噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪類衍生物及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及噻唑并[3,2?b]?1,2,4?三嗪類衍生物及其在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。其結(jié)構(gòu)通式如下：其中R選自H，C1?C6烷基，鹵素，C1?C6烷氧基，鹵素取代的C1?C6烷基；Y選自C1?C6烷基；?OH；?NR’(OR’’)，其中R’、R’’獨(dú)立地選自C1~C6的烷基；?NHR’，?NR’’R’’’，其中R’選自C1?C6烷基，鹵素取代的C1?C6烷基，未取代或C1?C6烷基或鹵素取代的芐基，2?呋喃甲基,4?(烷氧基羰基甲基)?2?噻唑基，其中烷氧基選自C1?C6烷氧基；R’’、R’’’獨(dú)立地選自C1~C6的烷基，或R’’、R’’’與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，N?甲基哌嗪基，N?取代（或不取代）苯基哌嗪基。噻唑并[3,2?b]?1,2,4?三嗪類衍生物以及該類化合物藥學(xué)上適用的酸加成的鹽具有明顯的抗菌活性，可用于制備抗菌方面的藥物。
【專利說明】
噻唑并[3,2-|3]-1,2,4-三嗪類衍生物及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪類衍 生物、制備方法及其在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】：
[0002] 抗菌藥物是目前臨床應(yīng)用范圍廣泛、品種繁多的一大類治療致病菌感染的藥物， 多年來隨著抗菌藥物在全球的普及和應(yīng)用，存在嚴(yán)重的濫用情況，隨著多種耐藥菌株的出 現(xiàn)。其中，耐藥性的革蘭氏陽性菌尤為嚴(yán)重，如甲氧西林葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus，MRS)、甲氧西林的金黃色葡萄球菌（methicillinresistant Staphylococcus aureus，MRSA)、異質(zhì)性萬古霉素中介金黃色葡萄球菌（heterogeneous vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus，hVISA)、萬古霉素耐藥金黃色葡萄球 菌（vancomycin-resistant Staphylococcus aureus，VRSA)以及青霉素的肺炎鏈球菌 (penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP)等是當(dāng)前臨床上存在的主要 問題。經(jīng)過80余年發(fā)展，抗菌藥物的研發(fā)已經(jīng)從針對各種普通細(xì)菌轉(zhuǎn)向針對耐藥細(xì)菌。目前 設(shè)計(jì)合成具有全新結(jié)構(gòu)類型的和全新作用機(jī)制的抗菌藥物已成為抗菌藥物研究的重要方 向。
[0003] 噻唑并[3，2-b]_l，2，4-三嗪類衍生物作為嘌呤結(jié)構(gòu)類似物而具有潛在的生物活 性，近幾年來該骨架化合物因其在抗癌、抑菌、抗病毒等生物活性方面而備受關(guān)注。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0004] 本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供一種新型結(jié)構(gòu)噻唑并[3,2-13]-1，2,4_三嗪類衍生 物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0005] 本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種新型噻唑并[3,2-13]-1，2,4_三嗪類衍生物的 制備方法。此制備方法合成收率高，后處理簡單，適用于大量生產(chǎn)。
[0006] 本發(fā)明的第三個(gè)目的在于提供一種新型噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪類衍生物在 制備抗菌藥物中的應(yīng)用。
[0007] 為達(dá)到上述第一個(gè)目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：
[0008] 本發(fā)明涉及噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有 以下結(jié)構(gòu)通式：
[0010] 其中
[0011 ] R選自H，a-C6烷基，鹵素，Q-C6烷氧基，鹵素取代的Q-C6烷基；
[0012]丫選自(：1-〇6烷氧基；-0!1;-冊'（01〇，其中1?'、1?"獨(dú)立地選自(：1~〇6的烷基 ；- NHR '，-NR" R" '，其中R '選自C1-C6烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，未取代或C1-C6烷基或鹵素 取代的芐基，2-呋喃甲基，4-(烷氧基羰基甲基)-2-噻唑基，其中烷氧基選自C1-C6烷氧基； R"、R" '獨(dú)立地選自C1~C6的烷基，或R"、R" '與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，哌啶 基，嗎啉基，N-甲基哌嗪基，N-取代(或不取代)苯基哌嗪基。
[0013] 本發(fā)明優(yōu)選具有如下結(jié)構(gòu)的噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪類衍生物及其藥學(xué)上可 接受的鹽，
[0014] 其中，R選自H，C1-C4烷基，鹵素，C1-C4烷氧基，鹵素取代的C1-C4烷基。
[0015] Y選自C1-C4烷氧基，-OH，-NR'（0R"），其中R'、R"獨(dú)立地選自C1~C4的烷基；，_ 順1?，-冊'1?"，其中1?選自(：1-04烷基 ;鹵素取代的(：1-04烷基;未取代或(：1-04烷基或鹵素取代 的芐基，2-呋喃甲基，4-(烷氧基羰基甲基)-2-噻唑基，其中烷氧基選自C1-C4烷氧基;R'、R" 獨(dú)立地選自Cl~C4的烷基，或R'、R"與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，哌啶基，嗎啉 基，N-甲基哌嗪基，N-取代(或不取代)苯基哌嗪基。
[0016] 進(jìn)一步地，本發(fā)明優(yōu)選具有如下結(jié)構(gòu)的噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪類衍生物及其 藥學(xué)上可接受的鹽，
[0017] 其中，R選自!1，〇13^，(：1，-0〇13，-0卩3，可以任意位置存在。
[0018] 丫均選自-0(：!12(：!13，-0!1，4((：!13)(0(：!13)，-冊1?'，-冊"1?"'，其中1?'選自-CH2CH2CH2CH3; 2-氯乙基;未取代或甲基或鹵素取代的芐基，2-呋喃甲基，4-(乙氧基羰基甲 基)-2-噻唑基;R"、R" '為獨(dú)立地選自C1~C4的烷基，或R"、R" '與它們相連的氮原子一起組 成吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，N-甲基哌嗪基，N-取代(或不取代)苯基哌嗪基。
[0019] "取代的"，除非另外說明，指取代基可以在一個(gè)或多個(gè)位置存在，取代基獨(dú)立地選 自具體地選項(xiàng)。
[0020]為達(dá)到上述第二個(gè)目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：
[0021 ] -種新型噻唑并[3，2-b]_l，2，4-三嗪類衍生物的制備方法，包括如下步驟如下列 反應(yīng)式所示：
[0022]
[0023] a)將1，2,4_三嗪類化合物，加到Κ0Η的水溶液中，攪拌下加入4-氯乙酰乙酸乙酯的 有機(jī)溶液，室溫反應(yīng)后，抽濾，用水洗滌，乙酸乙酯洗滌，干燥。
[0024] b)將硫醚類衍生物和多聚磷酸(PPA)混合，100_130°C加熱反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后降至 室溫，加冰水，攪拌均勻后，抽濾，用水洗滌，干燥，乙酸乙酯重晶，得粉末固體。
[0025] c)將NaOH溶液加到酯類衍生物的甲醇溶液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)至結(jié)束，加水，減壓蒸 餾除甲醇，余物降溫后用HC1調(diào)pH=2,有大量淺黃色晶體析出，冰浴、抽濾、干燥，乙酸乙酯 重結(jié)晶，得到粉狀固體。
[0026] d)將上步得到的噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-2-羧酸和各種胺加到有機(jī)溶劑中， 然后再加入H0Bt、EDC · HC1和三乙胺，反應(yīng)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，反應(yīng)后反應(yīng)液先后使用HC1溶液 洗滌、飽和NaHC03溶液洗滌、飽和NaCl溶液洗滌，有機(jī)層Na 2S〇4干燥，減壓蒸餾，柱層析得粉 末固體。
[0027] 步驟b)中所述硫醚類衍生物與PPA的質(zhì)量比為1:1-1:10#六的含量為（以？ 205含量 計(jì)）2 80%。
[0028]為達(dá)到上述第三個(gè)目的，本發(fā)明提供了噻唑并[3,2-b]_l，2，4_三嗪類衍生物在制 備抗菌藥物中的應(yīng)用。
[0029 ] 優(yōu)選地，所述菌為革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌。
[0030] 本發(fā)明還涉及抗菌藥用組合物，該組合物含有上述結(jié)構(gòu)通式中化合物或其立體異 構(gòu)體或其藥學(xué)上適用的酸加成鹽以及藥學(xué)上適用的載體。
【具體實(shí)施方式】：
[0031] 為了更清楚地說明本發(fā)明，下面結(jié)合優(yōu)選實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。本領(lǐng) 域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，下面所具體描述的內(nèi)容是說明性的而非限制性的，不應(yīng)以此限制本 發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0032] 實(shí)施例1:2-( 6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-3-基）-N，N-二甲基 乙酰胺(TB01)的制備
[0033] 步驟1):4-[ (6-芐基-5-氧代-2，5-二氫-1，2，4_三嗪-3-基)硫基]-3-氧代丁酸乙 酯(MA01)的制備
[0034] 將0.Olmol(2· 19g)6-芐基-3-硫代-3,4-二氫-1，2,4-三嗪-5(2H)_酮加到5mL DMF 中，攪拌下加入1 〇 %Κ0Η溶液5.6ml，然后滴加0.01 mo 1 (1.64g)4-氯乙酰乙酸乙酯4ml乙醇溶 液，室溫反應(yīng)30min后，加冰水稀釋，有大量晶體釋出，抽濾，用水洗滌，干燥，乙酸乙酯重結(jié) 晶，得到白色細(xì)沙狀粉末，收率54 %。
[0035] ESI-MS(m/z):347.99(M+H)+〇
[0036] 步驟2):2-(6-芐基-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基）乙酸乙酯 (MB11)的制備
[0037] 將4·0g 4-[(6-芐基-5-氧代-2，5-二氫-1，2，4_三嗪-3-基)硫基]-3-氧代丁酸乙 酯加入到120°C8.0g 85 %PPA中，攪拌反應(yīng)30min。反應(yīng)結(jié)束后降至室溫，加入15ml冰水，攪 拌均勻后，抽濾，用水洗滌，干燥，乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色粉末固體，收率47%。
[0038] 咕 MMR(400MHz，Chloroform-d)S7.42-7.34(m，2H)，7.39-7.27(m，2H)，7.30-7.21(m,lH) ,6.80( t,J=1.0Hz,lH) ,4.19 (q,J = 7.1Hz, 2H) ,4.13( s,2H) ,3.80(d,J = l.lHz,2H),1.28(t ,J = 7.1Hz,3H) ；ESI-MS(m/z) :329.7(M+H) + 〇
[0039] 步驟 3):2-(6-芐基-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基）乙酸(101)的 制備
[0040] 將6mL 2mol/L NaOH加到0.004mol(1.31g)2-(6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2- b ] -1，2，4-三嗪-3-基）乙酸乙酯的20mL甲醇溶液中，室溫反應(yīng)2h，加入40m水，再減壓蒸餾除 醇，余物降溫后用lmol/L HC1調(diào)pH = 2,有大量淺黃色晶體析出，抽濾，干燥，乙酸乙酯重結(jié) 晶，得到淺黃色固體狀粉末，收率65 %。
[0041] 咕 Mffi(600MHz，DMS0-d6)Sl2.84(s，lH)，7.30-7.24(m，5H)，7.2lUt，J = 5.5， 2.5Hz,lH),3.89(d ,J = 51.1Hz,4H)；ESI-MS(m/z):302.3(M+H) + 〇
[0042] 步驟4):2-(6-芐基-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)-叱1二甲基 乙酰胺(TB01)的制備
[0043] 2 · 38mmol (0 · 19g)二甲胺鹽酸鹽和 2 · 38mmol (0 · 72g)2-(6-芐基-7-氧代-7H-噻唑 并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基）乙酸加到24.01111〇1 2(：12中，然后再向溶液中加入2.62111111〇1 (0.35 8)!1(?12.62111111〇1(0.5(^沾0(：鹽酸鹽和三乙胺10111111〇1(1.018)。反應(yīng)室溫?cái)嚢?011以 上。反應(yīng)液 5%抝1(3\30.01111)、5%恥!1〇)3溶液(40.01111)、!120(40.01111)、飽和恥(：1(40.01111)， 然后Na 2S〇4干燥，柱層析(CH2Cl2/MeOH，50:1)得白色固體，收率66 %。
[0044] IR(KBr):υ3086，3036，2926，1651，1576，1479，1377，768，718cm-1;咕 NMR(600MHz， DMS0-d6)57.31-7.19(m,5H),7.16(s,lH),3.94(s,2H),3.84(s,2H),2.95(s,3H),2.79(s, 3H)；ESI-MS(m/z):329.3(M+H) +〇
[0045] 實(shí)施例2:2-(6-芐基-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)，，1二乙基 乙酰胺(TB02)的制備
