一種綠色環(huán)保的鹵代芳基甲氰的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種鹵代芳基甲氰的制備方法，包括以下步驟，將具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物、氨水和碘在溶劑中進行反應后，得到具有式I結(jié)構(gòu)的鹵代芳基甲氰。本發(fā)明的提供的綠色環(huán)保的鹵代芳基甲氰的制備方法，由具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物、氨水和碘在溶劑中直接進行反應后，得到鹵代芳基甲氰(鹵代芳基甲氰類衍生物)。本發(fā)明提供的反應路線工藝簡單、條件溫和、不使用劇毒的氰化亞銅，具有較高的純度和收率，而且不需要微波等措施提高收率，對于工業(yè)生產(chǎn)而言更切合實際；此外，本發(fā)明提供的制備方法，其相應的后處理步驟簡單，更適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。
【專利說明】
一種綠色環(huán)保的鹵代芳基甲氰的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種鹵代芳基甲氰的制備方法，尤其涉及一 種綠色環(huán)保的鹵代芳基甲氰的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氰基(CN)中的碳原子和氮原子通過參鍵相連接。這一參鍵給予氰基以相當高的穩(wěn) 定性，使之在通常的化學反應中都以一個整體存在。而且該基團具有和鹵素類似的化學性 質(zhì)，常被稱為擬鹵素。氰基類化合物通常具有較強的毒性，進入機體后分解出具有毒性的氰 離子(CN-)，氰離子能抑制組織細胞內(nèi)42種酶的活性，如細胞色素氧化酶、過氧化物酶、脫羧 酶、琥珀酸脫氫酶及乳酸脫氫酶等，氰離子能迅速與氧化型細胞色素氧化酶中的三價鐵結(jié) 合，阻止其還原成二價鐵，使傳遞電子的氧化過程中斷。也正因為如此，一直以來，氰基類化 合物作為一種重要的化工和醫(yī)藥中間體被廣泛的研究和應用。
[0003]在眾多氰基類化合物，具有式I結(jié)構(gòu)的鹵代芳基甲氰，由于具有高活性和選擇性， 更使其成為近年來的熱點中間體研究之一。
[0004]
[0005] 目前，關(guān)于鹵代芳基甲氰，以4-溴-1-萘甲氰為例，合成的相關(guān)報道的合成路線主 要是基于氨基負離子是較強的親核試劑，芳香鹵化物和氧化亞銅反應是比較經(jīng)典的制備芳 基甲氯的方法，氰化鎳也是常用的取代試劑。
[0006] 如1，4_二溴萘直接與氰化亞銅反應生成4-溴-1-萘甲氰。
[0007]
[0008]雖然關(guān)于此反應體系的報道較多，但此體系存在以下致命缺點，首先反應體系中 產(chǎn)生大量黑色焦油物質(zhì)，導致后處理繁瑣，純化困難;其次氰化亞銅屬于劇毒物質(zhì)，存在安 全隱患;再者最后的收率也很低。因而，綜合以上缺點，此反應體系不適合規(guī)?；a(chǎn)，尤其 是原料藥的規(guī)模化生產(chǎn)。
[0009] 現(xiàn)有技術(shù)中也有采用一鍋法投料得到了 4-溴-1-萘甲氰，但由于使用了氧化劑過 氧化氫，規(guī)?；a(chǎn)會存在一定的安全隱患;而且一鍋法中雜質(zhì)生成較多且復雜，合成過程 中還需要采用微波提高收率，純化過程也較復雜成本高，無法應用到實際的規(guī)?；a(chǎn)中。
[0010] 因此，如何開發(fā)一種適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)，同時又具有較好的純度和較高的收率 的鹵代芳基甲氰的制備方法，一直是業(yè)內(nèi)具有前瞻性的生產(chǎn)企業(yè)亟待解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種鹵代芳基甲氰的制備方法，本 發(fā)明提供的鹵代芳基甲氰（鹵代芳基甲氰類衍生物）的制備方法，工藝簡單、不使用劇毒的 氰化亞銅，而且具有較高的純度和收率，并且后處理簡單，適合規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)。
[0012] 本發(fā)明提供了一種鹵代芳基甲氰的制備方法，包括以下步驟：
[0013] A)將具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物、氨水和碘在溶劑中進行反應后，得到具有式I結(jié)構(gòu)的 鹵代芳基甲氰；
[0014]
[0015] 其中，X和心各自獨立的選自鹵素；
[0016] RjPR2各自獨立的選自氫、鹵素、C1~C6烷基和C1~C6烷氧基；
[0017] R3 選自 N或 CH。
[0018] 優(yōu)選的，所述心、1?2、與1?1和1?2所連的碳原子，共同形成5元環(huán)狀結(jié)構(gòu)或6元環(huán)狀結(jié) 構(gòu)；
[0019] 所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)包括飽和環(huán)、不飽和環(huán)或芳香族環(huán)；
[0020] 所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)為含有雜原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)或不含有雜原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；
