硼酸頻那醇酯衍生物的制備方法、硫代乙酸鹽化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種硼酸頻那醇酯衍生物的制備方法、硫代乙酸鹽化合物的制備方法，包括將式(I?1)所示化合物、聯(lián)硼酸頻那醇酯、第一金屬催化劑與第一堿性化合物混合，加熱反應，得到硼酸頻那醇酯衍生物；然后與式(II?1)所示化合物、第二金屬催化劑及第二堿性化合物在混合，加熱反應，得到式(II?2)所示化合物；最后轉化為硫代乙酸鹽化合物。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明以式(I?1)所示的化合物為原料，經取代反應、Suzuki偶合反應與水解反應三步工藝得到式(III)所示的硫代乙酸鹽化合物，采用此制備方法可有效解決式(I?2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物合成過程中原料自偶聯(lián)問題，提高了其收率，降低了純化難度。
【專利說明】
硼酸頻那醇酯衍生物的制備方法、硫代乙酸鹽化合物的制備 方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制備技術領域，尤其涉及硼酸頻那醇酯衍生物的制備方法、硫代 乙酸鹽化合物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 近年來，痛風已經逐漸發(fā)展為繼高血壓、高血脂和高血糖后第4種代謝性疾病，而 且其發(fā)病率正迅速增加。痛風是由于尿酸單鈉鹽(MSU)在關節(jié)等部位沉積而引起的以痛疼 和腫脹為主要特征的炎癥性疾病，其發(fā)病前提是高尿酸血癥，此癥會導致尿酸慢慢沉積在 關節(jié)等部位的組織中而形成痛風石，且高尿酸血癥一般是由于尿酸產生過多或者尿酸排泄 降低引起，其中后者尿酸排泄降低約占90%。
[0003] 尿酸轉運體l(URATl)是近年來發(fā)現(xiàn)的一個可用于降尿酸的新靶點，它是一種在腎 皮質近曲小管上皮細胞刷狀緣發(fā)現(xiàn)的尿酸陰離子交換體，負責腎臟中大部分(約90%)尿酸 的重吸收。lesinurad(RDEA594)是Ardea Biosciences公司在抗病毒藥物REDA806的基礎上 發(fā)展而來的第一代URAT1抑制劑（lesin urad是RDEA806的體內代謝產物），目前已經在歐盟 遞交了上市申請，其結構式如式（1)所示。其后，Ardea Biosciences公司又在一代 lesinurad的基礎上進一步進行結構的優(yōu)化，得到了新一代的URAT1抑制劑2-( (3-(4-氰基 萘-1-基）吡啶-4-基）硫基）-2-甲基丙酸，結構式如式（2)所示，代號RDEA3170,英文名稱： Propanoic acid,2-[[3-(4-cyan0-1-naphthalenyl)-4-pyridinyl]thio]-2-methyl,CAS 號1352792-74-5,分子式C2QH16N202S，后者相比前者具有更強的藥效和更加優(yōu)異的URAT1選 擇性。
[0005] 申請?zhí)枮镃N201180029484.7的中國專利保護了2-((3-(4-氰基萘-1-基）吡啶-4- 基）硫基）-2-甲基丙酸、其鹽、組合物的結構以及他們在高尿酸痛風新用途；申請?zhí)枮?CN201280065915.X的中國專利公開了 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙 酸、其鹽以及組合物在高尿酸痛風新用途；申請?zhí)枮?01410141662.0的中國專利公開了2-((3-(4-氰基萘-1-基）吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸及其衍生物，組合物的結構以及他們 在高尿酸痛風新用途，并公開了合成2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙 酸的兩個關鍵中間體結構2-((3-(-4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)-硫基)-2-甲基丙酸乙酯和 2 -( (3_漠吡啶_4_基)硫基)_2_甲基丙酸乙酯。
[0006] 目前，關于2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸合成的相關報 道較少，已報道的合成路線主要有以下兩種：
[0007] -、專利號為US2013/0281469A1 的美國專利，即Ardea Biosciences公司關于2_ ((3-(4-氰基萘-1-基)P比啶-4-基)硫基)_2_甲基丙酸的專利報道，存在以下缺點：（1)片段 溴代萘甲氰的兩步合成收率都較低，分別為26%，36%，并且使用了劇毒的試劑CuCN; (2) (4-氰基萘-1-基)硼酸頻那醇酯合成中產生大量的的自偶聯(lián)副反應，導致收率過低；（3)由 于化合物含有S的結構以及鄰位位阻大的原因，在Pd催化條件下反應活性低，Suzuki偶聯(lián)反 應使用了微波條件，無法工業(yè)化生產。
[0008] 二、張憲生等在報道了關于2-((3-(4-氰基萘-1-基）吡啶-4-基)硫基)-2_甲基丙 酸的合成工藝研究（張憲生、劉鈺強、謝亞非等，現(xiàn)代藥物與臨床，2015,30( 10) :1179-1184)，其合成路線如下：
[00?0] 該路線在參考了Ardea Biosciences公司專利的基礎上，又對條件進行了一定優(yōu) 化，但還是存在一些弊端:首先，使用了活性很高的正丁基鋰試劑，該試劑在工業(yè)化放大使 用時安全性要求非常高，易引起安全事故隱患；其次，提到嘗試用聯(lián)硼酸頻那醇酯的方法， 但由于無法避免自偶聯(lián)產物，導致收率過低，最終失敗。
[0011]因此，為了能克服現(xiàn)有技術不足，有效解決合成過程中的自偶聯(lián)問題，提高收率， 簡便了產物的純化操作，在Suzuki偶聯(lián)反應避免使用微波條件，優(yōu)化非微波反應偶聯(lián)反應 條件，開發(fā)一種合成高純度高收率可工業(yè)化生產的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫 基)-2-甲基丙酸制備方法是非常必要的。

【發(fā)明內容】

[0012]有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術問題在于提供硼酸頻那醇酯衍生物的制備方法及 硫代乙酸鹽化合物的制備方法。
[0013] 本發(fā)明提供了一種硼酸頻那醇酯衍生物的制備方法，包括：
[0014] 將式（1-1)所示的化合物、聯(lián)硼酸頻那醇酯、第一金屬催化劑與第一堿性化合物在 有機溶劑中混合，加熱進行反應，得到式（1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物;所述第一金屬 催化劑為包含金屬鈀的化合物；
[0016] 其中，所述X為鹵素；
[0017] 所述-1?1為4、-^(：1~〇6的烷基或(：1~〇6的烷氧基；
[0018] 所述-R2為-H、_CN、C1~C6的烷基或C1~C6的烷氧基；
[0019]或-Rh-fc與其所連接的碳原子一起形成芳香環(huán)、六元雜環(huán)或五元雜環(huán)；
[0020] 所述-R3為-H、_CN、C1~C6的烷基或C1~C6的烷氧基。