[0046] 按照實(shí)施例1方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成二乙胺，收率76%。
[0047] 11^(00:03115,2965,2932,1643,1570,1487,1456,1371,750,6980^^ 4 匪R (400MHz,Chloroform-d)57.38-7.26(m,4H),7.29-7.20(m,lH),6.78(s,lH),4.13(s,2H), 3.76(d,J=1.0Hz,2H) ,3.41(q,J = 7.1Hz,2H),3.31(q,J = 7.2Hz,2H),1.19(dt,J = 25.4, 7.1Hz,6H)；ESI-MS(m/z):357.3(M+H)+〇
[0048] 實(shí)施例 3:2-(6-芐基-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)，，1二丁基 乙酰胺(TB03)的制備
[0049] 按照實(shí)施例1方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成二正丁胺，收率61%。
[0050] IR(KBr):υ3123，2957，2928，2870，1634，1570，1481，1456，1369，747，702cm- 1;咕 NMR(400MHz，Chloroform-d)S7.39-7·20(m，6H)，4.12(s，2H),3.80-3.75(m，2H),3.38-3.30 (m，2H) ,3.28-3.19(m，2H)，l .67-1.48(m，4H)，1.36(dq，J=18.2,7.5Hz，4H)，0.98(dt，J = 21.1,7.3Hz,6H)；ESI-MS(m/z):413.l(M+H)+〇
[0051 ] 實(shí)施例4:2-(6-芐基-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)，，1二異丙 基乙酰胺(TB04)的制備
[0052] 按照實(shí)施例1方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成二異丙胺，收率74%。
[0053] IR(KBr):υ3111,2969,2947,1639,1603,1566,1479,1449,1373,748,702〇111 _1；^ NMR(400MHz，Chloroform-d)S7.38-7.31(m，2H)，7.35-7.25(m，2H)，7.28-7.18(m，lH)，6.73 (s,lH),4.11(s,2H),3.92(h ,J = 6.8Hz,lH),3.77(s,2H),1.39(d ,J = 6.7Hz,6H),1.27(d ,J =6.7Hz,6H) ；ESI-MS(m/z): 385.4(M+H) + 〇
[0054] 實(shí)施例5:6-芐基-3-[2-氧代-2-(哌啶-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-S 嗪-7-酮(TB05)的制備
[0055] 按照實(shí)施例1方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成哌啶，收率55%。
[0056] IR(KBr):υ3107，2953，2931，2855，1643，1566，1468，1445，1389，746，706cm- 1;咕 NMR(400MHz，Chloroform-d)S7·38-7·27(m，4H),7.30-7.20(m，lH)，6.76(s，lH)，4.14(s, 2H) ,3.79-3.74(m,2H) ,3.57(t ,J = 5.6Hz,2H) ,3.38(t,J = 5.5Hz,2H) ,1.70(q ,J = 6.4, 5.9Hz,2H),1.59(dh,J=8.2,4.5,4.1Hz,4H)；ESI-MS(m/z):369.3(M+H) +〇
[0057] 實(shí)施例6:6-芐基-3-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-7-酮(TB06)的制備
[0058] 按照實(shí)施例1方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成嗎啉，收率76%。
[0059] IR(KBr):υ3076,2967,2920,2845,1649,1576,1491,1441,1375,770,708cm _1 ； ΧΗ MMR(400MHz，Chloroform-d)S7.31(s，3H)，7.35-7.24(m，2H)，6.78(s，lH)，4.14(s，2H)， 3.74(s,2H),3.71-3.66(m,4H),3.60(t ,J = 4.8Hz,2H),3.40(t ,J = 4.8Hz,2H)；ESI-MS(m/ z):371.2(M+H)+〇
[0060] 實(shí)施例7:6-芐基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-7!1-噻唑并[3,2-13]-1， 2,4-三嗪-7-酮〇807)的制備
[0061] 按照實(shí)施例1方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成甲基哌嗪，收率52%。
[0062] IR(KBr):υ3084，2922，2801，1641，1576，1485，1456，758，696cm-1;咕 NMR(600MHz， DMS0-d6)57.27(d ,J = 5.9Hz,4H),7.21(ddd ,J = 8.6,5.6,2.4Hz,lH),7.18(s,lH),3.94(s, 2H) ,3.90(s,2H),3.44(dt,J = 24.4,4.9Hz,4H),2.33(d,J = 6.4Hz,2H) ,2.26(s,2H),2.19 (s,3H)；ESI-MS(m/z):384.3(M+H)+〇
[0063] 實(shí)施例8:6-芐基-3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮(TB08)的制備
[0064]按照實(shí)施例1方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成四氫吡咯，收率45%。
[0065] IR(KBr):υ3107,2967,2876,1634,1566,1466,1442,1385,756,704cm _1； ΧΗ NMR (400MHz,Chloroform-d)57.38-7.21(m,5H),6.84(d,J=1.2Hz,1H),4.15(s,2H),3.69(s, 2H) ,3.48( t,J = 6.9Hz,2H) ,3.37( t,J = 6.8Hz,2H) ,2.01 (p, J = 6.7Hz , 2H), 1.92(p ,J = 6.7Hz,2H)；ESI-MS(m/z):355.3(M+H)+〇
[0066] 實(shí)施例9:6-芐基-3-[2-氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l, 2，4-三嗪-7-酮(TB09)的制備
[0067]按照實(shí)施例1方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成苯基哌嗪，收率59%。
[0068] IR(KBr):υ3109,2957,2816,2818,1639,1599,1485,1454,1387,758,702〇111 _1；^ NMR(400MHz，Chloroform-d)S7.39-7.17(m，7H)，6.98(dd，J=7.7,3.6Hz，3H)，6.80(s，lH)， 4.14(s，2H)，3 · 80(d，J = 8 ·4Ηζ，4H)，3.59(t，J = 5.1Hz，2H) ,3.24-3.16(m，4H);ESI-MS(m/ z):446.3(M+H)+〇
[0069] 實(shí)施例10: 2-(6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基）-N-異丙基 乙酰胺(TB10)的制備
[0070] 按照實(shí)施例1方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成異丙胺，收率64%。 [0071 ] IR(KBr):υ3076，2875，1659，1585，1499，1454，1385，750，694cm-1;咕 NMR(600MHz， DMS0-d6)57.99(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.26(dd,J= 13.7,6.5Hz,4H) ,7.23-7.18(m,2H) ,3.92 (s,2H),3.84(h ,J = 6.8Hz,lH),3.67(s,2H),1.05(d ,J = 6.6Hz,6H)；ESI-MS(m/z):343.3(M +H) + 〇
[0072] 實(shí)施例11: 2-(6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基)-N-環(huán)丙基 乙酰胺(TB11)的制備
[0073]按照實(shí)施例1方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成環(huán)丙胺，收率77%。
[0074] IR(KBr):υ3285,3053,2951,2920,1657,1611,1572,1549,1463,1377,739,698cm NMR(400MHz,Chloroform-d)57.41-7.27(m,5H),6.81(d,J = 6.1Hz,lH),5.68(s,lH), 4.16(dJ = 2.9Hz,2H),3.53(s,2H),2.60(tq,J = 6.9,3.6Hz,lH),0.88-0.71(m,2H),0.49-0.40(m,2H)；ESI-MS(m/z):341.3(M+H) +〇
[0075] 實(shí)施例12:2-( 6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基）乙酰胺(TB12)的制備
[0076] 按照實(shí)施例1方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成2-呋喃甲胺，收率 65%〇
[0077] IR(KBr):υ3275，3073，3028，1645，1568，1549，1492，1454，1385，739，698cm- 1;咕 NMR(600MHz,DMS0-d6)58.53(t,J=5.7Hz,lH),7.56-7.52(m,lH),7.29-7.25(m,4H),7.23-7.21(m,2H),6.35(s,lH),6.23(d ,J = 3.1Hz,lH),4.26(d ,J = 5.6Hz,2H),3.90(s,2H),3.75 (s,2H)；ESI-MS(m/z):381.2(M+H)+〇
[0078] 實(shí)施例 13:2-(6-芐基-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)4-(2-氯芐 基）乙酰胺(TB13)的制備
[0079] 按照實(shí)施例1方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成2-氯芐胺，收率66%。
[0080] IR(KBr):υ3264,3065,2931,1647,1568,1543,1481,1456,1385,752cm- 1;咕 NMR (400MHz,Chloroform-d)57.40(dt,J=7.3,l.lHz,lH),7.30-7.18(m,8H),6.83(s,lH), 6.00(s,lH),4.43(d,J=5.9Hz,2H),4.07(s,2H),3.62(s,2H)；ESI-MS(m/z):425.0(M+H) +〇 [0081 ] 實(shí)施例14: 2-(6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基)-N-(4-甲基 芐基）乙酰胺(TB14)的制備
[0082] 按照實(shí)施例1方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成4-甲基芐胺，收率 72%。
[0083] IR(KBr):υ3273,3076,2920,1647,1558,1489,1458,1381,802,748,696〇111 _1；^ NMR(600MHz,DMS0-d6)58.51(t,J = 6.0Hz,lH),7.27-7.23(m,5H) ,7.22-7.18(m,lH) ,7.14 (d,J = 7.7Hz,2H) ,7.06(d,J = 7.6Hz,2H) ,4.23(d,J = 5.9Hz,2H) ,3.90(s,2H) ,3.78(s, 2H),2.23(s,3H)；ESI-MS(m/z):405.0(M+H)+〇
[0084] 實(shí)施例15: 2-(6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基）-N-(4-氟芐 基）乙酰胺(TB15)的制備
[0085]按照實(shí)施例1方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成4-氟芐胺，收率67%。
[0086] IR(KBr):υ3261,3065,2932,2880,1639,1568,1547,1510,1483,1387,833,743, 696〇11 _1；^ NMR(600MHz,DMS0-d6)58.56(t,J = 6.0Hz,lH) ,7.31-7.17(m,8H) ,7.08(t,J = 8.6Hz,2H),4.26(d,J=5.9Hz,2H),3.90(s,2H),3.79(s,2H)；ESI-MS(m/z):409.4(M+H) +〇
[0087] 實(shí)施例 16: 2-(6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基）-N-(2，4-二 氯芐基）乙酰胺(TB16)的制備
[0088] 按照實(shí)施例1方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成2,4_二氯芐胺，收率 57%。
[0089] IR(KBr) ：υ3271,3076,2928,1647,1558,1489,1419,1386,831,748,696〇111_1；^ NMR(600MHz，DMS0-d 6)S8.61(t，J = 5.9Hz，lH)，7.58(d，J = 2.1Hz，lH)，7.37-7.29(m，2H)， 7.27-7.17(m,6H),4.31(d,J=5.8Hz,2H),3.91(s,2H),3.84(s,2H)；ESI-MS(m/z):459.1(M +H) + 〇
[0090] 實(shí)施例17: 2-{ 2-[ 2-(6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基）乙酰 氨基]噻唑-4-基}乙酸乙酯(TB17)的制備
[0091] 按照實(shí)施例1方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成2-(2-氨基噻唑-4-基）乙酸乙酯，收率56%。