[0021] 所述含有雜原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，任選的含有一個或兩個選自0、N和S的雜原子。 [0022]優(yōu)選的，所述具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物與氨水的摩爾比為1: (10~30);
[0023]所述具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物與碘的摩爾比為1: (2~5)。
[0024] 優(yōu)選的，所述反應溫度為20~50°C ;所述反應時間為2~6小時。
[0025] 優(yōu)選的，所述溶劑包括水、二甲基亞砜、N，N_二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)和 乙腈中的一種或多種。
[0026]優(yōu)選的，所述具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物由具有式III結(jié)構(gòu)的化合物與鹵化試劑進行 鹵代反應后得到；
〇
[0027]
[0028] 優(yōu)選的，所述鹵化試劑包括氫碘酸、氫碘溴酸、氫氯酸、氫氟酸、三溴氧磷、三氯氧 磷、N-碘代丁二酰亞胺、N-溴代丁二酰亞胺、N-氯代丁二酰亞胺、三聚氯氰、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、四丁基碘化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基氟化銨、溴三氯 甲烷和1 -氯-2-碘乙烷中的一種或多種。
[0029] 優(yōu)選的，所述具有式III結(jié)構(gòu)的化合物與鹵化試劑的摩爾比為1: (1~3);
[0030] 所述鹵代反應的反應溫度為50~120°C ;所述鹵代反應的反應時間為6~15小時； [0031]所述鹵代反應的反應溶劑為甲苯、乙酸乙酯、四氯化碳、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、 正戊烷、石油醚和苯中的一種或多種。
[0032]優(yōu)選的，所述具有式III結(jié)構(gòu)的化合物由具有式II結(jié)構(gòu)的化合物與鹵化試劑進行 鹵化反應后得到；
[0033]
[0034] 優(yōu)選的，所述具有式II結(jié)構(gòu)的化合物與鹵化試劑的摩爾比為1: (1~3);
[0035] 所述鹵化反應的反應溫度為50~120°C ;所述鹵化反應的反應時間為6~15小時； [0036] 所述鹵化反應的反應溶劑為水、二甲基亞砜、N，N_二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧 六環(huán)和乙腈中的一種或多種。
[0037]本發(fā)明提供了一種鹵代芳基甲氰的制備方法，包括以下步驟，將具有式IV結(jié)構(gòu)的 化合物、氨水和碘在溶劑中進行反應后，得到具有式I結(jié)構(gòu)的鹵代芳基甲氰。與現(xiàn)有技術(shù)相 比，本發(fā)明的提供的鹵代芳基甲氰的制備方法，是一種綠色環(huán)保的制備方法，由具有式IV結(jié) 構(gòu)的化合物、氨水和碘在溶劑中直接進行反應后，得到鹵代芳基甲氰(鹵代芳基甲氰類衍生 物）。本發(fā)明提供的反應路線工藝簡單、條件溫和、不使用劇毒的氰化亞銅，具有較高的純度 和收率，而且不需要微波等措施提高收率，對于工業(yè)生產(chǎn)而言更切合實際；此外，本發(fā)明提 供的制備方法，其相應的后處理步驟簡單，更適合規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)。
[0038]實驗結(jié)果表明，本發(fā)明制備的鹵代芳基甲氰，純度和收率高，純度為99.6 %，收率 能達到78.87 %。
【附圖說明】
[0039] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的4-溴-1-甲基萘的核磁氫譜圖；
[0040] 圖2為本發(fā)明實施例5制備的1-溴-4-(溴甲基)萘的核磁氫譜圖；
[0041] 圖3為本發(fā)明實施例8制備的4-溴-1-萘甲氰的核磁氫譜圖。
【具體實施方式】
[0042]為了進一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明優(yōu)選實施方案進行描述，但是 應當理解，這些描述只是為了進一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點，而不是對發(fā)明權(quán)利要求的 限制。
[0043] 本發(fā)明所有原料，對其來源沒有特別限制，在市場上購買的或按照本領(lǐng)域技術(shù)人 員熟知的常規(guī)方法制備的即可。
[0044] 本發(fā)明所有原料，對其純度沒有特別限制，本發(fā)明優(yōu)選采用分析純。
[0045] 本發(fā)明提供了一種鹵代芳基甲氰的制備方法，包括以下步驟：
[0046] A)將具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物、氨水和碘在溶劑中進行反應后，得到具有式I結(jié)構(gòu)的 鹵代芳基甲氰；
[0047] y-
[0048] 其中，X和心各自獨立的選自鹵素；
[0049] RjPR2各自獨立的選自氫、鹵素、C1~C6烷基和C1~C6烷氧基；
[0050] R3 選自 N或 CH。