[0021] 本發(fā)明還提供了一種硫代乙酸鹽化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0022] S1)將式（1-1)所示的化合物、聯(lián)硼酸頻那醇酯、第一金屬催化劑與第一堿性化合 物在有機溶劑中混合，加熱進行反應，得到式（1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物;所述第一 金屬催化劑為包含金屬鈀的化合物；
[0023] S2)將所述式（1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物、式（II-1)所示的化合物、第二金 屬催化劑與第二堿性化合物在有機溶劑中混合，加熱進行反應，得到式（Π -2)所示的化合 物;所述第二金屬催化劑為包含金屬鈀的化合物；
[0024] S3)將所述式(II-2)所示的化合物轉化為式(III)所示的硫代乙酸鹽化合物；

[0027] 其中，所述X與f各自獨立地為鹵素；
[0028] 所述-辦為-!1、-^(：1~〇6的烷基、(：1~〇6的烷氧基；
[0029] 所述-R2為-H、_CN、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基；
[0030] 或-Rh-fe與其所連接的碳原子一起形成芳香環(huán)、六元雜環(huán)或五元雜環(huán)；
[0031] 所述-R3為-H、_CN、C1~C6的烷基或C1~C6的烷氧基；
[0032] 所述-R4與_R5各自獨立地為-H或C1~C6的烷基；
[0033] 所述-R6為C1~C6的烷基。
[0034]優(yōu)選的，所述第一金屬催化劑與第二金屬催化劑各自獨立地選自四（三苯基膦） 鈀、二(三叔丁基磷)鈀、醋酸鈀、氯化鈀、[1，Γ -雙(二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀、三氟乙 酸鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、雙聚氯化二(2-甲代烯丙基)鈀與烯丙基氯化[1，3_雙(2,4,6_ 三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀中的一種或多種。
[0035]優(yōu)選的，所述第一堿性化合物與第二堿性化合物各自獨立地為碳酸鈉、碳酸鉀、醋 酸鈉、醋酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、碳酸銫、氟化銫、 氟化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉與甲醇鉀中的一種或多種。
[0036]優(yōu)選的，所述步驟S1)中的有機溶劑選自甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯 仿、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、石油醚、二氧六環(huán)與乙腈中的一種或多種；
[0037] 所述步驟S2)中的有機溶劑選自二甲基亞砜、N，N_二甲基甲酰胺、甲苯、四氫呋喃、 乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、二氧六環(huán)與乙腈中的一種或多種。
[0038] 優(yōu)選的，所述步驟S1)中的反應溫度為50 °C~120 °C，反應時間為6~15h。
[0039] 優(yōu)選的，所述步驟S2)中的反應溫度為50 °C~130 °C，反應時間為2~1 Oh。
[0040]優(yōu)選的，所述第一金屬催化劑與式（1-1)所示的化合物的摩爾比為(0.03~0.2): 1;
[0041]所述第二金屬催化劑與式（1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物的摩爾比為(0.03~ 0.2)：1〇
[0042] 優(yōu)選的，所述第一堿性化合物與式(1-1)所述的化合物的摩爾比為(3~10):1;
[0043] 所述第二堿性化合物與式（1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物的摩爾比為（2~8): 1〇
[0044]優(yōu)選的，所述步驟S3)具體為：
[0045] 將所述式（II-2)所示的化合物與堿性溶液在有機溶劑中混合反應，然后加入酸性 溶液調節(jié)pH值至5~7,得到式(III)所示的硫代乙酸鹽化合物；
[0046] 或將所述式（II-2)所示的化合物與酸性溶液在有機溶劑中混合，加熱進行反應， 得到式(III)所示的硫代乙酸鹽化合物。
[0047]本發(fā)明提供了一種硼酸頻那醇酯衍生物的制備方法、硫代乙酸鹽化合物的制備方 法，包括:S1)將式（1-1)所示的化合物、聯(lián)硼酸頻那醇酯、第一金屬催化劑與第一堿性化合 物在有機溶劑中混合，加熱反應，得到式（1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物;所述第一金屬 催化劑為包含金屬鈀的化合物;S2)將所述式（1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物、式（II-1) 所示的化合物、第二金屬催化劑與第二堿性化合物在有機溶劑中混合，加熱反應，得到式 (II-2)所示的化合物;所述第二金屬催化劑為包含金屬鈀的化合物;S3)將所述式（II-2) 所示的化合物轉化為式（III)所示的硫代乙酸鹽化合物;其中，所述X與f各自獨立地為鹵 素;所述-Ri為-H、_CN、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基;所述-R 2為-H、-CN、C1~C6的烷基、C1 ~C6的烷氧基；或-Ri、-R2與其所連接的碳原子一起形成芳香環(huán)、六元雜環(huán)或五元雜環(huán)；所 述-R 3為-H、-CN、C1~C6的烷基或C1~C6的烷氧基;所述-R4與-R5各自獨立地為-H或C1~C6 的烷基;所述-R 6為C1~C6的烷基。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明以式（1-1)所示的化合物為原 料，經取代反應、Suzuki偶合反應與水解反應三步工藝得到式（III)所示的硫代乙酸鹽化合 物，采用此制備方法可有效解決式（1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物合成過程中原料自偶 聯(lián)問題，提高了其收率，降低了純化難度，進而使式（III)所示的硫代乙酸鹽化合物的純度 及收率均得到提高，另外，優(yōu)化了Suzuki偶合反應，避免使用微波條件，達到了可工業(yè)化生 產的目的，并且本發(fā)明制備方法過程簡單，對反應條件要求相對較低，所用試劑安全環(huán)保， 產品收率及純度較高，可實現(xiàn)規(guī)?；a。
【附圖說明】
[0048]圖1為本發(fā)明實施例1中得到的（4-氰基萘-1-基）硼酸頻那醇酯的核磁共振氫譜 圖；
[0049]圖2為本發(fā)明實施例6中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙 酸甲酯的核磁共振氫譜圖；
[0050]圖3為本發(fā)明實施例10中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲 基丙酸的核磁共振氫譜圖。
【具體實施方式】
[0051]下面將結合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述， 顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的 實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都 屬于本發(fā)明保護的范圍。