[0092] IR(KBr):υ3179,3107,2976,2926,1734,1692,1638,1553,1481,1452,1387,1255, 754,700〇11 _1；^ NMR(400MHz,Chloroform-d)59.67(s,lH) ,7.32-7.24(m,2H) ,7.20-7.12 (m,3H) ,6.87(d,J = 6.8Hz,2H),4.19(q,J = 7.1Hz,2H),4.12(s,2H),3.90(s,2H),3.76-3.70(m,2H),1.28(t ,J = 7.1Hz,3H)；ESI-MS(m/z):470.3(M+H) + 〇
[0093] 實(shí)施例18:6-芐基-3-{2-[4-(2,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-7!1-噻唑 并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮〇818)的制備
[0094] 按照實(shí)施例1方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成l-(2,4-二氯苯基） 哌嗪，收率64 %。
[0095] IR(KBr):υ3109,2955,2824,1649,1593,1570,1490,1450,1387,851,806,750, (2H,dd),6.76(2H,d,J=8.6Hz),6.64(lH,s),4.19(2H,t),3.94(2H,s),3.76(7H,s),2.86 (2H,t),2.63(4H,s),2.10(3H,s)；ESI-MS(m/z):514.1(M+H)+〇
[0096] 實(shí)施例19:6-芐基-3-{2-[4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-7!1-噻 唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮〇819)的制備
[0097] 按照實(shí)施例1方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成l-(2,6-二甲基苯基） 哌嗪，收率68 %。
[0098] IR(KBr)：u3073,3003,2918,2816,1655,1606,1576,1487,1454,1441,1377,779, 762,710cm-S 1!!匪R(400MHz,Chloroform-d)S7.40-7.21(m，5H)，7.09-7.00(m，3H),6.82 (s，lH)，4.16(s，2H)，3.83(s，2H)，3.74(t，J = 5.0Hz，2H)，3.54(t，J = 4.8Hz，2H)，3.14(dt， J = 10.1，5.0Hz，4H)，2.36(s，6H);ESI-MS(m/z) :475.5(M+H) +
[0099] 實(shí)施例20:6-芐基-3-{2-[4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-7!1-噻 唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TB20)的制備
[0100] 按照實(shí)施例1方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成l-(2,4-二甲基苯基） 哌嗪，收率70 %。
[0101] IR(KBr):03115,2957,2918,2806,1649,1572,1476,1447,1373,814,752,696cm _1 JH MMR(400MHz，Chloroform-d)S7.35(s，2H)，7.39-7.30(m，2H)，7.34-7.22(m，2H)，7.10-6.98(m，2H)，6.91(d，J = 8.1Hz，lH)，4.16(s，2H)，3.79(dd，J=19.4,3.0Hz，4H)，3.57(t，J = 4.9Hz,2H),2.90(q ,J = 5.0Hz,4H),2.34(d ,J = 13.7Hz,6H)；ESI-MS(m/z):474.3(M+H) + 〇
[0102] 實(shí)施例21:2-[6-(2-氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]-叱 N-二乙基乙酰胺(TB21)的制備
[0103] 步驟1): 3-氧代-4-[ (5-氧代-6-(2-氯基芐基)-2，5-二氫-1，2，4-三嗪-3-基）硫 基]丁酸乙酯(MA02)的制備
[0104] 將0 · Olmol(2· 54g)6-(2-氯芐基)-3-硫代-3，4_二氫-1，2，4_三嗪-5(2H)_酮加到 5mL DMF中，攪拌下加入10 %Κ0Η溶液5.6ml，然后滴加 0.01 mo 1 (1.64g)4-氯乙酰乙酸乙酯 4ml乙醇溶液，室溫反應(yīng)30min后，加冰水稀釋，有大量晶體釋出，抽濾，用水洗滌，干燥，乙酸 乙酯重結(jié)晶，得到白色細(xì)沙狀粉末，收率38 %。
[0105] ESI-MS(m/z):381.96(M+H)+〇
[0106] 步驟2): 2-[6-(2-氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基]乙酸乙 酯(MB12)的制備
[0107] 將4.0g 3-氧代-4-{[5-氧代-6-(2-氯基芐基）-2,5-二氫-1，2,4-三嗪-3-基]硫 基}丁酸乙酯加入到120°C8.0g 85%PPA中，攪拌反應(yīng)30min。反應(yīng)結(jié)束后降至室溫，加入 15ml冰水，攪拌均勻后，抽濾，用水洗滌，干燥，乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色粉末固體，收率 46% 〇
[0108] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)57.43(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.35(dd,J = 7.1,2.1Hz,lH), 7.28(dt ,J = 8.5,5.8Hz,3H),4.10(s,2H),3.91(q ,J = 7.1Hz,2H),3.74(s,2H),1.09(t ,J = 7.1Hz,3H)；ESI-MS(m/z):364.1(M+H)+〇
[0109] 步驟3):2-[6-(2-氯芐基）-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酸 (MCI2)的制備
[0110] 將6mL 2mol/L NaOH加到0.004mol(1.45g)2-(6-(2-氯芐基）-7-氧代-7H-噻唑并 [3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基）乙酸乙酯的20mL甲醇溶液中，室溫反應(yīng)2h，加入40m水，再減壓 蒸餾除醇，余物降溫后用lmol/L HC1調(diào)pH = 2，有大量淺黃色晶體析出，抽濾，干燥，乙酸乙 酯重結(jié)晶，得到淺黃色固體狀粉末，收率45 %。
[0111] 4 NMR(600MHz，DMS0-d6)Sl2.66(s，lH)，7.42(dd，J = 7.4，1.8Hz，lH)，7.33(dd，J =7·1，2·2Ηζ，1Η),7.30-7.22(m，3H)，4.09(s，2H)，3.69(s，2H);ESI-MS(m/z):336.7(M+H y。
[0112] 步驟4): 2-[6-(2-氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基]-N，N-二乙基乙酰胺(TB21)的制備
[0113] 2.38謹(jǐn)〇1(0.188)二乙胺和2.38111111〇1(0.8(^)2-(6-(2-甲氧芐基）-7-氧代-7!1-噻 唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基）乙酸加到24.0ml CH2C12中，然后再向溶液中加入2.62mmol (0.358)!1(?12.62111111〇1(0.5(^沾0(：鹽酸鹽和三乙胺10111111〇1(1.018)。反應(yīng)室溫?cái)嚢?011以 上。反應(yīng)液 5%抝1(3\30.01111)、5%恥!1〇)3溶液(40.01111)、!120(40.01111)、飽和恥(：1(40.01111)， 然后Na 2S〇4干燥，柱層析(CH2Cl2/MeOH，50:1)得白色固體，收率65 %。
[0114] IR(KBr) ：υ3327,1702,1645,1564,1502,1489,1474,1354,8 Ιθοπι^^Η NMR (400MHz,Chloroform-d)57.38(dt ,J = 5.9,4.2Hz,2H) ,7.31-7.19(m,3H) ,6.82(d,J = 1.2Hz,lH),4.31(s,2H),3.65(d ,J = 0.9Hz,2H),3.34(q ,J = 7.1Hz,2H),3.17(q ,J = 7.2Hz, 2H), 1.11 (td,J = 7.2,2.5Hz,6H)；ESI-MS(m/z): 391.1 (M+H) + 〇
[0115] 實(shí)施例22:2-[6-(2-氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]-N-丁基乙酰胺(TB22)的制備
[0116]按照實(shí)施例21方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成正丁胺，收率68%。
[0117] IR(KBr):υ3293,3069,2928,1652,1567,1486,1383,754cm-1; 4 NMR(600MHz, DMS0-de)57.84(t,J=5.6Hz,lH),7.45-7.40(m,lH),7.32-7.24(m,2H),7.27-7.18(m,2H), 4.07(s,2H) ,3.57(s,2H) ,2.96(q,J = 6.6Hz,2H) ,1,31(p,J = 7. lHz,2H) ,1,22(h,J = 7.3Hz,2H),0.81(t ,J = 7.3Hz,3H)；ESI-MS(m/z):391.2(M+H) + 〇
[0118] 實(shí)施例23:6-(2-氯芐基)-3-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l, 2,4-三嗪-7-酮(TB23)的制備
[0119] 按照實(shí)施例21方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成嗎啉，收率71%。
[0120] 11^(1^0:03100,1639,1578,1512,1483,1417,1238,1213,1038,7700^^ 4 匪R (400MHz,Chloroform-d)57.45-7.33(m,2H),7.33-7.21(m,2H), 6.78(s,1H),4.31(s,2H), 3.71-3.59(m,6H) ,3.54( t,J = 4.9Hz,2H), 3.27(t,J = 4.8Hz,2H) ；ESI-MS(m/z) :405.0(M+ H) +。
[0121] 實(shí)施例24:6-(2-氯芐基）-3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基）乙基]-7!1-噻唑并[3,2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TB24)的制備
[0122] 按照實(shí)施例21方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成四氫吡咯，收率55%。
[0123] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6)S7.45(dd，J = 7.6，1.7Hz，lH)，7.38(dd，J = 7.1，2.2Hz， 1H),7.35-7.26(m，2H)，7·19(s，lH)，4.12(s，2H),3.34(s，2H)，3·16(t，J=6.8Hz，4H)， 1.92-1.71(m,4H)；ESI-MS(m/z):389.l(M+H)+〇
[0124] 實(shí)施例25:2-[6-(2-氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]-N-環(huán)丙基乙酰胺(TB25)的制備
[0125] 按照實(shí)施例21方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成環(huán)丙胺，收率43%。
[0126] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)δ7 · 43(ddd，J = 21 · 3，5 · 7，3 · 6Hz，2H)，7 · 34-7 · 21 (m，2H)，6.82(s，lH)，5.52(s，lH)，4.33(d，J = 5.5Hz，2H)，3.42(s，2H)，2.53(dq，J = 7.1， 3.5Hz,1H),0.77(td,J=7.0,5.3Hz,2H),0.48-0.39(m,2H)；ESI-MS(m/z):375.0(M+H) +〇
[0127] 實(shí)施例26:6-(2-氯芐基)-3-[2-(4-(2-氯苯基）哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-7!1-噻 唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TB26)的制備
[0128] 按照實(shí)施例21方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成1-(2-氯苯基）哌嗪，收率 54% 〇
[0129] 4 Mffi(400MHz，Chloroform-d)S7.47-7.41(m，2H)，7.38(dd，J = 5.7,3.6Hz，lH)， 7.34-7.23(m，3H)，7.09(t，J = 7.5Hz，2H)，6.80(s，lH)，4.32(s，2H)，3.72(d，J = 19.7Hz， 4H),3.47(d ,J = 5.2Hz,2H),3.04(s,4H)；ESI-MS(m/z):514.0(M+H) + 〇
[0130] 實(shí)施例 27:2-[6-(2-氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]-1 (呋喃-2-基甲基）乙酰胺(TB27)的制備
[0131]按照實(shí)施例21方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成2-呋喃甲胺，收率48%。
[0132] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)58.36(t,J = 5.7Hz,lH),7.53(s,lH),7.43(d,J = 7.7Hz, lH),7.32-7.19(m,4H),6.36-6.32(m,lH),6.19(d ,J = 3.1Hz,lH),4.16(d ,J = 5.6Hz,2H), 4.06(s,2H),3.62(s,2H)；ESI-MS(m/z):414.9(M+H)+
[0133] 實(shí)施例 28:N-(2-氯芐基)-2-[6-(2-氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺(TB28)的制備
[0134] 按照實(shí)施例21方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成2-氯芐胺，收率47%。