[00511本發(fā)明所述式IV結(jié)構(gòu)中，RjPR2各自獨立的優(yōu)選自氫、鹵素、C1~C6烷基和C1~C6 烷氧基，更各自獨立的優(yōu)選自氫、鹵素、C2~C5烷基和C2~C5烷氧基，更各自獨立的優(yōu)選自 氫、鹵素、C3~C4烷基和C3~C4烷氧基。本發(fā)明對所述鹵素沒有特別限制，以本領(lǐng)域技術(shù)人 員熟知的鹵族元素即可，本發(fā)明優(yōu)選為F、Cl、B r、I和At，更優(yōu)選為F、Cl、Br和I，更優(yōu)選為F、 C1 和 Br。
[0052]本發(fā)明對所述RdPR2的具體結(jié)構(gòu)沒有特別限制，以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的鹵代芳 基甲氰或鹵代芳基甲氰類衍生物的結(jié)構(gòu)即可，本發(fā)明所述式I結(jié)構(gòu)中，所述^、^、心和辦所 連的碳原子，即RiijRi相連的碳原子、與R 2相連的碳原子，優(yōu)選共同形成5元環(huán)狀結(jié)構(gòu)或 6元環(huán)狀結(jié)構(gòu)。本發(fā)明對所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)沒有特別限制，以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的環(huán)狀結(jié)構(gòu)即 可，本發(fā)明優(yōu)選包括飽和環(huán)、不飽和環(huán)或芳香族環(huán)，更優(yōu)選為不飽和環(huán)或芳香族環(huán);本發(fā)明 對所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)的具體元素選擇沒有特別限制，以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的常規(guī) 元素即可，本發(fā)明可以為含有雜原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，也可以為不含有雜原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，更優(yōu) 選為含有雜原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu);本發(fā)明對所述含有雜原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)具體雜原子選擇沒有特 別限制，以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的常規(guī)雜原子即可，本發(fā)明所述含有雜原子的 環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，所述雜原子中的一個或兩個，任意獨立的優(yōu)選自〇、N或S。
[0053]本發(fā)明對所述具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物與氨水的摩爾比沒有特別限制，本領(lǐng)域技術(shù) 人員可以根據(jù)實際生產(chǎn)情況、質(zhì)量控制以及產(chǎn)品要求進行選擇和調(diào)整，本發(fā)明所述具有式 IV結(jié)構(gòu)的化合物與氨水的摩爾比優(yōu)選為1: (10~30)，更優(yōu)選為1: (12~28)，更優(yōu)選為1: (15 ~25)，最優(yōu)選為1: (18~22);本發(fā)明所述具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物與碘的摩爾比優(yōu)選為1: (2 ~5)，更優(yōu)選為1:(2.5~4.5)，更優(yōu)選為1:(3.0~4.0)。本發(fā)明對所述氨水的濃度沒有特別 限制，以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的類似反應常規(guī)氨水的濃度即可，本發(fā)明所述氨水的質(zhì)量濃 度優(yōu)選為20 %~30 %，更優(yōu)選為22 %~28 %，更優(yōu)選為24 %~26 %。
[0054] 本發(fā)明對所述反應條件沒有特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實際生產(chǎn)情況、 質(zhì)量控制以及產(chǎn)品要求進行選擇和調(diào)整，本發(fā)明所述反應溫度優(yōu)選為20~50°C，更優(yōu)選為 25~45°C，更優(yōu)選為30~40°C，最優(yōu)選為30°C ;所述反應時間優(yōu)選為2~6小時，更優(yōu)選為3~ 5小時，最優(yōu)選為3.5~4.5小時。本發(fā)明對所述反應的溶劑沒有特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員 可以根據(jù)實際生產(chǎn)情況、質(zhì)量控制以及產(chǎn)品要求進行選擇和調(diào)整，本發(fā)明所述溶劑優(yōu)選包 括水、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)和乙腈中的一種或多種，更優(yōu)選 為水、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)或乙腈，更優(yōu)選為水、N，N-二甲 基甲酰胺、四氫呋喃或二氧六環(huán)，最優(yōu)選為純化水。本發(fā)明對所述溶劑的用量沒有特別限 制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實際生產(chǎn)情況、質(zhì)量控制以及產(chǎn)品要求進行選擇和調(diào)整，本發(fā) 明所述具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物與溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選為1: (10~50)g/mL，更優(yōu)選為1: (15~40) g/mL，最優(yōu)選為1: (20~30) g/mL。本發(fā)明對所述其他反應條件沒有特別限制，本領(lǐng) 域技術(shù)人員可以根據(jù)實際生產(chǎn)情況、質(zhì)量控制以及產(chǎn)品要求進行選擇和調(diào)整，本發(fā)明優(yōu)選 為攪拌均勻反應。