[0052]本發(fā)明提供了一種硼酸頻那醇酯衍生物的制備方法，包括：
[0053]將式（1-1)所示的化合物、聯(lián)硼酸頻那醇酯、第一金屬催化劑與第一堿性化合物在 有機溶劑中混合，加熱反應，得到式（1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物;所述第一金屬催化 劑為包含金屬鈀的化合物；
[0055]其中，所述X為鹵素，優(yōu)選為Br或C1，更優(yōu)選為Br;
[0056] 所述-1^為-!1、-^(：1~06的烷基或(：1~06的烷氧基，優(yōu)選為-!1、-^(：1~03的烷 基或C1~C3的烷氧基；
[0057] 所述-R2為-H、-CN、C1~C6的烷基或C1~C6的烷氧基，優(yōu)選為-H、-CN、C1~C3的烷 基或C1~C3的烷氧基；
[0058] 或-R^-Rs與其所連接的碳原子一起形成芳香環(huán)、六元雜環(huán)或五元雜環(huán)，最優(yōu)選為-Rl、-R2與其所連接的碳原子一起形成芳香環(huán)；
[0059] 所述-R3為-H、-CN、C1~C6的烷基或C1~C6的烷氧基，優(yōu)選為-H、-CN、C1~C3的烷 基或C1~C3的烷氧基。
[0060] 在本發(fā)明中，所述式（1-1)所示的化合物最優(yōu)選為4-溴-1-萘氰，此時，所述式（I-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物為(4-氰基萘-1-基)硼酸頻那醇酯。
[0061] 所述第一金屬催化劑為本領域技術人員熟知的包含金屬鈀的化合物即可，并無特 殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為四（三苯基膦)鈀、二(三叔丁基磷)鈀、醋酸鈀、氯化鈀、[l，r-雙 (二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、三氟乙酸鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、雙聚氯化二(2-甲代烯 丙基)鈀與烯丙基氯化[1，3_雙(2，4,6_三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀中的一種或多種;所述 第一堿性化合物為本領域技術人員熟知的堿性化合物即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu) 選為碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫鈉、磷酸 氫鉀、碳酸銫、氟化銫、氟化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉與甲醇鉀中的一種或多種;所述 有機溶劑為本領域技術人員熟知的有機溶劑即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為甲苯、 四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、石油醚、二氧六環(huán) 與乙腈中的一種或多種，更優(yōu)選為乙酸乙酯、環(huán)己烷或正庚烷。
[0062] 在本發(fā)明中，優(yōu)選先將式（1-1)所示的化合物與有機溶劑混合;所述式（1-1)所示 的化合物與有機溶劑的固液體積比優(yōu)選為1: (1 〇~30 )，更優(yōu)選為1: (15~30 )，再優(yōu)選為1: (20~30)。
[0063] 然后加入聯(lián)硼酸頻那醇酯;所述聯(lián)硼酸頻那醇酯與式（1-1)所示的化合物的摩爾 比優(yōu)選為（1~3): 1，更優(yōu)選為（1.5~2.5): 1;在本發(fā)明提供的一些實施例中，所述聯(lián)硼酸頻 那醇酯與式(1-1)所示的化合物的摩爾比優(yōu)選為2:1。
[0064] 再加入第一金屬催化劑與第一堿性化合物;所述第一金屬催化劑與式（1-1)所示 的化合物的摩爾比優(yōu)選為（0.03~0.2):1，更優(yōu)選為（0.03~0.1):1，再優(yōu)選為（0.05~ 0.1):1;在本發(fā)明提供的一些實施例中，所述第一金屬催化劑與式(1-1)所示的化合物的摩 爾比優(yōu)選為0.05:1;所述第一堿性化合物與式（1-1)所示的化合物的摩爾比優(yōu)選為（3~ 10) :1，更優(yōu)選為(3~8): 1，再優(yōu)選為(4~7): 1，最優(yōu)選為(4.5~6): 1;在本發(fā)明提供的一些 實施例中，所述第一堿性化合物與式(1-1)所示的化合物的摩爾比優(yōu)選為5:1。
[0065] 加入第一金屬催化劑與第一堿性化合物后，加熱進行反應;所述反應的溫度優(yōu)選 為50 °C~120 °C，更優(yōu)選為60 °C~110 °C，再優(yōu)選為70 °C~100 °C，再優(yōu)選為80 °C~100 °C ;在 本發(fā)明提供的一些實施例中，所述反應的溫度優(yōu)選為90°C;所述反應的時間優(yōu)選為6~15h， 更優(yōu)選為8~15h，再優(yōu)選為10~14h，最優(yōu)選為11~13h;在本發(fā)明提供的一些實施例中，所 述反應的時間優(yōu)選為12h。
[0066] 反應完成后，優(yōu)選過濾，用有機溶劑洗滌濾餅，將有機層水洗、干燥、濃縮、重結晶 后，得到式(1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物;所述有機溶劑為本領域技術人員熟知的有機 溶劑即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正 己烷、正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、石油醚、二氧六環(huán)與乙腈中的一種或多種，更優(yōu)選為正庚烷 與乙酸乙酯;在本發(fā)明中優(yōu)選多次洗滌，合并有機層后再進行水洗;所述重結晶所用的溶液 優(yōu)選為乙酸乙酯。
[0067] 本發(fā)明在式(1-1)所述的化合物與聯(lián)硼酸頻那醇酯進行取代反應的過程中加入第 一金屬催化劑與第一堿性化合物可有效解決式（1-1)所述的化合物的自身偶聯(lián)問題，提高 了式(1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物的反應收率和純化效率。
[0068]本發(fā)明還提供了一種硫代乙酸鹽化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0069] S1)將式（1-1)所示的化合物、聯(lián)硼酸頻那醇酯、第一金屬催化劑與第一堿性化合 物在有機溶劑中混合，加熱進行反應，得到式（1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物;所述第一 金屬催化劑為包含金屬鈀的化合物；
[0070] S2)將所述式（1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物、式（II-1)所示的化合物、第二金 屬催化劑與第二堿性化合物在有機溶劑中混合，加熱進行反應，得到式（Π -2)所示的化合 物;所述第二金屬催化劑為包含金屬鈀的化合物；
[0071] S3)將所述式(II-2)所示的化合物轉化為式(III)所示的硫代乙酸鹽化合物；
[0072]