[0135] IR(KBr):υ3275,3069,1647,1560,1487,1441,1379,1242,750cm _1 ； ΧΗ NMR (400MHz,Chloroform-d)57.38(ddd,J=21.4,6.6,2.6Hz,2H),7.35-7.12(m,6H),6.82(d,J = 0.8Hz,lH) ,5.85(s,lH) ,4.39(d ,J = 6. OHz , 2H) ,4.26(s, 2H), 3.53(d ,J = 0.9Hz , 2H)； ESI-MS(m/z):459.0(M+H)+〇
[0136] 實(shí)施例29:2-[6-(2-氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]-N-(4-氟芐基）乙酰胺(TB29)的制備
[0137] 按照實(shí)施例21方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成4-氟芐胺，收率42%。
[0138] ΧΗ NMR(400MHz,Chloroform-d)57.36-7.25(m,2H),7.17(qd,J=6.5,5.6,3.6Hz, 4H),7.08-6.99(m,2H),6.84(s,lH),5.75(d,J=7.0Hz,lH),4.32-4.23(m,4H),3.52(s, 2H)；ESI-MS(m/z):442.1(M+H) +〇
[0139] 實(shí)施例30:2-[6-(2-氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]-N-(4-甲基芐基）乙酰胺(TB30)的制備
[0140]按照實(shí)施例21方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成4-甲基芐胺，收率58%。
[0141] ΧΗ NMR(400MHz,Chloroform-d)57.37-7.28(m,lH),7.25-7.12(m,5H),7.06(d,J =7.8Hz，2H)，6.84(s，lH)，5.67(s，lH)，4.30-4.23(m，4H)，3.50(s，2H)，2.37(s，3H);ESI-MS(m/z):439.0(M+H)+
[0142] 實(shí)施例31:6-(2-氯芐基)-3-{2-[4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}_ 7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮（TB31)的制備
[0143] 按照實(shí)施例21方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成l-(2,6-二甲基苯基)哌嗪， 收率69 %。
[0144] ΧΗ NMR(400MHz,Chloroform-d)57.41(ddd,J = 9.4,4.8,2.5Hz,2H) ,7.28-7.23 (m,2H),7.04(d ,J = 2.2Hz,3H),6.82(s,lH) ,4.32(s , 2H), 3.71 (s , 2H), 3.67(s, 2H), 3.39 (t ,J = 4.9Hz,2H),3.09(t ,J = 4.7Hz,4H),2.36(s,6H)；ESI-MS(m/z):508.2(M+H) +
[0145] 實(shí)施例32:3-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-6-[4-(三氟甲基）芐基]-7!1-噻唑并[3,2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TB32)的制備
[0146] 步驟丨）：3-氧代-4-{ [5-氧代-6-(4-(三氟甲基)芐基)-2，5-二氫-1，2，4-三嗪-3-基]硫基} 丁酸乙酯(MA03)的制備
[0147] 將0.01111〇1(2.878)6-[4-(三氟甲基）芐基]-3-硫代-3,4-二氫-1，2,4-三嗪-5 (2H)-酮加到5mL DMF中，攪拌下加入10%K0H溶液5.61111，然后滴加0.01111〇1(1.648)4-氯乙 酰乙酸乙酯4ml乙醇溶液，室溫反應(yīng)30min后，加冰水稀釋，有大量晶體釋出，抽濾，用水洗 滌，干燥，乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色細(xì)沙狀粉末，收率44%。
[0148] ESI-MS(m/z):416.1(M+H)+。
[0149] 步驟2):2-{7-氧代-6-[4-(三氟甲基）芐基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基}乙酸乙酯(MB13)的制備
[0150] 將4 ·0g 3-氧代-4-{ [5-氧代-6-(4-(三氟甲基)芐基)-2，5-二氫-1，2，4_三嗪-3-基]硫基} 丁酸乙酯加入到120 °C 8.0g 85 % PPA中，攪拌反應(yīng)30min。反應(yīng)結(jié)束后降至室溫，加 入15ml冰水，攪拌均勻后，抽濾，用水洗滌，干燥，乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色粉末固體，收率 60% 〇
[0151] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)S7.45-7.37(m，2H),7.20-7.13(m，2H)，6.82((1,J = 1·0Ηζ，1Η) ,4.24-4.10(m，4H)，3.81(d，J=1.0Hz，2H)，1.27(t，J = 7.1Hz，3H);ESI-MS(m/ z):398.1(M+H)+〇
[0152] 步驟3):2-{7-氧代-6-[4-(三氟甲基）芐基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基}乙酸(MC13)的制備
[0153] 將611^2111〇1/1恥0!1加到0.004111〇1(1.598)2-{7-氧代-6-[4-(三氟甲基）芐基]-7H-噻唑并[3，2-b] -1，2，4-三嗪-3-基}乙酸乙酯的20mL甲醇溶液中，室溫反應(yīng)2h，加入40m 水，再減壓蒸餾除醇，余物降溫后用lm〇l/L HC1調(diào)pH = 2,有大量淺黃色晶體析出，抽濾，干 燥，乙酸乙酯重結(jié)晶，得到淺黃色固體狀粉末，收率65 %。
[0154] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)δ7·44-7·36(m，2H)，7·16(d，J = 8·2Hz，2H)，6·86 (s,lH),4.13(s,2H),3.86(s,2H)；ESI-MS(m/z):370.3(M+H) +〇
[0155] 步驟4):3-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-6-[4-(三氟甲基）芐基]-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2，4-三嗪-7-酮(TB32)的制備
[0156] 2.38謹(jǐn)〇1(0.218)嗎啉和2.38111111〇1(0.898)2-{7-氧代-6-[4-(三氟甲基）芐基]-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-3-基}乙酸加到24.0m 1 CH2C12中，然后再向溶液中加入 2.62謹(jǐn)〇1(0.358)!1(?12.62111111〇1(0.5(^迮0(：鹽酸鹽和三乙胺10111111〇1(1.018)。反應(yīng)室溫?cái)?拌 10h以上。反應(yīng)液 5%!0(3\30.〇1111)、5%恥!10)3溶液（40.〇1111)、!12〇(40.〇1111)、飽和恥(：1 (40.0ml)，然后Na 2S〇4干燥，柱層析(CH2Cl2/MeOH，50:1)得白色固體，收率51 %。
[0157] IR(KBr):υ3107,2957,2853,1643,1574,1510,1484,1443,1391,826cm-1 NMR (400MHz,Chloroform-d)57.41-7.34(m,2H),7.18(d,J=8.1Hz,2H),6.82(s,lH),4.14(s, 2H),3.80-3.69(m,6H),3.64(t ,J = 4.7Hz,2H),3.47(t ,J = 4.9Hz,2H)；ESI-MS(m/z):439.5 (M+H) + 〇
[0158] 實(shí)施例33:N-環(huán)丙基-2-{7-氧代-6-[4-(三氟甲基）芐基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l, 2，4-三嗪-3-基}乙酰胺(TB33)的制備
[0159] 按照實(shí)施例32方法，區(qū)別在于，將步驟4)中嗎啉換成環(huán)丙胺，收率45%。
[0160] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)58.13-8.09(m,lH) ,7.42(d,J = 8.3Hz,2H) ,7.26(d,J = 8.2Hz,2H),7.20(s,lH),3.97(s,2H),3.63(s,2H),2.58(dt,J=7.4,3.6Hz,lH),0.60(td,J = 6.9,4.8Hz,2H),0.36(p ,J = 4.5Hz,2H)；ESI-MS(m/z):409.2(M+H) + 〇
[0161] 實(shí)施例34:N-(2-氯芐基）-2-{7-氧代-6-[4-(三氟甲基）芐基]-7H-噻唑并[3,2_ b ] -1，2，4-三嗪-3-基}乙酰胺(TB34)的制備
[0162] 按照實(shí)施例32方法，區(qū)別在于，將步驟4)中嗎啉換成2-氯芐胺，收率49%。
[0163] = = 2.3Hz,lH),7.33-7.22(m,4H),7.12(d,J=8.2Hz,2H),6.84(s,lH),6.12(s,1H),4.52(d,J =5.9Hz,2H),4.02(s,2H),3.67(s,2H)；ESI-MS(m/z):493.1(M+H)+〇
[0164] 實(shí)施例35:N-(4-甲基芐基)-2-{7-氧代-6-[4-(三氟甲基）芐基]-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-3-基}乙酰胺(TB35)的制備
[0165] 按照實(shí)施例32方法，區(qū)別在于，將步驟4)中嗎啉換成4-甲基芐胺，收率61%。
[0166] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)S7 · 26(s，1H)，7 · 14(tt，J= 15 · 2，7 · 7Hz，7H)，6· 86 (s,1H),5.88(s,1H) ,4.38(d ,J = 5.7Hz , 2H) ,4.06(s, 2H), 3.65(d ,J = 0.9Hz , 2H), 2.36(s, 3H)；ESI-MS(m/z):473.1(M+H)+〇
[0167] 實(shí)施例36:N-(2,4-二氯芐基)-2-{7-氧代-6-[4-(三氟甲基)芐基]-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-3-基}乙酰胺(TB36)的制備
[0168] 按照實(shí)施例32方法，區(qū)別在于，將步驟4)中嗎啉換成2，4-二氯芐胺，收率55%。
[0169] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)58.60(t,J = 6.0Hz,lH),7.56(dJ = 1.8Hz,lH),7.38-7.31(m,4H),7.26(s,lH),7.22(d,J = 8.2Hz,2H),4.30(d,J = 5.8Hz,2H),3.95(s,2H) ,3.83 (s,2H)；ESI-MS(m/z):527.2(M+H)+〇
[0170] 實(shí)施例37:N，N-二乙基-2-[6-(4-甲氧基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2, 4-三嗪-3-基]乙酰胺(TCO1)的制備
[0171] 步驟1):3-氧代-4-{ [5-氧代-6-(4-甲氧基芐基)-2,5-二氫-1，2,4-三嗪-3-基]硫 基}丁酸乙酯(MA04)的制備
[0172] 將0 · Olmol(2 · 49g)6-[4-(甲氧基芐基）-3-硫代]-3，4_二氫-1，2，4_三嗪-5(2H)_ 酮加到5mL DMF中，攪拌下加入10 % Κ0Η溶液5.6ml，然后滴加0.0 lmo 1 (1.64g)4-氯乙酰乙酸 乙酯4ml乙醇溶液，室溫反應(yīng)30min后，加冰水稀釋，有大量晶體釋出，抽濾，用水洗滌，干燥， 乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色細(xì)沙狀粉末，收率39%。
[0173] ESI-MS(m/z):416.1(Μ+Η)+〇
[0174] 步驟2): 2-[6-(4-甲氧基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基]乙 酸乙酯(MB14)的制備
[0175] 將4 · 0g 3-氧代-4-{[5-氧代-6-(4-甲氧基芐基)-2，5-二氫-1，2，4-三嗪-3-基]硫 基}丁酸乙酯加入到120°C8.0g 85%PPA中，攪拌反應(yīng)30min。反應(yīng)結(jié)束后降至室溫，加入 15ml冰水，攪拌均勻后，抽濾，用水洗滌，干燥，乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色粉末固體，收率 43% 〇
[0176] 咕 NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7·34-7·26(m，2H)，6·90-6·77(m，3H)，4·21(q，J = 7.1Hz,2H) ,4.06(s,2H) ,3.81 (d,J=1.0Hz,2H) ,3.80(s,3H) ,1.29(t,J = 7.2Hz,3H)； ESI-MS(m/z):359.7(M+H)+〇
[0177] 步驟3): 2-[6-(4-甲氧芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基]乙酸 (MC14)的制備
[0178] 將6mL 2mol/L NaOH加到0.004111〇1(1.448)2-[6-(4-甲氧基芐基）-7-氧代-7!1-噻 唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基]乙酸乙酯的20mL甲醇溶液中，室溫反應(yīng)2h，加入40m水，再 減壓蒸餾除醇，余物降溫后用lmol/L HC1調(diào)pH = 2,有大量淺黃色晶體析出，抽濾，干燥，乙 酸乙酯重結(jié)晶，得到淺黃色固體狀粉末，收率47 %。
[0179] 4 MMR(600MHz，DMS0-d6)Sl2.84(s，lH)，7.26(s，lH)，7.19(d，J = 8.3 Hz，2H)， 6.82(d ,J = 8.4Hz,2H),3.86(d ,J = 8.0Hz,4H),3.70(s,3H)；ESI-MS(m/z):332.4(M+H) + 〇
[0180] 步驟 4):N，N-二乙基-2-[6-(4-甲氧基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺(TCO 1)的制備