[0055] 本發(fā)明對所述式IV結(jié)構(gòu)的化合物的來源沒有特別限制，以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的 方式制備或市售購買即可，當乂、乂1、1?1、1?2以及1?3具體化后，以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的相應的 制備方法制備或市售購買即可，本發(fā)明為提尚工藝優(yōu)化路線的完整性，提尚純度和收率，所 述具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物優(yōu)選由具有式III結(jié)構(gòu)的化合物與鹵化試劑進行鹵代反應后得 到，
[0056]
[0057]其中，X和乂:各自獨立的選自鹵素;RjPR2各自獨立的選自氫、鹵素、C1~C6烷基和 C1~C6烷氧基;R3選自N或CH。
[0058]本發(fā)明所述具有式III結(jié)構(gòu)的化合物中，所述以及R3的具體選擇范圍和優(yōu) 選原則，如無特別注明，與前述具有式I結(jié)構(gòu)的鹵代芳基甲氰中相應的取代基的具體選擇范 圍和優(yōu)選原則均一致，在此不再一一贅述。
[0059]本發(fā)明對所述鹵化試劑沒有特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實際生產(chǎn)情況、 質(zhì)量控制以及產(chǎn)品要求在常規(guī)鹵化試劑中進行選擇和調(diào)整，本發(fā)明所述鹵化試劑優(yōu)選包括 氫碘酸、氫碘溴酸、氫氯酸、氫氟酸、三溴氧磷、三氯氧磷、N-碘代丁二酰亞胺、N-溴代丁二酰 亞胺、N-氯代丁二酰亞胺、三聚氯氰、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、四丁基碘化銨、 四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基氟化銨、溴三氯甲烷和1-氯-2-碘乙烷中的一種或多 種，更優(yōu)選為氫碘酸、氫碘溴酸、氫氯酸、氫氟酸、三溴氧磷、三氯氧磷、N-碘代丁二酰亞胺、 N-溴代丁二酰亞胺、N-氯代丁二酰亞胺、三聚氯氰、4-叔丁基-2，6-二甲基苯基三氟化硫、四 丁基碘化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基氟化銨、溴三氯甲烷或1 -氯-2-碘乙烷， 更優(yōu)選為氫碘酸、三溴氧磷、N-碘代丁二酰亞胺、三聚氯氰、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟 化硫、四丁基碘化銨、溴三氯甲烷或1-氯-2-碘乙烷，最優(yōu)選為四丁基溴化銨。本發(fā)明對所述 鹵化試劑的用量沒有特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實際生產(chǎn)情況、質(zhì)量控制以及產(chǎn) 品要求進行選擇和調(diào)整，本發(fā)明所述具有式III結(jié)構(gòu)的化合物與鹵化試劑的摩爾比優(yōu)選為 1:(1~3)，更優(yōu)選為1:(1.25~2.75)，更優(yōu)選為1:(1.5~2.5)，最優(yōu)選為1:(1.75~2.25)。
[0060] 本發(fā)明對所述鹵代反應的具體反應條件沒有特別限制，以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的 相似的鹵代反應的條件即可，本發(fā)明所述鹵代反應的反應溫度優(yōu)選為50~120°C，更優(yōu)選為 60~110°C，更優(yōu)選為70~100°C，最優(yōu)選為80~90°C;所述鹵代反應的反應時間優(yōu)選為6~ 15小時，更優(yōu)選為7~14小時，更優(yōu)選為8~13小時，最優(yōu)選為9~12小時。本發(fā)明對所述鹵代 反應的反應溶劑沒有特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實際生產(chǎn)情況、質(zhì)量控制以及產(chǎn) 品要求進行選擇和調(diào)整，本發(fā)明所述鹵代反應的反應溶劑優(yōu)選為甲苯、乙酸乙酯、四氯化 碳、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、石油醚和苯中的一種或多種，更優(yōu)選為甲苯、乙酸乙 酯、四氯化碳、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、石油醚或苯，更優(yōu)選為甲苯、乙酸乙酯、正己 烷、環(huán)己烷或石油醚，最優(yōu)選為乙酸乙酯。