[0074] 其中，所述X與X'各自獨立地為鹵素，優(yōu)選為Br或Cl;
[0075] 所述-辦為-!1、-^(：1~06的烷基、(：1~06的烷氧基，優(yōu)選為-!1、-^(：1~03的烷基 或C1~C3的烷氧基；
[0076] 所述-R2為-H、-CN、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基，優(yōu)選為-H、-CN、C1~C3的烷基 或C1~C3的烷氧基；
[0077] 或-Ri、_R2與其所連接的碳原子一起形成芳香環(huán)、六元雜環(huán)或五元雜環(huán)，最優(yōu)選為_ Ri、_R2與其所連接的碳原子一起形成芳香環(huán)；
[0078] 所述-R3為-H、-CN、C1~C6的烷基或C1~C6的烷氧基，優(yōu)選為-H、-CN、C1~C3的烷 基或C1~C3的烷氧基；
[0079] 所述-R4與_R5各自獨立地為-H或C1~C6的烷基，優(yōu)選為-H或C1~C3的烷基，更優(yōu)選 為Cl~C3的烷基，最優(yōu)選為-CH3;
[0080] 所述-R6為Cl~C6的烷基，優(yōu)選為Cl~C3的烷基，再優(yōu)選為Cl~C2的烷基。
[0081] 其中，所述步驟S1)制備式（1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物的方法同上所述，在 此不再贅述。
[0082] 將所述式(1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物、式（II-1)所示的化合物、第二金屬催 化劑與第二堿性化合物在有機溶劑中混合；其中，所述第二金屬催化劑優(yōu)選為四（三苯基 膦)鈀、二(三叔丁基磷)鈀、醋酸鈀、氯化鈀、[1，Γ -雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、三氟 乙酸鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、雙聚氯化二（2-甲代烯丙基)鈀與烯丙基氯化[1，3_雙（2,4， 6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀中的一種或多種;所述第二堿性化合物優(yōu)選為碳酸鈉、碳酸 鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、碳酸銫、氟 化銫、氟化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉與甲醇鉀中的一種或多種;所述有機溶劑為本 領域技術人員熟知的有機溶劑即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為二甲基亞砜、N，N-二 甲基甲酰胺、甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、二氧六環(huán)與乙腈中的一種 或多種。
[0083]按照本發(fā)明，優(yōu)選先將所述式（1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物與有機溶劑混合， 然后在攪拌條件下加入式(ll-ι)所示的化合物;其中，所述式(1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍 生物與有機溶劑的固液體積優(yōu)選為1: (10~30)，更優(yōu)選為1: (10~20)，再優(yōu)選為1: (10~ 15);所述式(II-1)所示的化合物與式(1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物的摩爾比優(yōu)選為（1 ~3): 1，更優(yōu)選為（1~2): 1，再優(yōu)選為（1~1.5):1;在本發(fā)明提供的一些實施例中，所述式 (II-1)所示的化合物與式(1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物的摩爾比優(yōu)選為1:1。
[0084] 再加入第二金屬催化劑與第二堿性化合物;所述第二金屬催化劑與式（1-2)所示 的硼酸頻那醇酯衍生物的摩爾比優(yōu)選為(0.03~0.2):1，更優(yōu)選為(0.04~0.1):1，再優(yōu)選 為(0.04~0.08): 1;在本發(fā)明提供的一些實施例中，所述第二金屬催化劑與式(1-2)所示的 硼酸頻那醇酯衍生物的摩爾比優(yōu)選為0.05:1;在本發(fā)明提供的另一些實施例中，所述第二 金屬催化劑與式（1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物的摩爾比優(yōu)選為0.06:1;所述第二堿性 化合物與式(1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物的摩爾比優(yōu)選為(2~8): 1，更優(yōu)選為(2~6): 1，再優(yōu)選為(2~5): 1，最優(yōu)選為(3~4): 1;在本發(fā)明提供的一些實施例中，所述第二堿性化 合物與式(1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物的摩爾比優(yōu)選為3:1。
[0085] 加入第二金屬催化劑與第二堿性化合物后，加熱進行反應;所述反應的溫度優(yōu)選 為50°C~130°C，更優(yōu)選為80°C~130°C，再優(yōu)選為90°C~120°C，最優(yōu)選為100°C~120°C ;在 本發(fā)明提供的一些實施例中，所述反應的溫度優(yōu)選為ll〇°C;所述反應的時間優(yōu)選為2~ 10h，更優(yōu)選為3~8h，再優(yōu)選為4~7h，最優(yōu)選為5~6h;在本發(fā)明提供的一些實施例中，所述 反應的溫度優(yōu)選為5h;本發(fā)明中，該反應優(yōu)選在保護氣氛中進行;所述保護氣氛為本領域技 術人員熟知的保護氣氛即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為氮氣。
[0086] 反應結束后，優(yōu)選過濾，用有機溶劑洗滌濾餅，將有機層水洗、干燥、濃縮、重結晶 后，得到式（Π -2)所示的化合物;其中，所述有機溶劑為本領域技術人員熟知的有機溶劑 即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為二甲基亞砜、N，N_二甲基甲酰胺、甲苯、四氫呋喃、 乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、二氧六環(huán)與乙腈中的一種或多種，更優(yōu)選為二氧六環(huán)與 乙酸乙酯;本發(fā)明優(yōu)選用有機溶劑多次洗滌，合并有機層再進行水洗;所述重結晶所用的溶 劑為本領域技術人員熟知的有機溶劑即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為乙酸乙酯與 乙醇。
[0087] 式（II-2)所示的化合物經水解反應可得到式（III)所示的硫代乙酸鹽化合物，在 本發(fā)明中可按照以下兩種方法將式(11-2)所示的化合物進行水解。
[0088] 方法一:將所述式（II-2)所示的化合物與堿性溶液在有機溶劑中混合反應，然后 加入酸性溶液調節(jié)pH值至5~7,得到式(III)所示的硫代乙酸鹽化合物。
