纖維素溶液制軟材，18目篩制粒，顆粒于50°C_60°C 條件下干燥，控制顆粒水分在3.0 %以內，24目整粒，與硬脂酸鎂混合均勻，將顆粒填充于硬 膠囊殼中，即得阿莫西林膠囊。
[0056] 本發(fā)明所制備的產品，其流動性、穩(wěn)定性較市售品均有顯著提高。
[0057]試驗例1流動性比較
[0058] 休止角是檢驗粉體流動性好壞的最簡便的方法，休止角越小，說明摩擦力越小，流 動性越好。本試驗采用注入法(固定漏斗法)測定實施例1、實施例2和實施例3所制備的阿莫 西林化合物原料樣品與阿莫西林原料市售品1、市售品2和市售品3的休止角。將待測樣品倒 入漏斗，使其輕輕地、均勻地落入圓盤中心，形成一個圓錐體，當物料從粉體斜邊沿圓盤邊 緣中自由落下時停止加料，用量角器測定休止角，測定結果見表1。結果顯示本發(fā)明所制備 產品流動性更好，優(yōu)于市售品。
[0059] 表1休止角測定結果
[0060]
[0061 ]試驗例2穩(wěn)定性考察
[0062] 本發(fā)明對比例1為以專利CN201210225533.0實施例1中的方法制備的樣品。
[0063] 本發(fā)明對比例2為以專利CN201210225287.9實施例1中的方法制備的樣品。
[0064] 本發(fā)明實施例4、實施例5和實施例6所制備的阿莫西林膠囊樣品與對比例1、對比 例2、阿莫西林膠囊市售品A進行加速試驗，加速試驗條件為在溫度40 ± 2°C、相對濕度75 土 5%的條件下，放置3個月。溶出度、含量、有關物和阿莫西林聚合物(簡稱聚合物）的檢測方 法均為藥典方法（中國藥典2015年版二部），結果見表2。
[0065] 中國藥典2015年版二部中明確記載了阿莫西林膠囊的質量標準，要求含量為 90.0 %-110.0 %，有關物單雜不得大于1.0 %，有關物總雜不得大于5.0 %，聚合物不得過 0.2%，溶出度限度為80%。
[0066] 表2加速試驗
[0068]由表2可見:與市售品A、對比例1、對比例2相比，本發(fā)明實施例4-6所制備的阿莫西 林膠囊樣品含量更高，有關物更低。通過3個月加速試驗后，實施例4-6所制備的阿莫西林膠 囊樣品含量降低得更慢，含量均在101%以上，有關物增加得更慢，有關物單雜均在0.5%以 下，有關物總雜均在4.0 %以下，聚合物均在0.15 %以下，溶出度項檢查合格;而對比例1和 對比例2也符合質量標準，但含量下降和有關物增加得都很快，含量分別為94.2%和 93.6%，有關物單雜分別為0.74%和0.70 %，有關物總雜分別為4.40%和4.46 %，聚合物分 別為0 · 16 %和0 · 17 %，溶出度項檢查合格;而市售品A在加速2個月時，就已出現質量不合格 的情況，含量為89.1 %，有關物單雜為1.04%，有關物總雜為5.03 %，聚合物為0.27%，溶出 度項檢查也不合格。以上結果顯示，本發(fā)明實施例4-6所制備的阿莫西林膠囊樣品的穩(wěn)定性 更好。
[0069] 由此可見，本發(fā)明提供的阿莫西林膠囊產品，有關物含量更低，有效成分含量更 高，且制劑穩(wěn)定性大大提高，具有顯而易見的效果，為臨床應用提供了更好的選擇。
[0070] 以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，并不用以限制本發(fā)明，對于本領域技術人員來 說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出的若干改進、潤飾、等同替換，均應包含在本 發(fā)明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種新的阿莫西林化合物，其具有如式(I)所示的結構：該新的阿莫西林化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜中在2Θ為 5·47±0·1°、7·08±0·1°、10·03±0·1°、17·91±0·1°、23.62±0.1°處顯示特征峰。2. 根據權利要求1所述的一種新的阿莫西林化合物，其特征在于，該新的阿莫西林化合 物的差示掃描量熱圖譜在245°C_250°C有一個吸熱峰。3. 根據權利要求1所述的一種新的阿莫西林化合物，其特征在于，該新的阿莫西林化合 物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜中在2 Θ為14.84 ± O. I °、16.51 ± 0.1 °、 18.42±0.1°、19.37±0.1°、20.25±0.1°、21.12±0.1°、21.99±0.1°、23.06±0.1°、25.07 ±0.1°、29·58±0· 1°處顯示特征峰。4. 根據權利要求3所述的一種新的阿莫西林化合物，其特征在于，該新的阿莫西林化合 物的差示掃描量熱圖譜在247.26±2°C處有吸熱峰。5. -種如權利要求1至4任一權利要求所述的新的阿莫西林化合物的制備方法，其特征 在于，包括以下步驟： 將阿莫西林粗品加入一定配比的水與叔丁醇的混合溶劑中，加熱至回流溶解，再向溶 液中加入乙醚進而形成混合溶劑體系，然后降溫冷卻析晶，過濾，洗滌，真空干燥，得到新的 阿莫西林化合物晶型。6. 根據權利要求5所述的一種新的阿莫西林化合物的制備方法，其特征在于，所述阿莫 西林粗品與水和叔丁醇的重量g:體積ml:體積ml之比為1:10~30:60~100;所述混合溶劑 體系中水、叔丁醇和乙醚的體積ml比為2.5~7.5:15~25:1~3;所述降溫冷卻析晶，其溫度 降為5~20°C;所述洗滌，其使用的溶劑為乙醚;所述真空干燥，其干燥所使用的溫度40~60 0C。7. -種阿莫西林膠囊，其由如權利要求1至4任一權利要求所述的新的阿莫西林化合物 制備而成。8. -種如權利要求7所述的阿莫西林膠囊的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 將處方量新的阿莫西林化合物原料藥過100目篩，加入處方量的微晶纖維素或微晶纖 維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混勻后用羥丙甲纖維素溶液制軟材，18目篩制粒，顆粒于50 °C_60°C條件下干燥，控制顆粒水分在3.0 %以內，24目整粒，與硬脂酸鎂混合均勻，將顆粒 填充于硬膠囊殼中，即得阿莫西林膠囊。
【文檔編號】A61K9/48GK105884798SQ201610060313
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年1月28日
【發(fā)明人】馬慧麗, 高志峰, 康輝
【申請人】石藥集團中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司