本發(fā)明對所述鹵代反應的反應溶劑的用量沒有特 別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實際生產(chǎn)情況、質(zhì)量控制以及產(chǎn)品要求進行選擇和調(diào)整， 本發(fā)明所述具有式III結(jié)構(gòu)的化合物與所述鹵代反應的反應溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選為1: (10~50)g/mL，更優(yōu)選為1: (15~40)g/mL，最優(yōu)選為1: (20~30)g/mL。本發(fā)明對所述其他反 應條件沒有特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實際生產(chǎn)情況、質(zhì)量控制以及產(chǎn)品要求進 行選擇和調(diào)整，本發(fā)明優(yōu)選為攪拌均勻反應。
[0061] 本發(fā)明對所述式III結(jié)構(gòu)的化合物的來源沒有特別限制，以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知 的方式制備或市售購買即可，當乂、乂1、1?1、1?2以及1?3具體化后，以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的相應 的制備方法制備或市售購買即可，本發(fā)明為提尚工藝優(yōu)化路線的完整性，提尚純度和收率， 所述具有式III結(jié)構(gòu)的化合物優(yōu)選由具有式II結(jié)構(gòu)的化合物與鹵化試劑進行鹵化反應后得 到，
[0062]
[0063] 其中，R_R2各自獨立的選自氫、鹵素、C1~C6烷基和C1~C6烷氧基;R3選自N或CH。 [0064]本發(fā)明所述具有式II結(jié)構(gòu)的化合物中，所述Ri、R2以及R3的具體選擇范圍和優(yōu)選原 貝1J，如無特別注明，與前述具有式I結(jié)構(gòu)的鹵代芳基甲氰中相應的取代基的具體選擇范圍和 優(yōu)選原則均一致，在此不再一一贅述。
[0065]本發(fā)明對所述鹵化試劑沒有特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實際生產(chǎn)情況、 質(zhì)量控制以及產(chǎn)品要求在常規(guī)鹵化試劑中進行選擇和調(diào)整，本發(fā)明所述鹵化試劑優(yōu)選包括 氫碘酸、氫碘溴酸、氫氯酸、氫氟酸、三溴氧磷、三氯氧磷、N-碘代丁二酰亞胺、N-溴代丁二酰 亞胺、N-氯代丁二酰亞胺、三聚氯氰、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、四丁基碘化銨、 四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基氟化銨、溴三氯甲烷和1-氯-2-碘乙烷中的一種或多 種，更優(yōu)選為氫碘酸、氫碘溴酸、氫氯酸、氫氟酸、三溴氧磷、三氯氧磷、N-碘代丁二酰亞胺、 N-溴代丁二酰亞胺、N-氯代丁二酰亞胺、三聚氯氰、4-叔丁基-2，6-二甲基苯基三氟化硫、四 丁基碘化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基氟化銨、溴三氯甲烷或1 -氯-2-碘乙烷， 更優(yōu)選為氫碘酸、三溴氧磷、N-碘代丁二酰亞胺、三聚氯氰、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟 化硫、四丁基碘化銨、溴三氯甲烷或1-氯-2-碘乙烷，最優(yōu)選為N-碘代丁二酰亞胺。本發(fā)明對 所述鹵化試劑的用量沒有特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實際生產(chǎn)情況、質(zhì)量控制以 及產(chǎn)品要求進行選擇和調(diào)整，本發(fā)明所述具有式II結(jié)構(gòu)的化合物與鹵化試劑的摩爾比優(yōu)選 為1:(1~3)，更優(yōu)選為1:(1.25~2.75)，更優(yōu)選為1:(1.5~2.5)，最優(yōu)選為1:(1.75~ 2.25) 〇
[0066] 本發(fā)明對所述鹵化反應的具體反應條件沒有特別限制，以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的 相似的鹵化反應的條件即可，本發(fā)明所述鹵化反應的反應溫度優(yōu)選為50~120°C，更優(yōu)選為 60~110°C，更優(yōu)選為70~100°C，最優(yōu)選為80~90°C ;所述鹵代反應的反應時間優(yōu)選為6~ 15小時，更優(yōu)選為7~14小時，更優(yōu)選為8~13小時，最優(yōu)選為9~12小時。本發(fā)明對所述鹵化 反應的反應溶劑沒有特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實際生產(chǎn)情況、質(zhì)量控制以及產(chǎn) 品要求進行選擇和調(diào)整，本發(fā)明所述鹵化反應的反應溶劑優(yōu)選為水、二甲基亞砜、N，N-二甲 基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)和乙腈中的一種或多種，更優(yōu)選為水、二甲基亞砜、N，N-二甲 基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)或乙腈，更優(yōu)選為水、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙腈， 最優(yōu)選為純化水。