[0089] 其中，所述堿性溶液為本領域技術人員熟知的堿性溶液即可，并無特殊的限制，本 發(fā)明中優(yōu)選為碳酸鈉水溶液、碳酸鉀水溶液、醋酸鈉水溶液、醋酸鉀水溶液、磷酸鈉水溶液、 磷酸鉀水溶液、甲醇鈉水溶液、甲醇鉀水溶液、氫氧化鈉水溶液與氫氧化鉀水溶液中的一種 或多種;所述堿性溶液的質量濃度優(yōu)選為10%~50%，更優(yōu)選為20%~40% ;所述有機溶劑 為本領域技術人員熟知的有機溶劑即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為二甲基亞砜、N， N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲醇、乙醇、二氧六環(huán)與乙腈中的一種或多種;所述酸性溶液為 本領域技術人員熟知的酸性溶液即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為鹽酸、硫酸、醋酸、 磷酸與甲酸中的一種或多種。
[0090] 在本發(fā)明中，優(yōu)選先將式（II-2)所示的化合物與有機溶劑混合;所述式（II-2)所 示的化合物與有機溶劑的固液體積比優(yōu)選為1: (3~15)，更優(yōu)選為1: (5~15)，再優(yōu)選為1: (8~15)，最優(yōu)選為1:(12~15)。
[0091] 然后加入堿性溶液;所述堿性溶液中堿性物質與式(II-2)所示的化合物的摩爾比 優(yōu)選為（1~5): 1，更優(yōu)選為(2~4): 1，再優(yōu)選為(2~3): 1;在本發(fā)明提供的實施例中，所述 堿性溶液中堿性物質與式(Π -2)所示的化合物的摩爾比優(yōu)選為2:1。
[0092] 加入堿性溶液后，進行反應;所述反應的溫度優(yōu)選為20°C~50°C，更優(yōu)選為30°C~ 40°C ;在本發(fā)明提供的一些實施例中，所述反應的溫度優(yōu)選為30°C ;在本發(fā)明提供的另一 些實施例中，所述反應的溫度優(yōu)選為40°C ;所述反應的時間優(yōu)選為1~5h，更優(yōu)選為2~4h。
[0093] 反應結束后，加入酸性溶液調節(jié)pH值至5~7，優(yōu)選至6;調節(jié)pH值后，優(yōu)選過濾，用 醇溶劑重結晶，得到式(III)所示的硫代乙酸鹽化合物;所述醇溶劑為本領域技術人員熟知 的醇溶劑即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為甲醇。
[0094] 方法二:將所述式（II-2)所示的化合物與酸性溶液在有機溶劑中混合，加熱進行 反應，得到式(III)所示的硫代乙酸鹽化合物。
[0095] 其中，所述酸性溶液為本領域技術人員熟知的酸性溶液即可，并無特殊的限制，本 發(fā)明中優(yōu)選為鹽酸、硫酸、醋酸、磷酸與甲酸中的一種或多種;所述有機溶劑為本領域技術 人員熟知的有機溶劑即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為二甲基亞砜、N，N_二甲基甲酰 胺、四氫呋喃、甲醇、乙醇、二氧六環(huán)與乙腈中的一種或多種。
[0096] 本發(fā)明中，優(yōu)選先將式（II-2)所示的化合物與有機溶劑混合;所述式（II-2)所示 的化合物與有機溶劑的固液比優(yōu)選為1: (3~15 )，更優(yōu)選為1: (5~15 )，再優(yōu)選為1: (8~ 15)，最優(yōu)選為1:(12~15)。
[0097] 然后加入酸性溶液;所述酸性溶液與式（I1-2)所示的化合物的摩爾比優(yōu)選為（1~ 5):1，更優(yōu)選為(2~4):1。
[0098] 混合后，加熱進行反應;所述反應的溫度優(yōu)選為50 °C~90°C，更優(yōu)選為70°C~90 °C ;所述反應的時間有漩渦內6~12h，更優(yōu)選為8~10h。
[0099] 反應后，優(yōu)選過濾，用醇溶劑重結晶，得到式(III)所示的硫代乙酸鹽化合物。所述 醇溶劑為本領域技術人員熟知的醇溶劑即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為甲醇。
[0100] 本發(fā)明以式(1-1)所示的化合物為原料，經取代反應、Suzuki偶合反應與水解反應 三步工藝得到式(III)所示的硫代乙酸鹽化合物，采用此制備方法可有效解決式(1-2)所示 的硼酸頻那醇酯衍生物合成過程中原料自偶聯(lián)問題，提高了其收率，降低了純化難度，進而 使式(III)所示的硫代乙酸鹽化合物的純度及收率均得到提高，另外，優(yōu)化了 Suzuki偶合反 應，避免使用微波條件，達到了可工業(yè)化生產的目的，并且本發(fā)明制備方法過程簡單，對反 應條件要求相對較低，所用試劑安全環(huán)保，產品收率及純度較高，可實現(xiàn)規(guī)?；a。
[0101] 為了進一步說明本發(fā)明，以下結合實施例對本發(fā)明提供的硼酸頻那醇酯衍生物的 制備方法及硫代乙酸鹽化合物的制備方法進行詳細描述。
[0102] 以下實施例中所用的試劑均為市售。
[0103] 實施例1(4-氰基萘-1-基)硼酸頻那醇酯的制備
[0104] 稱取原料4-溴-1-萘氰8 · 0g(34 · 5mmol，1 · OOeq)和聯(lián)硼酸頻那醇酯17 · 5g (69.0111111〇1，2.00叫)加入到2001^正庚烷中，攪拌下繼續(xù)加入[1，1'-雙（二苯基膦基）二茂 鐵]二氯化鈀 1.268(1.7!11111〇1，0.0569)和醋酸鉀16.98(172.0111111〇1，5.0069)，90°(：加熱反應 12小時，待TLC顯示原料反應完全后，停止反應。過濾，濾渣用50mL正庚烷和3*100mL乙酸乙 酯洗滌，合并有機層，用50mL水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮，乙酸乙酯重結晶，得到（4-氰基 萘-1-基)硼酸頻那醇酯白色固體7.65g，收率79.53%，純度彡99.6%。
[0105] 利用核磁共振對實施例1中得到的(4-氰基萘-1-基)硼酸頻那醇酯進行檢測，得到 其核磁共振氫譜圖，如圖1所示，結果為:4 NMR(400MHz，⑶Cl3): 8.85~8.83(d，1H)，8.27~ 8.25(d，lH)，8.10~8.08(d，lH)，7.90~7.88(d，lH)，7.71~7.64(m，2H)，1.44(s，12H)。
[0106] 實施例2(4-氰基萘-1-基)硼酸頻那醇酯的制備
[0107] 稱取原料4-溴-1-萘氰8 · 0g(34 · 5mmol，1 · OOeq)和聯(lián)硼酸頻那醇酯17 · 5g (69.0mmol，2.00eq)加入到200mL乙酸乙酯中，攪拌下繼續(xù)加入[1，1 雙(二苯基膦基)二茂 鐵]二氯化鈀 1.268(1.7!11111〇1，0.0569)和醋酸鉀16.98(172.0111111〇1，5.0069)，90°(：加熱反應 12小時，待TLC顯示原料反應完全后，停止反應。過濾，濾渣3*1 OOmL乙酸乙酯洗滌，合并有機 層，用50mL水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮，乙酸乙酯重結晶，得到（4-氰基萘-1-基)硼酸頻那 醇酯白色固體7.39g，收率76.83%，純度彡99.6%。
[0108] 利用核磁共振對實施例2中得到的(4-氰基萘-1-基)硼酸頻那醇酯進行檢測，得到 其核磁共振氫譜圖，結果為匪R(400MHz，CDCl 3):8.85~8.83(d，lH)，8.27~8.25(d， 1Η)，8·10~8.08(d，lH)，7.90~7.88(d，lH)，7.71~7.64(m，2H)，1.44(s，12H)。