[0181] 2.38謹(jǐn)〇1(0.188)二乙胺和2.38111111〇1(0.798)2-[6-(4-甲氧芐基）-7-氧代-7!1-噻 唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基]乙酸加到24.0ml CH2C12中，然后再向溶液中加入2.62mmol (0.358)!1(?12.62111111〇1(0.5(^沾0(：鹽酸鹽和三乙胺10111111〇1(1.018)。反應(yīng)室溫?cái)嚢?011以 上。反應(yīng)液 5%抝1(3\30.01111)、5%恥!1〇)3溶液(40.01111)、!120(40.01111)、飽和恥(：1(40.01111)， 然后Na 2S〇4干燥，柱層析(CH2Cl2/MeOH，50:1)得白色固體，收率57 %。
[0182] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)δ7 · 26(d，J = 8 · 5Hz，2H)，6 · 88-6 · 81 (m，2H)，6 · 79 (s，lH)，4.07(s，2H)，3.80(s，3H)，3.78(s，2H)，3.38(dq，J = 30.6,7.2Hz，4H)，1.20(dt，J = 29·4，7·1Hz，6H);ESI-MS(m/z):386·8(M+H) +。
[0183] 實(shí)施例38:N-環(huán)丙基-2-[6-(4-甲氧基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺(TC03)的制備
[0184] 按照實(shí)施例37方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成環(huán)丙胺，收率44%。
[0185] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)58.17(d,J = 4.0Hz,lH),7.23(d,J = 2.2Hz,lH) ,7.22(t, J = 2.2Hz,2H),6.88-6.81(m,2H),3.87(s,2H),3.72(s,3H),3.66(s,2H),2.63(tq ,J = 7.7, 4.0Hz,1H),0.64(td,J=7.0,4.7Hz,2H),0.45-0.36(m,2H)；ESI-MS(m/z):371.l(M+H) +〇
[0186] 實(shí)施例39:N-丁基-2-[6-(4-甲氧基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-3-基]乙酰胺(TC04)的制備
[0187]按照實(shí)施例37方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成正丁胺，收率48%。
[0188] 4 匪R(400MHz，Chloroform-d)S7.26(s，lH) ,6.90-6 ·84(ι?，2H)，6· 81 (s，lH)， 5.79(s，lH)，4.09(s，2H)，3.81(s，3H)，3.61(s，2H)，3.20-3.10(m，2H)，1.46-1.36(m，2H)， 1.36-1.26(m,2H),0.93(t,J = 7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z) :387.0(Μ+Η) + 〇
[0189] 實(shí)施例40:6-(4-甲氧基芐基)-3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TC05)的制備
[0190] 按照實(shí)施例37方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成四氫吡咯，收率65%。
[0191] 4 匪R(400MHz，Chloroform-d)S7.26((1, J = 8.4Hz，2H)，6.85((1, J = 7.7Hz，3H)， 4.08(s，2H)，3.81(s，3H)，3.71(s，2H)，3.49(t，J = 6.9Hz，2H)，3.42(t，J = 6.7Hz，2H) ,2.02 (q,J = 6.7Hz,2H),1.94(q,J = 6.8Hz,2H)；ESI-MS(m/z) :385.1.0(M+H) + 〇
[0192] 實(shí)施例41:6-(4-甲氧基芐基)-3-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l, 2，4-三嗪-7-酮(TC06)的制備
[0193] 按照實(shí)施例4方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成嗎啉，收率72%。
[0194] 4 匪R(400MHz，Chloroform-d)S7.25(d，J = 7.9Hz，2H)，6.86(d，J = 7.6Hz，2H)， 6.79(s,lH),4.09(s,2H),3.82(s,3H),3.79-3.68(m,6H),3.63(d,J=4.3Hz,2H),3.43(s, 2H)；ESI-MS(m/z):401,5(M+H) +〇
[0195] 實(shí)施例42:N-(呋喃-2-基甲基)-2-[6-(4-甲氧基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2_ b ] -1，2，4-三嗪-3-基]乙酰胺(TC08)的制備
[0196] 按照實(shí)施例37方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成2-呋喃甲胺，收率51%。
[0197] ΧΗ NMR(400MHz,Chloroform-d)57.37(dd,J=1.8,0.8Hz,lH),7.23(d,J = 8.6Hz, 2H) ,6.90-6.80(m,3H) ,6.35(dd ,J = 3.3,1.9Hz , 1H) ,6.22(d ,J = 3.2Hz , 1H), 5.94(s, 1H), 4.36(d J = 5.6Hz,2H),4.07(s,2H),3.79(s,3H),3.60(s,2H)；ESI-MS(m/z):411.0(M+H) + 〇
[0198] 實(shí)施例43:N-(2-氯芐基)-2-[6-(4-甲氧基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l, 2，4-三嗪-3-基]乙酰胺(TC09)的制備
[0199] 按照實(shí)施例37方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成2-氯芐胺，收率60%。
[0200] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)58.61(t,J = 5.9Hz,lH),7.41(ddd,J = 24.4,5.8,3.7Hz, 2H),7.33-7.24(m,3H),7.24-7.16(m,2H),6.86-6.78(m,2H),4.37(d,J=5.8Hz,2H),3.87 (s,4H),3.71(s,3H)；ESI-MS(m/z):456.0(M+H) +〇
[0201] 實(shí)施例44:^(2,4-二氯芐基）-2-[6-(4-甲氧基芐基）-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2- 13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺(1'(：10)的制備
[0202] 按照實(shí)施例37方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成2，4-二氯芐胺，收率55%。
[0203] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)58.63(t,J = 5.9Hz,lH),7.60(dJ = 1.9Hz,lH),7.41-7.30(m,2H) ,7.26(s, 1H) ,7.18(d,J = 8.7Hz,2H) ,6.81(d,J = 8.6Hz,2H) ,4.33(d,J = 5.8Hz,2H),3.86(s,4H),3.71(s,3H)；ESI-MS(m/z):490.4(M+H)+〇
[0204] 實(shí)施例45:N-(4-氟芐基)-2-[6-(4-甲氧基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l, 2，4-三嗪-3-基]乙酰胺(TCI 1)的制備
[0205]按照實(shí)施例37方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成4-氟芐胺，收率46%。
[0206] 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)δ8 · 58(t，J = 6 · 0Hz，1H)，7 · 34-7 · 28(m，2H)，7 · 25(s，1H)， 7.20-7.15(m,2H),7.14-7.07(m,2H),6.85-6.78(m,2H),4.28(d,J=5.9Hz,2H),3.83(d,J =15.0Hz,4H),3.71(s,3H)；ESI-MS(m/z):439.1(M+H) +〇
[0207] 實(shí)施例46:N-(4-甲基芐基)-2-[6-(4-甲氧基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2，4-三嗪-3-基]乙酰胺(TC12)的制備
[0208] 按照實(shí)施例37方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成4-甲基芐胺，收率60%。
[0209] ΧΗ NMR(400MHz,Chloroform-d)57.14(dd,J=16.9,7.6Hz,6H) ,6.84- 6.75(m, 3H),6.15(s,lH),4.32(d,J=5.6Hz,2H),4.00(s,2H),3.73(s,3H),3.64(s,2H),2.35(s, 3H)；ESI-MS(m/z):435.1(M+H) +〇
[0210] 實(shí)施例47:N-甲氧基-2-[6-(4-甲氧基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]-N-甲基乙酰胺(TCI 4)的制備
[0211]按照實(shí)施例37方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成N，0_二甲基羥胺鹽酸鹽，收 率 32%〇
[0212] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)S7.28-7.24(m，2H)，6.88-6.80(m，2H)，6.78(s, 1H),4.08(s,2H),3.90(s,2H),3.80(s,3H),3.67(s,3H),3.23(s,3H)；ESI-MS(m/z):375.1 (M+H) + 〇
[0213] 實(shí)施例48:3-{2-[4-(2,4二甲基苯基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-(4-甲氧基芐 基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TC16)的制備
[0214]按照實(shí)施例37方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成1-(2,4二甲基苯基）哌嗪， 收率45 %。
[0215] IR(KBr):υ3109,2941,1643,1572,1512,1481,1373,1302,1031,814cm _1； ΧΗ NMR (400MHz,Chloroform-d)57.26(d,J = 2.2Hz,lH) ,7.07(d,J = 2.0Hz,lH) ,7.04-6.98(m, 2H),6.91(d J = 8.0Hz,4H),6.90-6.82(m,2H),6.80(s,lH),4.09(s,2H),3.83(s,2H),3.77 (s,4H),3.60(s,lH) ,2.90(q,J = 5.7,4.8Hz,3H) ,2.33(d,J=12.1Hz,6H) ；ESI-MS(m/z): 504.3(M+H) + 〇
[0216] 實(shí)施例49:2-[6-(4-氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]-N, N-二甲基乙酰胺(TC49)的制備
[0217] 步驟丄）：3-氧代-4-{ [5-氧代-6-(4-氯基芐基)-2，5-二氫-1，2，4-三嗪-3-基]硫 基}丁酸乙酯(MA05)的制備
[0218] 將〇.〇1111〇1(2.548)6-[4-(氯芐基）-3-硫代-3,4-二氫-1，2,4-三嗪-5(2!0-酮]加 至lj5mL DMF中，攪拌下加入10 %Κ0Η溶液5.6ml，然后滴加0.01 mo 1 (1.64g)4-氯乙酰乙酸乙酯 4ml乙醇溶液，室溫反應(yīng)30min后，加冰水稀釋，有大量晶體釋出，抽濾，用水洗滌，干燥，乙酸 乙酯重結(jié)晶，得到白色細(xì)沙狀粉末，收率46 %。
[0219] ESI-MS(m/z):381.96(M+H)+〇
[0220] 步驟2):2-[6-(4-氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酸乙 酯(MB15)的制備
[0221] 將4.收3-氧代-4一{[ 5-氧代-6-(4-氯基芐基)-2,5-二氫-1，2,4-三嗪-3-基]硫 基}丁酸乙酯加入到120°C8.0g 85%PPA中，攪拌反應(yīng)30min。反應(yīng)結(jié)束后降至室溫，加入 15ml冰水，攪拌均勻后，抽濾，用水洗滌，干燥，乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色粉末固體，收率 49% 〇
[0222] ΧΗ NMR(400MHz,Chloroform-d)57.35-7.25(m,4H),6.81(s,lH),4.19(q,J= 7.1Ηz,2Η) ,4.09(s,2H) ,3.80(d,J=l ,0Hz,2H) ,1,29(t,J = 7.1Ηz,3Η) ；ESI-MS(m/z): 364.0(M+H) + 〇
[0223] 步驟3):2-[6-(4-氯芐基）-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酸 (MC15)的制備
[0224] 將6mL 2mol/L NaOH加到0.004mol(1.45g)2-[6-(4-氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并 [3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酸乙酯的2〇1^甲醇溶液中，室溫反應(yīng)211，加入4〇111水，再減壓 蒸餾除醇，余物降溫后用lmol/L HC1調(diào)pH = 2，有大量淺黃色晶體析出，抽濾，干燥，乙酸乙 酯重結(jié)晶，得到淺黃色固體狀粉末，收率68 %。
[0225] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)5l2.78(s,lH),7.31(q,J=8.3Hz,4H),7.27(s,lH),3.82 (s,2H),3.30(s,2H)；ESI-MS(m/z):336.7(M+H) +〇
[0226] 步驟4):N，N-二乙基-2-[6-(4-氯芐基）-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基]乙酰胺(TC49)的制備