本發(fā)明對所述鹵化反應的反應溶劑的用量沒有特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人 員可以根據(jù)實際生產(chǎn)情況、質(zhì)量控制以及產(chǎn)品要求進行選擇和調(diào)整，本發(fā)明所述具有式II 結(jié)構(gòu)的化合物與所述鹵化反應的反應溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選為1: (10~50)g/mL，更優(yōu)選為 1: (15~40) g/mL，最優(yōu)選為1: (20~30) g/mL。本發(fā)明對所述其他反應條件沒有特別限制，本 領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實際生產(chǎn)情況、質(zhì)量控制以及產(chǎn)品要求進行選擇和調(diào)整，本發(fā)明優(yōu) 選為攪拌均勻反應。
[0067] 本發(fā)明對所述式II結(jié)構(gòu)的化合物的來源沒有特別限制，以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的 方式制備或市售購買即可，當Ri、R2以及R 3具體化后，以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的相應的制備 方法制備或市售購買即可。
[0068] 本發(fā)明經(jīng)過上述步驟后，制備得到了鹵代芳基甲氰類衍生物，按照本發(fā)明上述優(yōu) 選方案，其整體工藝路線具體可以為，
[0069] 式II結(jié)構(gòu)所示的化合物與鹵化試劑反應后，得到式III所示化合物;式III結(jié)構(gòu)所 示的化合物與鹵化試劑反應后，得到式IV結(jié)構(gòu)所示化合物;式IV結(jié)構(gòu)所示的化合物與氨水、 碘發(fā)生反應后，最后得到式I所示化合物。
[0070] 如反應路線(A)所示：
[0071]
[0072] 本發(fā)明經(jīng)過上述步驟得到了鹵代芳基甲氰，由具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物、氨水和碘 在溶劑中直接進行反應后，得到鹵代芳基甲氰（鹵代芳基甲氰類衍生物）。本發(fā)明提供的反 應路線工藝簡單、生產(chǎn)成本低、條件溫和、原料便宜易得，避免了使用劇毒物質(zhì)氰化亞銅和 存在安全隱患的試劑雙氧水，安全環(huán)保、具有較高的純度和收率，而且不需要微波等措施提 高收率，對于工業(yè)生產(chǎn)而言更切合實際；此外，本發(fā)明提供的制備方法，其相應的后處理步 驟簡單，更適合規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明制備的鹵代芳基甲氰，純度和收率 高，純度為99.6 %，收率能達到78.87 %。
[0073]為了進一步說明本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的一種鹵代芳基甲氰的綠 色環(huán)保的制備方法進行詳細說明，本發(fā)明的保護范圍不受以下實施例的限制。
[0074] 實施例1
[0075] 4-溴-1-甲基萘的制備
[0076] 稱取 1-甲基萘3.0g(21mmol，1 .Oeq)和N-溴代丁二酰亞胺4. lg(23mmol，1 · leq)加 入到60mL純化水中，90 °C加熱反應10小時，待TLC顯示原料反應完全后，停止反應。3*40mL乙 酸乙酯萃取，合并有機層，用40mL飽和氯化鈉水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮至半體積，置于冰 水浴中攪拌結(jié)晶，得到4-溴-1 -甲基萘固體3.90g，收率85.10 %。
[0077] 參見圖1，圖1為本發(fā)明實施例1制備的4-溴-1-甲基萘的核磁氫譜圖。
[0078] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.31-8.28(d，lH)，8.01-7.99(d，lH)，7.70-7.68(d，lH)， 7.64- 7.57(m，2H)，7.19-7.17(d，lH)，2.67(s，3H)。
[0079] 實施例2
[0080] 4-溴-1-甲基萘的制備
[0081 ]稱取 1-甲基萘3.0g(21mmol，1 · Oeq)和N-溴代丁二酰亞胺4. lg(23mmol，1 · leq)加 入到60mL二甲基亞砜中，90°C加熱反應10小時，待TLC顯示原料反應完全后，停止反應。加入 60mL純化水，3*40mL乙酸乙酯萃取，合并有機層，用40mL飽和氯化鈉水洗，無水硫酸鎂干燥， 濃縮至半體積，置于冰水浴中攪拌結(jié)晶，得到4-溴-1-甲基萘固體4.05g，收率88.37%。
[0082] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.31-8.28(d，lH)，8.01-7.99(d，lH)，7.70-7.68(d，lH)， 7.64- 7.57(m，2H)，7.19-7.17(d，lH)，2.67(s，3H)。
[0083] 實施例3
[0084] 4-溴-1-甲基萘的制備
[0085] 稱取 1-甲基萘3.0g(21mmol，1 .Oeq)和N-溴代丁二酰亞胺4. lg(23mmol，1 · leq)加 入到60mL乙腈中，90°C加熱反應10小時，待TLC顯示原料反應完全后，停止反應。加入60mL純 化水，3*40mL乙酸乙酯萃取，合并有機層，用40mL飽和氯化鈉水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮至 半體積，置于冰水浴中攪拌結(jié)晶，得到4-溴-1-甲基萘固體3.97g，收率86.63%。