[0109] 實施例3(4-氰基萘-1-基)硼酸頻那醇酯的制備
[0110] 稱取原料4-溴-1-萘氰8.0g(34.5mmol，1.00eq)和聯(lián)硼酸頻那醇酯17.5g (69.0mmol，2.00eq)加入到200mL環(huán)己燒中，攪拌下繼續(xù)加入[1，1 雙（二苯基膦基）二茂 鐵]二氯化鈀 1.268(1.7!11111〇1，0.0569)和醋酸鉀16.98(172.0111111〇1，5.0069)，90°(：加熱反應 12小時，待TLC顯示原料反應完全后，停止反應。過濾，濾渣用50mL環(huán)己燒和3*100mL乙酸乙 酯洗滌，合并有機層，用50mL水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮，乙酸乙酯重結晶，得到（4-氰基 萘-1-基)硼酸頻那醇酯白色固體7.57g，收率78.70%，純度彡99.6%。
[0111] 利用核磁共振對實施例3中得到的(4-氰基萘-1-基)硼酸頻那醇酯進行檢測，得到 其核磁共振氫譜圖，結果為匪R(400MHz，CDCl3):8.85~8.83(d，lH)，8.27~8.25(d， 1Η)，8·10~8.08(d，lH)，7.90~7.88(d，lH)，7.71~7.64(m，2H)，1.44(s，12H)。
[0112] 實施例4(4-氰基萘-1-基)硼酸頻那醇酯的制備
[0113] 稱取原料4-溴-1-萘氰8.0g(34.5mmol，1.00eq)和聯(lián)硼酸頻那醇酯17.5g (69.0111111〇1，2.0069)加入到20011^正庚烷中，攪拌下繼續(xù)加入雙（二亞芐基丙酮）鈀0.998 (1.7111111〇1，0.0569)和醋酸鉀16.98(172.0111111〇1，5.0069)，90°(：加熱反應12小時，待1^(：顯示 原料反應完全后，停止反應。過濾，濾渣用50mL正庚烷和3*100mL乙酸乙酯洗滌，合并有機 層，用50mL水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮，乙酸乙酯重結晶，得到（4-氰基萘-1-基)硼酸頻那 醇酯白色固體7.61g，收率79.11%，純度彡99.6%。
[0114] 利用核磁共振對實施例4中得到的(4-氰基萘-1-基)硼酸頻那醇酯進行檢測，得到 其核磁共振氫譜圖，結果為匪R(400MHz，CDCl 3):8.85~8.83(d，lH)，8.27~8.25(d， 1Η)，8·10~8.08(d，lH)，7.90~7.88(d，lH)，7.71~7.64(m，2H)，1.44(s，12H)。
[0115] 實施例5(4-氰基萘-1-基)硼酸頻那醇酯的制備
[0116] 稱取原料4-溴-1-萘氰8.0g(34.5mmol，1 . OOeq)和聯(lián)硼酸頻那醇酯17.5g (69.0111111〇1，2.00叫)加入到2001^正庚烷中，攪拌下繼續(xù)加入[1，1'-雙（二苯基膦基）二茂 鐵]二氯化鈀 1 · 26g(l ·7mmol，0·05eq)和磷酸鈉28· 2g(172·Ommol，5·OOeq)，90°C加熱反應 12小時，待TLC顯示原料反應完全后，停止反應。過濾，濾渣用50mL正庚烷和3*100mL乙酸乙 酯洗滌，合并有機層，用50mL水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮，乙酸乙酯重結晶，得到(4-氰基 萘-1 -基)硼酸頻那醇酯白色固體7.61 g，收率79.11 %，純度彡99.6%。
[0117] 利用核磁共振對實施例5中得到的(4-氰基萘-1-基)硼酸頻那醇酯進行檢測，得到 其核磁共振氫譜圖，結果為匪R(400MHz，CDCl 3):8.85~8.83(d，lH)，8.27~8.25(d， 1Η)，8·10~8.08(d，lH)，7.90~7.88(d，lH)，7.71~7.64(m，2H)，1.44(s，12H)。
[0118] 實施例6 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯的制備
[0119] 稱取(4-氰基萘-1-基)硼酸頻那醇酯4.88(17.2111111 〇1，1.00叫)和2-((3-溴吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯5g(17.2mmol，1.00eq)加入到50mL二氧六環(huán)中，繼續(xù)依次加入二 (三叔丁基磷)鈀〇.53g(l .03mmol，0.06eq)和三水磷酸鉀13.8g(51.6mmol，3.00eq)，于氮氣 環(huán)境下110 °C加熱反應5小時，待TLC顯示原料反應完全后，停止反應。過濾，濾渣用50mL二氧 六環(huán)和3*100mL乙酸乙酯洗滌，合并有機層，用50mL水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮，乙酸乙酯 和乙醇以2:1的配比重結晶，得到2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯 白色固體3.97g，收率63.51%，純度彡99.6%。
[0120] 利用核磁共振對實施例6中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2_甲 基丙酸甲酯進行檢測，得到其核磁共振氫譜圖，如圖2所示，結果為:? NMR(400MHz，⑶Cl3): 8.59~8.57(d，lH)，8.40(s，lH)，8.35~8.33(d，lH)，8.00~7.98(d，lH)，7.73~7.71(m， 1H) ,7.57~7.55(m，lH)，7.50~7.48(d，lH)，7.44~7.42(d，lH)，7.38~7.37(d，lH)，3.72 (s，3H)，1.48~1.45(d，6H)。
[0121] 實施例7 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯的制備
[0122] 稱取(4-氰基萘-1-基)硼酸頻那醇酯4.88(17.2111111 〇1，1.00叫)和2-((3-溴吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯5g(17.2mmol，1.00eq)加入到100mL二甲基亞砜中，繼續(xù)依次加入 二(三叔丁基磷)鈀〇· 53g( 1 ·03mmol，0 ·06eq)和三水磷酸鉀13 ·8g(51 ·6mmol，3.00eq)，于氮 氣環(huán)境下110°c加熱反應5小時，待TLC顯示原料反應完全后，停止反應。過濾，濾渣用50mL二 甲基亞砜洗滌，合并濾液，加入200mL純化水，3*1 OOmL乙酸乙酯萃取，合并有機層，無水硫酸 鎂干燥，濃縮，乙酸乙酯和乙醇以2:1的配比重結晶，得到2-((3-(4-氰基萘-1-基）吡啶-4-基)硫)-2_甲基丙酸甲酯白色固體4.16g，收率66.54%，純度彡99.6%。
[0123] 利用核磁共振對實施例7中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2_甲 基丙酸甲酯進行檢測，得到其核磁共振氫譜圖，結果為:4 NMR(400MHz，CDC13): 8.59~8.57 (d，lH)，8.40(s，lH)，8.35~8.33(d，lH)，8.00~7.98(d，lH)，7.73~7.71(m，lH)，7.57~ 7.55(m，lH) ,7.50~7.48((1,1H) ,7.44~7.42((1,1H) ,7.38~7.37((1, lH)，3.72(s，3H)，1.48 ~1.45(d，6H)〇