[0227] 2.38mmol(0.20g)二甲胺鹽酸鹽鹽酸鹽和 2.38mmol(0.79g)2-[6-(4-甲氧芐基]- 7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-3-基）乙酸加到24.0mlCH2Cl2中，然后再向溶液中 加入 2.62111111〇1(0.358)!108扒2.62_〇1(0.5(^迮0(：鹽酸鹽和三乙胺10111111〇1(1.018)。反應(yīng)室 溫?cái)嚢?l〇h 以上。反應(yīng)液5 % HC1 (3 X 30 · 0ml)、5 % NaHC03溶液（40 · 0ml)、H20( 40 · 0ml)、飽和 NaCl (40 · 0ml)，然后Na2S〇4干燥，柱層析(CH2Cl2/MeOH，50:1)得白色固體，收率55 %。
[0228] 咕 MMR(400MHz，Chloroform-d)δ7·34-7·21(m，4H)，6·76(s，1H)，4·11(s，2H)， 3.70(s,2H),2.98(d ,J = 9.1Hz,6H)；ESI-MS(m/z):363.1(M+H) + 〇
[0229] 實(shí)施例50:6-(4-氯芐基)-3-[2-氧代-2-(哌啶-1-基）乙基]-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2，4-三嗪-7-酮(TC52)的制備
[0230] 按照實(shí)施例49方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成哌啶，收率40%。
[0231] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)57.39-7.26(m,4H),7.18(s,lH),3.97(s,2H),3.84(s, 2H), 3.37(t,J = 5.5Hz,4H), 1.64-1.34(m,6H)；ESI-MS(m/z) :402.7(M+H) + 〇
[0232] 實(shí)施例51:6-(4-氯芐基)-3-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l, 2,4-三嗪-7-酮(TC53)的制備
[0233] 按照實(shí)施例49方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成嗎啉，收率52%。
[0234] 咕 MMR(400MHz，Chloroform-d)δ7·34-7·22(m，4H)，6·80(s，1H)，4·11(s，2H)， 3.76-3.68(m,6H) ,3.62( t,J = 4.8Hz,2H), 3.43(t,J = 4.8Hz, 2H)；ESI-MS(m/z) :405.1(M+ H) +。
[0235] 實(shí)施例52:2-[6-(4-氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基]-N-(呋喃-3-基甲基）乙酰胺(TC54)的制備
[0236] 按照實(shí)施例49方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成2-呋喃甲胺，收率 46% 〇
[0237] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)58.53(t,J = 5.6Hz,lH),7.57(t,J=1.3Hz,lH) ,7.32(q, J = 8.6Hz,4H),7.24(s,lH),6.38(dd ,J = 3.2,1.8Hz,lH),6.25(d ,J = 3.2Hz,lH),4.27(d ,J =5.6Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.75(s，2H);ESI-MS(m/z):405.0(M+H)。
[0238] 實(shí)施例53:2-[6-(4-氯芐基)-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]，-(4-甲基芐基）乙酰胺(TC56)的制備
[0239] 按照實(shí)施例49方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成4-甲基芐胺，收率 48% 〇
[0240] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)S7.39(dd，J = 8.5,5.5Hz，4H)，7.01(t，J = 8.7Hz， 4H),4.12(s,2H),3.61(s,4H),2.53(s,2H),2.06-1.96(m,3H)；ESI-MS(m/z):439.0(M+H) +〇
[0241] 實(shí)施例54:6-(4-氯芐基)-3-[2_氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TC57)的制備
[0242] 按照實(shí)施例49方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成苯基哌嗪，收率 49% 〇
[0243] ΧΗ NMR(400MHz,Chloroform-d)57.37-7.31(m,2H),7.31-7.24(m,4H),6.99(d,J = 7.9Hz,3H) ,6.82(d ,J=1.0Hz,lH) ,4.11 (s , 2H), 3.84-3.78(m,4H), 3.62(t ,J = 5.0Hz , 2H),3.26-3.19(m,4H)；ESI-MS(m/z):480.1(M+H)+〇
[0244] 實(shí)施例55:6-(4-氯芐基）-3-[2-(4-(3,4-二氯苯基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基）-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TC58)的制備
[0245] 按照實(shí)施例49方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成l-(3,4-二氯苯基） 哌嗪，收率60 %。
[0246] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)57.41(d,J = 8.9Hz,lH),7.27(q,J = 8.4Hz,4H) ,7.19(s, lH),7.16(dJ = 2.9Hz,lH),6.95(dd,J = 9.0,2.9Hz,lH),3.93(d,J=13.3Hz,4H),3.60-3.51(m,4H),3.23(d ,J = 5.6Hz,2H),3.16(t ,J = 5.3Hz,2H)；ESI-MS(m/z):548.2(M+H) + 〇
[0247] 實(shí)施例56:6-(4-氯芐基)-3-[2-(4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基)_ 7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TC59)的制備
[0248] 按照實(shí)施例49方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二甲胺鹽酸鹽換成1-(2,4_二甲基苯 基)哌嗪，收率56 %。
[0249] 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)δ7 · 40-7 · 26(m，4H)，7 · 22(s，1H)，7 · 05-6 · 84(m，3H)，3 · 99 (s,2H),3.92(s,2H),3.61-3.53(m,4H),2.85-2.71(m,4H),2.25(d,J=19.8Hz,6H)；ESI-MS (m/z):508.1(M+H) +1。
[0250] 實(shí)施例 57:N，N-二乙基-2-[6-(4-甲基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺(TC60)的制備
[0251 ] 步驟！）： 3-氧代-4-{ [5-氧代-6-(4-甲基芐基)-2，5-二氫-1，2，4-三嗪-3-基]硫 基}丁酸乙酯(MA06)的制備
[0252] 將0 · Olmol(1 · 43g)6-[4_(甲基芐基）-3-硫代-3，4-二氫-1，2，4-三嗪-5(2H)_酮] 加到5mL DMF中，攪拌下加入10 %Κ0Η溶液5.6ml，然后滴加0.01 mo 1 (1.64g)4-氯乙酰乙酸乙 酯4ml乙醇溶液，室溫反應(yīng)30min后，加冰水稀釋，有大量晶體釋出，抽濾，用水洗滌，干燥，乙 酸乙酯重結(jié)晶，得到白色細(xì)沙狀粉末，收率44%。
[0253] ESI-MS(m/z):361.95(M+H)+〇
[0254] 步驟2): 2-[6-(4-甲基芐基）-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基]乙酸 乙酯(MB16)的制備
[0255] 將4 · 0g 3-氧代-4-{ [5-氧代-6-(4-甲基芐基）-2，5-二氫-1，2，4-三嗪-3-基]硫 基}丁酸乙酯加入到120°C8.0g 85%PPA中，攪拌反應(yīng)30min。反應(yīng)結(jié)束后降至室溫，加入 15ml冰水，攪拌均勻后，抽濾，用水洗滌，干燥，乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色粉末固體，收率 49% 〇
[0256] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)S7 · 30-7 · 23(m，2H)，7 · 12(d，J = 7 · 8Hz，2H)，6 · 79 (s，lH)，4.20(q，J = 7.2Hz，2H)，4.08(s，2H)，3.81(d，J=l.lHz，2H)，2.33(s，3H)，1.28(t，J =7.1Hz,3H)；ESI-MS(m/z):343.7(M+H)+〇
[0257] 步驟3): 2-[6-(4-甲基芐基）-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基]乙酸 (MC16)的制備
[0258] 將6mL 2mol/L NaOH加到0.004111〇1(1.378)2-[6-(4-甲基芐基）-7-氧代-7!1-噻唑 并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-3-基]乙酸乙酯的20mL甲醇溶液中，室溫反應(yīng)2h，加入40m水，再減 壓蒸餾除醇，余物降溫后用lmol/L HC1調(diào)pH = 2,有大量淺黃色晶體析出，抽濾，干燥，乙酸 乙酯重結(jié)晶，得到淺黃色固體狀粉末，收率64 %。
[0259] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5l2.82(s,lH),7.28(s,lH),7.18(d,J=7.8Hz,2H),7.09 (d ,J = 7.8Hz,2H),3.89(d ,J = 9.4Hz,4H),2.26(s,3H)；ESI-MS(m/z):316.4(M+H) + 〇
[0260] 步驟 4):N，N-二乙基-2-[6-(4-甲氧基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺(TC60)的制備
[0261] 2.38謹(jǐn)〇1(0.188)二乙胺和2.38111111〇1(0.758)2-(6-(4-甲基芐基）-7-氧代-7!1-噻 唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基）乙酸加到24.0ml CH2C12中，然后再向溶液中加入2.62mmol (0.358)!1(?12.62111111〇1(0.5(^沾0(：鹽酸鹽和三乙胺10111111〇1(1.018)。反應(yīng)室溫?cái)嚢?011以 上。反應(yīng)液 5%抝1(3\30.01111)、5%恥!1〇)3溶液(40.01111)、!120(40.01111)、飽和恥(：1(40.01111)， 然后Na 2S〇4干燥，柱層析(CH2Cl2/MeOH，50:1)得白色固體，收率68 %。
[0262] 4 匪R(400MHz，Chloroform-d)S7.23((1, J = 7.8Hz，2H)，7.11((1, J = 7·8Ηζ，2H)， 6.78(s，lH)，4.09(s，2H)，3.77(s，2H)，3.41(q，J = 7.1Hz，2H)，3.33(q，J = 7.2Hz，2H)，2.33 (s,3H),1.20(dt ,J = 25.5,7.1Hz, 6H)；ESI-MS(m/z) :371.0(M+H) + 〇
[0263] 實(shí)施例58:N-異丙基-2-[6-(4-甲基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-3-基]乙酰胺(TC61)的制備
[0264]按照實(shí)施例57方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成異丙胺，收率70%。
[0265] 咕 MMR(400MHz，Chloroform-d)δ7·27(d，J = 7·8Hz，2H)，7·15(d，J = 7·8Hz，2H)， 6.83(s，lH)，5.46(s，lH)，4.12(s，2H)，4.04(dq，J=13.5,6.7Hz，lH)，3.60(s，2H)，2.35(s, 3H) ,1.12(d,J = 6.6Hz,6H) ；ESI-MS(m/z):356.9(M+H) + 〇
[0266] 實(shí)施例59:N-丁基-2-[6-(4-甲基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪- 3-基]乙酰胺(TC62)的制備
[0267] 按照實(shí)施例57方法，區(qū)別在于，將步驟4中二乙胺換成正丁胺，收率65%。
[0268] 4 Mffi(400MHz，Chloroform-d)S7.25(d，J = 8.0Hz，2H)，7.17(d，J = 7.8 Hz，2H)， 6.82(s，lH)，5.52(s，lH)，4.14(s，2H)，3.59-3.54(m，2H)，3.16-3.06(m，2H)，2.37(s，3H)， 1.45-1.23(m,4H),0.93(t,J = 7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z) :371.0(Μ+Η) + 〇
[0269] 實(shí)施例60:6-(4-甲基芐基)-3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基）乙基]-7!1-噻唑并[3,2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TC63)的制備
[0270] 按照實(shí)施例57方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成四氫吡咯，收率74%。
[0271 ] 4 匪R(400MHz，Chloroform-d)δ7·22(d，J = 7·8Hz，2H)，7·12(d，J = 7·8Hz，2H)， 6.84(s,lH),4.10(s,2H),3.70(s,2H),3.49(t,J = 6.9Hz,2H),3.40(t,J = 6.8Hz,2H) ,2.34 (s,3H),2.02(p ,J = 6.7Hz,2H),1.93(q ,J = 6.7Hz,2H)；ESI-MS(m/z):368.7(M+H) + 〇