[0086] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.31-8.28(d，lH)，8.01-7.99(d，lH)，7.70-7.68(d，lH)， 7.64- 7.57(m，2H)，7.19-7.17(d，lH)，2.67(s，3H)。
[0087] 實施例4
[0088] 4-溴-1-甲基萘的制備
[0089] 稱取1-甲基蔡3.0g(21mmol，1 ·Oeq)和氛漠酸6· 5g(32mmol，1 · 5eq)加入到60mL純 化水中，60 °C加熱反應12小時，待TLC顯示原料反應完全后，停止反應。3*40mL乙酸乙酯萃 取，合并有機層，用40mL飽和氯化鈉水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮至半體積，置于冰水浴中 攪拌結(jié)晶，得到4-溴-1-甲基萘固體3.70g，收率80.72 %。
[0090] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.31-8.28(d，lH)，8.01-7.99(d，lH)，7.70-7.68(d，lH)， 7.64-7.57(m，2H)，7.19-7.17(d，lH)，2.67(s，3H)。
[0091] 實施例5
[0092] 1-溴-4-(溴甲基)萘的制備
[0093] 稱取4-溴-1-甲基萘1 · 5g(6 · 8mmol，1 · Oeq)和四丁基溴化銨3 · 3g( 10 · 2mmol， 1.5eq)加入到30mL乙酸乙酯中，于70°C下回流反應9小時，待TLC顯示原料反應完全后，停止 反應。過濾，濾餅用30mL乙酸乙酯常溫攪拌2小時，過濾，得到1-溴-4-(溴甲基）萘淡黃色固 體1.6(^，收率77.43%。
[0094] 參見圖2,圖2為本發(fā)明實施例5制備的1-溴-4-(溴甲基)萘的核磁氫譜圖。
[0095] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.34-8.32(d，lH)，8.17-8.15(d，lH)，7.74-7.65(m，3H)， 7.41- 7.39(d，lH)，4.93(s，2H)。
[0096] 實施例6
[0097] 1-溴-4-(溴甲基)萘的制備
[0098] 稱取4-溴-1-甲基萘 1 · 5g(6 · 8mmol，1 · Oeq)和N-溴代丁二酰亞胺 1 · 4g(7 · 5mmol， 1. leq)加入到30mL乙酸乙酯中，于70°C下回流反應9小時，待TLC顯示原料反應完全后，停止 反應。過濾，濾餅用30mL乙酸乙酯常溫攪拌2小時，過濾，得到1-溴-4-(溴甲基）萘淡黃色固 體1.42 8，收率68.72%。
[0099] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.34-8.32(d，lH)，8.17-8.15(d，lH)，7.74-7.65(m，3H)， 7.41- 7.39(d，lH)，4.93(s，2H)。
[0100] 實施例7
[0101] 1-溴-4-(溴甲基)萘的制備
[0102]稱取4-溴-1-甲基萘1.5g(6.8mmol，1 .Oeq)和四丁基溴化銨 3.3g(10.2mmol， 1.5eq)加入到30mL四氯化碳中，于70°C下回流反應9小時，待TLC顯示原料反應完全后，停止 反應。過濾，濾餅用30mL乙酸乙酯常溫攪拌2小時，過濾，得到1-溴-4-(溴甲基）萘淡黃色固 體1.57 8，收率75.98%。
[0103] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.34-8.32(d，lH)，8.17-8.15(d，lH)，7.74-7.65(m，3H)， 7.41- 7.39(d，lH)，4.93(s，2H)。
[0104] 實施例8
[0105] 4-溴-1-萘甲氰的制備
[0106] 稱取1-溴-4-(溴甲基)萘2.(^(6.7臟〇1，1.〇69)加入4〇11^純化水中，繼續(xù)加入氨水 4.5 8(130111111〇1，511^，19.569)和碘5.98(23.5111111〇1，3.569)，于30°(：下攪拌反應3小時，待1'1^： 顯示原料反應完全后，停止反應，3*30mL乙酸乙酯萃取，濃縮，用乙酸乙酯和石油醚5:1重結(jié) 晶，得到成品4-溴-1-萘甲氰1.25g，收率74.69 %，純度為99.6 %。
[0107] 參見圖3,圖3為本發(fā)明實施例8制備的4-溴-1-萘甲氰的核磁氫譜圖。
[0108] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.23-8.22(d，lH)，8.21-8.12(d，lH)，7.75-7.73(d，lH)， 7.66-7.62(m，3H)。
[0109] 實施例9
[0110] 4-溴-1-萘甲氰的制備
[0111] 稱取1-溴_4-(溴甲基）萘2.(^(6.7111111〇1，1.〇69)加入4〇1111^，1二甲基甲酰胺中， 繼續(xù)加入氨水4.5g( 130mmol，5mL，19.5eq)和碘5.9g(23·5mmol ,3.5eq)，于25°C下攪拌反應 3.5小時，待TLC顯示原料反應完全后，停止反應，加入40mL純化水，3*30mL乙酸乙酯萃取，濃 縮，用乙酸乙酯和石油醚5:1重結(jié)晶，得到成品4-溴-1-萘甲氰1.29g，收率77.08%，純度為 99.5%〇