[0124] 實施例8 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯的制備
[0125] 稱取(4-氰基萘-1-基)硼酸頻那醇酯4.88(17.2111111 〇1，1.00叫)和2-((3-溴吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯5.0g(17.2mmol，1 .OOeq)加入到50mL二氧六環(huán)中，繼續(xù)依次加入 [1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀0.728(1.0111111〇1，0.0569)和三水磷酸鉀13.8 8 (51.6mmol，3. OOeq)，于氮氣環(huán)境下110°C加熱反應5小時，待TLC顯示原料反應完全后，停止 反應。過濾，濾渣用50mL二氧六環(huán)和3* 100mL乙酸乙酯洗滌，合并有機層，用50mL水洗，無水 硫酸鎂干燥，濃縮，乙酸乙酯和乙醇以2:1的配比重結晶，得到2-((3-(4-氰基萘-1-基）吡 啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯白色固體3.89g，收率62.23%，純度彡99.6%。
[0126] 利用核磁共振對實施例8中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2_甲 基丙酸甲酯進行檢測，得到其核磁共振氫譜圖，結果為:4 NMR(400MHz，CDC13): 8.59~8.57 (d，lH)，8.40(s，lH)，8.35~8.33(d，lH)，8.00~7.98(d，lH)，7.73~7.71(m，lH)，7.57~ 7.55(m，lH)，7.50~7.48(d，lH)，7.44~7.42(d，lH)，7.38~7.37(d，lH)，3.72(s，3H)，1.48 ~1.45(d，6H)〇
[0127] 實施例9 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯的制備
[0128] 稱取(4-氰基萘-1-基)硼酸頻那醇酯4.88(17.2111111 〇1，1.00叫)和2-((3-溴吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯5g(17.2mmol，1 .OOeq)加入到50mL二氧六環(huán)中，繼續(xù)依次加入二 (三叔丁基磷)鈀CL53g(l .03mmol，0.06eq)和叔丁醇鉀5.9g(51.6mmol，3.00eq)，于氮氣環(huán) 境下110°C加熱反應5小時，待TLC顯示原料反應完全后，停止反應。過濾，濾渣用50mL二氧六 環(huán)和3*100mL乙酸乙酯洗滌，合并有機層，用50mL水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮，乙酸乙酯和 乙醇以2:1的配比重結晶，得到2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯白 色固體4.22g，收率67.51%，純度彡99.6%。
[0129] 利用核磁共振對實施例9中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2_甲 基丙酸甲酯進行檢測，得到其核磁共振氫譜圖，結果為：4匪R(400MHz，CDC1 3): 8.59~ 8.57(d，lH)，8.40(s，lH)，8.35~8.33(d，lH)，8.00~7.98(d，lH)，7.73~7.71(m，lH)，7.57 ~7.55(m，lH)，7.50~7.48(d，lH)，7.44~7.42(d，lH)，7.38-7.37(d，lH)，3.72(s，3H)， 1.48~1.45(d，6H)。
[0130] 實施例10 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的制備
[0131] 稱取2-((3-(4-氰基萘-1-基）吡啶-4-基）硫)-2-甲基丙酸甲酯2.0g(5.5mmol， 1.00eq)加入30mL四氫呋喃中，于30°C攪拌下滴加20%的氫鈉化鈉溶液（11.0mm Ol， 2.OOeq)，待TLC顯示原料反應完全后，緩慢滴加濃鹽酸調節(jié)溶液PH值至6附近，過濾，濾餅甲 醇重結晶，得到成品2-( (3-(4-氛基萘-1-基）P比啶-4-基)硫基)-2_甲基丙酸1.47g，收率 76.64%，純度彡 99.6%。
[0132] 利用核磁共振對實施例10中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2_ 甲基丙酸進行檢測，得到其核磁共振氫譜圖，如圖3所示，結果為"H匪R(400MHz，⑶Cl 3): 13.13(s，lH)，8.61~8.59(d，lH)，8.36(s，lH)，8.24~8.22(d，lH)，8.19~8.17(d，lH), 7.83 ~7.79(t，lH)，7.67~7.63(t，lH)，7.56~7.54(d，lH)，7.47-7.45(d，lH)，7.39~7.37 (d，lH)，1.36~1.33(d，6H)。
[0133] 實施例11 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的制備
[0134] 稱取2-((3-(4-氰基萘-1-基）吡啶-4-基）硫)-2-甲基丙酸甲酯2.0g(5.5mmol， 1 . OOeq)加入30mL四氫咲喃中，于30 °C攪拌下滴加40 %的氫鈉化鈉溶液（11. Ommol， 2.OOeq)，待TLC顯示原料反應完全后，緩慢滴加濃鹽酸調節(jié)溶液PH值至6附近，過濾，濾餅甲 醇重結晶，得到成品2-( (3-(4-氛基萘-1-基）P比啶_4_基）硫基）_2_甲基丙酸1.28g，收率 66.7%，純度彡 99.6%。
[0135] 利用核磁共振對實施例11中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2_ 甲基丙酸進行檢測，得到其核磁共振氫譜圖，結果為:? NMR(400MHz，⑶Cl3) :3.13(s，1H)， 8.61~8.59(d，lH)，8.36(s，lH)，8.24~8.22(d，lH)，8.19~8.17(d，lH)，7.83~7.79(t， 1H) ,7.67~7.63(t，lH)，7.56~7.54(d，lH)，7.47~7.45(d，lH)，7.39~7.37(d，lH)，1.36 ~1.33(d，6H)〇
[0136] 實施例12 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的制備
[0137] 稱取2-((3-(4-氰基萘-1-基）吡啶-4-基）硫)-2-甲基丙酸甲酯2.0g(5.5mmol， 1.0〇69)加入3〇1111^，1二甲基甲酰胺中，于40°(：攪拌下滴加20%的氫鈉化鈉溶液 (11. Ommol，2.00eq)，待TLC顯示原料反應完全后，緩慢滴加濃鹽酸調節(jié)溶液PH值至6附近， 過濾，濾餅甲醇重結晶，得到成品((3_(4_氛基蔡-1-基）P比啶_4_基)硫基）_2_甲基丙酸 1 · 36g，收率70 · 90 %，純度彡 99 · 6 %。
[0138] 利用核磁共振對實施例12中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2_ 甲基丙酸進行檢測，得到其核磁共振氫譜圖，結果為:4 NMR(400MHz，⑶Cl3): 13.13(s，1H)， 8.61~8.59(d，lH)，8.36(s，lH)，8.24~8.22(d，lH)，8.19~8.17(d，lH)，7.83~7.79(t， 1Η)，7·67~7.63(t，lH)，7.56~7.54(d，lH)，7.47~7.45(d，lH)，7.39~7.37(d，lH)，1.36 ~1.33(d，6H)〇