[0272] 實(shí)施例61:N-(呋喃-3-基甲基)-2-[6-(4-甲基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2，4-三嗪-3-基]乙酰胺(TC65)的制備
[0273] 按照實(shí)施例57方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成2-呋喃甲胺，收率54%。
[0274] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)δ7·37(dd，J=1·8，0·8Hz，1H)，7·23-7·10(m，4H)， 6.82(s,lH),6.35(dd ,J = 3.2,1.9Hz,lH),6.20(d ,J = 3.2Hz,lH),5.91(s,lH),4.33(d ,J = 5.4Hz,2H),4.09(s,2H),3.59(s,2H),2.33(s,3H)；ESI-MS(m/z):395.3(M+H) +〇
[0275] 實(shí)施例62: 3_{ [2-(4-(2,4-二甲基苯基）哌嗪-1-基）-2-氧代乙基}-6_(4-氯芐 基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TC68)的制備
[0276] 按照實(shí)施例57方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成1-(2,4_二甲基苯基)哌嗪， 收率60 %。
[0277] 4 匪R(400MHz，Chloroform-d)δ7·24(d，J = 7·8Hz，2H)，7·13(d，J = 7·8Hz，2H)， 7.08(s,lH),7.05-6.99(m,lH),6.92(d,J=8.0Hz,lH),6.80(s,lH),4.11(s,2H),3.85-3.81(m,2H),3.79(s,2H),3.60(t,J = 4.8Hz,2H),2.92(q,J = 4.8Hz,4H),2.36(s,3H) ,2.32 (d,J = 2.9Hz,6H)；ESI-MS(m/z) :488.3(M+H) + 〇
[0278] 實(shí)施例63:6-(4-氯芐基)-3-{ [2-(4-(3,4-二氯苯基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}_ 7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TC69)的制備
[0279] 按照實(shí)施例57方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成1-(3,4_二氯苯基)哌嗪，收 率 58 %。
[0280] 咕 MMR(400MHz，Chloroform-d)S7 · 37(d，J = 8 · 8Hz，1H)，7 · 21 (d，J = 8 · 0Hz，2H)， 7.11(d，J = 7.8Hz，2H)，7.03(d，J = 2.7Hz，lH)，6.82(dd，J = 8.8,2.8Hz，lH)，6.80(s，lH)， 4.10(s，2H)，3.82(s，2H)，3.79(d，J = 5.5Hz，2H)，3.60(s，2H)，3.18(d，J = 5.3Hz，4H)，2.30 (s,3H)；ESI-MS(m/z):528.3(M+H)+〇
[0281] 實(shí)施例64:N-甲氧基-N-甲基-2-[6-(4-甲基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l, 2，4-三嗪-3-基]乙酰胺(TC70)的制備
[0282]按照實(shí)施例57方法，區(qū)別在于，將步驟4)中二乙胺換成N，0_二甲基羥胺鹽酸鹽，收 率 43 %。
[0283] 4 Mffi(400MHz，Chloroform-d)S7.23(d，J = 7.9Hz，2H)，7.12(d，J = 7.8 Hz，2H)， 6.77(s，lH)，4.10(s，2H)，3.89(s，2H)，3.66(s，3H)，3.22(s，3H)，2.33(s，3H);ESI-MS(m/ z) :359.0(Μ+Η) + 〇
[0284] 實(shí)施例65:2-[6-(4-氟芐基）-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基]-N-(呋喃-3-基甲基）乙酰胺(TC75)的制備
[0285] 步驟1) :4_{ [6-(4-氟代芐基)-5_氧代-2，5-二氫-1，2，4_三嗪-3-基)硫基]-3-氧 代}丁酸乙酯(MA07)的制備
[0286] 將0 · Olmol (2 · 37g)6-[4-(甲基芐基）]-3_硫代-3，4_二氫-1，2，4-三嗪-5(2H)_酮 加到5mL DMF中，攪拌下加入10 %Κ0Η溶液5.6ml，然后滴加0.01 mo 1 (1.64g)4-氯乙酰乙酸乙 酯4ml乙醇溶液，室溫反應(yīng)30min后，加冰水稀釋，有大量晶體釋出，抽濾，用水洗滌，干燥，乙 酸乙酯重結(jié)晶，得到白色細(xì)沙狀粉末，收率45 %。
[0287] ESI-MS(m/z):365.94(M+H)+〇
[0288] 步驟2): 2-[6-(4-氟芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基]乙酸乙 酯(MB17)的制備
[0289] 將4 ·0g 4-{ [6-(4_氟代芐基)-5-氧代-2，5-二氫-1，2，4_三嗪-3-基]硫基}_3_氧 代丁酸乙酯加入到120°C8.0g 85%PPA中，攪拌反應(yīng)30min。反應(yīng)結(jié)束后降至室溫，加入15ml 冰水，攪拌均勻后，抽濾，用水洗滌，干燥，乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色粉末固體，收率56%。
[0290] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)δ7·38-7·30(m，2H)，7·00(t，J = 8·7Hz，2H)，6·81 (d ,J=1.0Hz,lH),4.19(q ,J = 7.1Hz,2H),4.10(s,2H),3.82-3.70(m,2H),1.33-1.23(m, 3H)；ESI-MS(m/z):347.9(M+H) +〇
[0291] 步驟3):2-[6-(4-氟芐基）-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酸 (MC17)的制備
[0292] 將6mL 2mol/L NaOH加到0.004mol(1.39g)2-(6-(4-氟芐基）-7-氧代-7H-噻唑并 [3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基）乙酸乙酯的20mL甲醇溶液中，室溫反應(yīng)2h，加入40m水，再減壓 蒸餾除醇，余物降溫后用lmol/L HC1調(diào)pH = 2，有大量淺黃色晶體析出，抽濾，干燥，乙酸乙 酯重結(jié)晶，得到淺黃色固體狀粉末，收率66 %。
[0293] 4 MMR(600MHz，DMS0-d6)Sl2.82(s，lH)，7.33-7.28(m，2H)，7.26(s，lH)，7.12-7.05(m,2H),3.94(s,2H),3.82(s,2H)；ESI-MS(m/z):320.9(M+H) +〇
[0294] 步驟 4):2-[6-(4-氟芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]4-(呋 喃-3-基甲基）乙酰胺(TC75)的制備
[0295] 2 · 38mmol (0 · 23g)2-呋喃甲胺和2 · 38_〇1 (0 · 76g)2-(6-(4-氟芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基）乙酸加到24.〇1111(^ 2(：12中，然后再向溶液中加入 2.62謹(jǐn)〇1(0.358)!1(?12.62111111〇1(0.5(^迮0(：鹽酸鹽和三乙胺10111111〇1(1.018)。反應(yīng)室溫?cái)?拌 10h以上。反應(yīng)液 5%!0(3\30.〇1111)、5%恥!10)3溶液（40.〇1111)、!12〇(40.〇1111)、飽和恥(：1 (40.0ml)，然后Na 2S〇4干燥，柱層析(CH2Cl2/MeOH，50:1)得白色固體，收率59 %。
[0296] ΧΗ NMR(400MHz ,DMS0-de)58.53(t ,J = 5.6Hz , 1H), 7.60-7.54(m, 1H), 7.36-7.27 (m,2H),7.24(s,lH) ,7.15-7.06(m,2H),6.38(dd ,J = 3.2,1.8Hz, 1H) ,6.25(d ,J = 3.3Hz , lH),4.27(d,J=5.6Hz,2H),3.92(s,2H),3.75(s,2H)；ESI-MS(m/z):399.0(M+H) +〇
[0297] 實(shí)施例66:2-[6-(4-氟芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(TC79)的制備
[0298] 按照實(shí)施例65方法，區(qū)別在于，將步驟4)中2-呋喃甲胺換成N，0_二甲基羥胺鹽酸 鹽，收率48 %。
[0299] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)δ7·34-7·27(m，2H)，7·00(t，J = 8·6Hz，2H)，6·79 (s,lH),4.12(s,2H),3.88(s,2H),3.68(s,3H),3.22(s,3H)；ESI-MS(m/z):362.7(M+H) +〇
[0300] 實(shí)施例 67:2-[6-(4-氟芐基）-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]-1 甲氧基-N-甲基乙酰胺(TC79)的制備
[0301] 按照實(shí)施例65方法，區(qū)別在于，將步驟2)中的PPA的量換為4g，收率44%。
[0302]實(shí)施例68:2-[6-(4_氟芐基）-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4_三嗪-3-基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(TC79)的制備
[0303]按照實(shí)施例65方法，區(qū)別在于，將步驟2)中的PPA的量換為40g，收率58%。
[0304]實(shí)施例69:2-[6-(4_氟芐基）-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4_三嗪-3-基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(TC79)的制備
[0305]按照實(shí)施例65方法，區(qū)別在于，將步驟2)的反應(yīng)條件換為"100°C攪拌反應(yīng)lh"，收 率 55%。
[0306]實(shí)施例70:2-[6-(4_氟芐基）-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4_三嗪-3-基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(TC79)的制備
[0307]按照實(shí)施例65方法，區(qū)別在于，將步驟2)的反應(yīng)條件換為"130 °C攪拌反應(yīng)20min"， 收率58 %。
[0308] 實(shí)施例71:噻唑并[3，2-b]-l，2，4_三嗪類衍生物抗菌活性測定
[0309] 本發(fā)明化合物作為抗菌和抗結(jié)核抑制劑的活性可以按許多標(biāo)準(zhǔn)的生物學(xué)試驗(yàn)或 藥理學(xué)試驗(yàn)測定。
[0310] 應(yīng)用瓊脂稀釋法測定實(shí)驗(yàn)化合物的MIC(μg/ml)值。
[0311] 抗菌藥物原液的配制：甲醇溶解后配制成2mg/mL溶液，用濾過法除菌。
[0312] 含藥瓊脂原液的配制：用稀釋法將原液稀釋成多個(gè)梯度濃度。分別取lml加入到已 作好標(biāo)記的內(nèi)徑90mm的平板孔內(nèi)。再取已滅菌的50 °C的M-Η瓊脂19ml到平板孔內(nèi)，混菌后冷 卻。
[0313] 接種：用接種器在平板孔內(nèi)逐個(gè)接種，每次接種量為1~2yL(含菌量約為5 X 105CFU/ml)。最后接種不含藥物的生長對照板，以檢查整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中測試菌種的存活狀 ??τ 〇
[0314] 孵育：平板置于37 °C孵育24h。
[0315] 結(jié)果判斷：菌落完全生長被完全抑制的最低藥物濃度為該化合物對檢測菌種的 MIC。單一菌落生長可忽略不計(jì)。
[0316] 噻唑并[3，2-b]_l，2，4_三嗪類衍生物抗菌活性測定結(jié)果


[0320] 結(jié)果表明，噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪類衍生物對大腸桿菌(E. col i)，銅綠假單 胞菌(Ρ· aeruginosa)，金黃色葡萄球菌(S. aureus)和枯草芽孢桿菌(Β· subtil is)都有不同 程度的抑制作用。