[0139] 實施例13
[0140] 2-( (3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸(式III)的制備
[0141] 稱取2-((3-(4-氰基萘-1-基）吡啶-4-基）硫)-2-甲基丙酸甲酯2.0g(5.5mmol， 1.00eq)加入30mL甲醇中，加入3mL濃硫酸，回流下反應，待TLC顯示原料反應完全后，過濾， 濾餅甲醇重結晶，得到成品2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸1.52g， 收率79.24%，純度彡99.6%。
[0142] 利用核磁共振對實施例13中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2_ 甲基丙酸進行檢測，得到其核磁共振氫譜圖，結果為:4 NMR(400MHz，⑶Cl3): 13.13(s，1H)， 8.61-8.59(d，lH)，8.36(s，lH),8.24~8.22(d，lH),8.19~8.17(d，lH)，7·83~7.79(t， 1H),7.67~7.63(t，lH)，7.56~7.54(d，lH)，7.47~7.45(d，lH)，7.39~7.37(d，lH)，1.36 ~1.33(d，6H)〇
[0143]實施例1~13的合成路線如下：
【主權項】
1. 一種硼酸頻那醇酯衍生物的制備方法，其特征在于，包括： 將式（I-I)所示的化合物、聯(lián)硼酸頻那醇酯、第一金屬催化劑與第一堿性化合物在有機 溶劑中混合，加熱進行反應，得到式（1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物;所述第一金屬催化 劑為包含金屬鈀的化合物；其中，所述X為鹵素； 所述-Ri為-H、_CN、C1~C6的烷基或Cl~C6的烷氧基； 所述-R2為-H、-CN、C1~C6的烷基或Cl~C6的烷氧基； 或-Ri、-R2與其所連接的碳原子一起形成芳香環(huán)、六元雜環(huán)或五元雜環(huán)； 所述-R3為-H、-CN、C1~C6的烷基或Cl~C6的烷氧基。2. -種硫代乙酸鹽化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 51) 將式（I-I)所示的化合物、聯(lián)硼酸頻那醇酯、第一金屬催化劑與第一堿性化合物在 有機溶劑中混合，加熱進行反應，得到式（1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物;所述第一金屬 催化劑為包含金屬鈀的化合物； 52) 將所述式（1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物、式（II-I)所示的化合物、第二金屬催 化劑與第二堿性化合物在有機溶劑中混合，加熱進行反應，得到式(II-2)所示的化合物;所 述第二金屬催化劑為包含金屬鈀的化合物； 53) 將所述式(II-2)所示的化合物轉化為式(III)所示的硫代乙酸鹽化合物；其中，所述X與f各自獨立地為鹵素； 所述-Ri為-H、-CN、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基； 所述-R2為-H、-CN、C1~C6的烷基、Cl~C6的烷氧基； 或-Ri、-R2與其所連接的碳原子一起形成芳香環(huán)、六元雜環(huán)或五元雜環(huán)； 所述-R3為-H、-CN、C1~C6的烷基或Cl~C6的烷氧基； 所述-R4與-R5各自獨立地為-H或Cl~C6的烷基； 所述-R6為Cl~C6的烷基。3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述第一金屬催化劑與第二金屬催化 劑各自獨立地選自四（三苯基膦)鈀、二(三叔丁基磷)鈀、醋酸鈀、氯化鈀、[1，1'_雙(二苯基 膦基)二茂鐵]二氯化鈀、三氟乙酸鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、雙聚氯化二(2-甲代烯丙基)鈀 與烯丙基氯化[1，3_雙(2,4,6_三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀中的一種或多種。4. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述第一堿性化合物與第二堿性化合 物各自獨立地為碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷 酸氫鈉、磷酸氫鉀、碳酸銫、氟化銫、氟化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉與甲醇鉀中的一種 或多種。5. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟Sl)中的有機溶劑選自甲苯、 四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、石油醚、二氧六環(huán)與 乙腈中的一種或多種； 所述步驟S2)中的有機溶劑選自二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氫呋喃、乙酸 乙酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、二氧六環(huán)與乙腈中的一種或多種。6. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟Sl)中的反應溫度為50°C~ 120°C，反應時間為6~15h。7. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S2)中的反應溫度為50°C~ 130°C，反應時間為2~10h。8. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述第一金屬催化劑與式（I-I)所示 的化合物的摩爾比為(0.03~0.2):1; 所述第二金屬催化劑與式（1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物的摩爾比為(0.03~0.2): 1〇9. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述第一堿性化合物與式（I-I)所述 的化合物的摩爾比為(3~10): 1; 所述第二堿性化合物與式(1-2)所示的硼酸頻那醇酯衍生物的摩爾比為(2~8): 1。10. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S3)具體為： 將所述式(II-2)所示的化合物與堿性溶液在有機溶劑中混合反應，然后加入酸性溶液 調節(jié)PH值至5~7,得到式(III)所示的硫代乙酸鹽化合物； 或將所述式（II-2)所示的化合物與酸性溶液在有機溶劑中混合，加熱進行反應，得到 式（I II)所示的硫代乙酸鹽化合物。
【文檔編號】C07F5/04GK105884807SQ201610263687
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年4月26日
【發(fā)明人】李志朋, 張偉, 宋立明, 王珺
【申請人】昆藥集團股份有限公司, 云南芒泰高尿酸痛風研究中心