[0321] 顯然，本發(fā)明的上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明所作的舉例，而并非是對 本發(fā)明的實(shí)施方式的限定，對于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可 以做出其它不同形式的變化或變動(dòng)，這里無法對所有的實(shí)施方式予以窮舉，凡是屬于本發(fā) 明的技術(shù)方案所引伸出的顯而易見的變化或變動(dòng)仍處于本發(fā)明的保護(hù)范圍之列。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 通式（I)的噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其前體藥 物和藥物活性代謝物： 其中R選自H，C1-C6烷基，鹵素，C1-C6烷氧基，鹵素取代的C1-C6烷基； Y選自C1-C6烷氧基；-〇H;-NR'（OR，'），其中R'、R' '獨(dú)立地選自C1~C6的烷基；-順1?'，-NR' 'R' ' '，其中R'選自C1-C6烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，未取代或C1-C6烷基或鹵素取代 的芐基，2-呋喃甲基，4-(烷氧基羰基甲基)-2-噻唑基，其中烷氧基選自C1-C6烷氧基;R' '、 R' ' '獨(dú)立地選自C1~C6的烷基，或R' '、R' ' '與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，哌啶 基，嗎啉基，N-甲基哌嗪基，N-取代(或不取代)苯基哌嗪基。2. 如權(quán)利要求1所述的噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽， 其前體藥物和藥物活性代謝物： 其中，R選自H，CI-C4烷基，鹵素，CI-C4烷氧基，鹵素取代的CI-C4烷基。3. 如權(quán)利要求1或2所述的噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪類衍生物及其藥學(xué)上可接受的 鹽，其前體藥物和藥物活性代謝物： 其中，尺選自!1，〇13^，(：1，-0〇13，-〇卩3。4. 如權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪類衍生物及其藥學(xué)上可 接受的鹽，其前體藥物和藥物活性代謝物： 其中，Y選自C1-C4烷氧基；-〇H;-NR'（OR，'），其中R'、R' '獨(dú)立地選自C卜C6的烷基；，-NHR'，-NR' 'R' ' '，其中R選自C1-C4烷基^素取代的C1-C4烷基;未取代或C1-C4烷基或鹵 素取代的芐基，2-呋喃甲基，4-(烷氧基羰基甲基)-2-噻唑基，其中烷氧基選自Cl-C6烷氧 基;R' '、R' ' '獨(dú)立地選自C1~C4的烷基，或R' '、R' ' '與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷 基，哌啶基，嗎啉基，N-甲基哌嗪基，N-取代(或不取代)苯基哌嗪基。5. 如權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)所述的噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪類衍生物及其藥學(xué)上可 接受的鹽，其前體藥物和藥物活性代謝物： 其中，Y選自-OCH2CH3，-〇H，-N(CH3) (OCH3)，_NHR'，-NR' 'R' ''，其中尺'選自-CH2CH2CH2CH3; 2-氯乙基;未取代或甲基或鹵素取代的芐基，2-呋喃甲基，4-(烷氧基羰基甲 基)-2-噻唑基，其中烷氧基選自C1-C6烷氧基;R' '、R' ' '為獨(dú)立地選自C1~C4的烷基，或R' '、 R' ''與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，N-甲基哌嗪基，N-取代(或不 取代)苯基哌嗪基。6. 噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，選自： 2-(6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)，，^二甲基乙酰胺； 2-(6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)，，^二乙基乙酰胺； 2-(6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)，，^二丁基乙酰胺； 2-(6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)4，^二異丙基乙酰胺； 6-芐基-3-[2-氧代-2-(哌啶-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-[2-氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 2-(6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)4-異丙基乙酰胺； 2-(6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)4-環(huán)丙基乙酰胺； 2-(6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)4-(呋喃-2-基甲基）乙酰 胺； 2-(6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)4-(2-氯芐基）乙酰胺； 2-(6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)4-(4-甲基芐基）乙酰胺； 2-(6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)4-(4-氟芐基）乙酰胺； 2-(6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基)-N-( 2，4-二氯芐基）乙酰 胺； 2- {2- [ 2- (6-芐基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-3-基）乙酰氨基]噻唑-4-基}乙酸乙酯； 6-芐基-3-{2-[4-(2,4-二氯苯基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]-l， 2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-{2-[4-(2,6-二甲基苯基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-{2-[4-(2,4-二甲基苯基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮； 2-[6-(2_氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]4少-二乙基乙酰 胺； 2-[6-(2_氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2吒]-1，2,4-三嗪-3-基]4-丁基乙酰胺； 6-(2-氯芐基)-3-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(2-氯芐基)-3-[2_氧代-2-(吡咯烷-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪- 7-酮； 2-[6-(2_氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2吒]-1，2,4-三嗪-3-基]4-環(huán)丙基乙酰胺； 6-(2-氯芐基)-3-[2-(4-(2_氯苯基）哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮； 2-[6-(2_氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]4-(呋喃-2-基甲 基）乙酰胺； N-(2-氯芐基)-2-[6-(2_氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]乙 酰胺； 2-[6-(2_氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]4-(4-氟芐基）乙 酰胺； 2- [6-(2_氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]4-(4-甲基芐基） 乙酰胺； 6-(2-氯芐基)-3-{2-[4-(2,6_二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-7H-噻唑并[3， 2- b]-l，2,4-三嗪-7-酮； 3- (2-嗎啉基-2-氧代乙基）-6-[4-(三氟甲基）芐基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮； N-環(huán)丙基-2-{7-氧代-6-[4-(三氟甲基）芐基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基}乙酰胺； N-(2-氯芐基)-2-{7_氧代-6-[4-(三氟甲基)芐基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪- 3- 基}乙酰胺； N-(4-甲基芐基)-2-{7_氧代-6-[4-(三氟甲基）芐基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪_3_基}乙酰胺； N-(2,4-二氯芐基)-2-{7_氧代-6-[4-(三氟甲基)芐基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-二嗪_3_基}乙酰胺； N，N-二乙基-2-[6-(4-甲氧基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基] 乙酰胺； N-環(huán)丙基-2-[6-(4-甲氧基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4_三嗪-3-基]乙 酰胺； N-丁基-2-[6-(4-甲氧基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基]乙酰 胺； 6-(4-甲氧基芐基)-3-[2_氧代-2-(吡咯烷-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-二嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基芐基)-3-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4_三嗪-7-酮； N-(呋喃-2-基甲基）-2-[6-(4_甲氧基芐基）-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪_3_基]乙酰胺； N-(2-氯芐基）-2-[6-(4_甲氧基芐基）-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺； 1(2,4-二氯芐基)-2-[6-(4-甲氧基芐基)-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺； N-(4-氟芐基）-2-[6-(4_甲氧基芐基）-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺； N-(4-甲基芐基)-2-[6-(4_甲氧基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺； N-甲氧基-2-[6-(4-甲氧基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]-N-甲基乙酰； 3-{2-[4-(2,4二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-(4_甲氧基芐基)-7H-噻唑并 [3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮； 2-[6-(4_氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]，少-二甲基乙酰 胺； 6-(4-氯芐基)-3-[2_氧代-2-(哌啶-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯芐基)-3-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 2-[6-(4_氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]4-(呋喃-3-基甲 基）乙酰胺； 2- [6-(4_氯芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]4-(4-甲基芐基） 乙酰胺； 6-(4-氯芐基)-3-[2_氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-二嗪-7-酮； 6-(4-氯芐基)-3-[2-(4-(3,4_二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基)-7H-噻唑并[3， 2- b]-l，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯芐基)-3-[2-(4-(2,4_二甲基苯基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基)-7H-噻唑并 [3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮； N，N-二乙基-2-[6-(4-甲基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基]乙 酰胺； N-異丙基-2-[6-(4-甲基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基]乙酰 胺； N-丁基-2-[6-(4-甲基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺； 6-(4-甲基芐基)-3-[2_氧代-2-(吡咯烷-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮； N-(呋喃-3-基甲基)-2-[6-(4_甲基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪- 3- 基]乙酰胺； 3- {[2-(4-(2,4_二甲基苯基）哌嗪-1-基)-2-氧代乙基}- 6-(4-氯芐基)-7H-噻唑 并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯芐基)-3-{[2-(4-(3,4_二氯苯基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}- 7H-噻唑并 [3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮； N-甲氧基-N-甲基-2-[6-(4-甲基芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺； 2-[6-(4_氟芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]4-(呋喃-3-基甲 基）乙酰胺； 2-[6-(4_氟芐基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基]-N-甲氧基-N-甲基 乙酰胺。7. -種藥用組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)所述的衍生物或其藥學(xué)上可 接受的鹽，其前體藥物和藥物活性代謝物，及其藥學(xué)上可接受的載體。8. 權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)所述的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其前體藥物和藥物活 性代謝物在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。9. 權(quán)利要求7所述的藥用組合物在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。10.如權(quán)利要求8或9所述的應(yīng)用，其特征在于：所述菌為革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性 菌。
【文檔編號】A61P31/04GK105884802SQ201610137515
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年3月10日
【發(fā)明人】胡春, 蔡東, 金輒, 黃二芳, 杜月, 劉曉平, 徐威
【申請人】沈陽藥科大學(xué)