[0112] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.23-8.22(d，lH)，8.2h8.12(d，lH)，7.75-7.73(d，lH)， 7.66- 7.62(m，3H)。
[0113] 實施例l〇
[0114] 4-溴-1-萘甲氰的制備
[0115] 稱取1-溴-4-(溴甲基)萘2.0g(6.7mmol，1 .Oeq)加入40mL二氧六環(huán)中，繼續(xù)加入氨 水4.58(130111111〇1，511^，19.569)和碘5.98(23.5111111〇1，3.569)，于30°(：下攪拌反應3.5小時，待 TLC顯示原料反應完全后，停止反應，加入40mL純化水，3*30mL乙酸乙酯萃取，濃縮，用乙酸 乙酯和石油醚5:1重結(jié)晶，得到成品4-溴-1-萘甲氰1.32g，收率78.87%，純度為99.6%。
[0116] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.23-8.22(d，lH)，8.21-8.12(d，lH)，7.75-7.73(d，lH)， 7.66- 7.62(m，3H)。
[0117] 以上對本發(fā)明所提供的一種綠色環(huán)保的鹵代芳基甲氰的制備方法進行了詳細介 紹。本文中應用了具體的個例對本發(fā)明的原理及實施方式進行了闡述，以上實施例的說明 只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應當指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明進行若干改進和修飾，這些改進和 修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種面代芳基甲氯的制備方法，其特征在于，包括W下步驟： A)將具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物、氨水和艦在溶劑中進行反應后，得到具有式I結(jié)構(gòu)的面代 芳基甲氯；其中，X和Xi各自獨立的選自面素； Ri和R2各自獨立的選自氨、面素、Cl~C6烷基和Cl~C6烷氧基； 化選自N或CH。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述Ri、R2、與Ri和R2所連的碳原子，共 同形成5元環(huán)狀結(jié)構(gòu)或6元環(huán)狀結(jié)構(gòu)； 所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)包括飽和環(huán)、不飽和環(huán)或芳香族環(huán)； 所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)為含有雜原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)或不含有雜原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)； 所述含有雜原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，任選的含有一個或兩個選自〇、N和S的雜原子。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物與氨水的 摩爾比為1:(10~30); 所述具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物與艦的摩爾比為1: (2~5)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應溫度為20~50°C;所述反應 時間為2~6小時。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑包括水、二甲基亞諷、N，N-二 甲基甲酯胺、四氨巧喃、二氧六環(huán)和乙臘中的一種或多種。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物由具有式III結(jié)構(gòu)的化合物與面化桿為I化'片占/半G KtT巨但否Il - G7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述具有式HI結(jié)構(gòu)的化合物與面化 試劑的摩爾比為1:(1~3); 所述面代反應的反應溫度為50~120°C;所述面代反應的反應時間為6~15小時； 所述面代反應的反應溶劑為甲苯、乙酸乙醋、四氯化碳、正己燒、正庚燒、環(huán)己燒、正戊 燒、石油酸和苯中的一種或多種。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述具有式HI結(jié)構(gòu)的化合物由具有 式II結(jié)構(gòu)的化合物與面化試劑進行面化反應后得到；9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備/H友，共'巧1 化ttT，只有式II結(jié)構(gòu)的化合物與面化試 劑的摩爾比為1:(1~3); 所述面化反應的反應溫度為50~120°C;所述面化反應的反應時間為6~15小時； 所述面化反應的反應溶劑為水、二甲基亞諷、N，N-二甲基甲酯胺、四氨巧喃、二氧六環(huán) 和乙臘中的一種或多種。10. 根據(jù)權(quán)利要求6~9任意一項所述的制備方法，其特征在于，所述面化試劑包括氨艦 酸、氨艦漠酸、氨氯酸、氨氣酸、=漠氧憐、=氯氧憐、N-艦代下二酷亞胺、N-漠代下二酷亞 胺、N-氯代下二酷亞胺、=聚氯氯、4-叔下基-2，6-二甲基苯基=氣化硫、四下基艦化錠、四 下基漠化錠、四下基氯化錠、四下基氣化錠、漠=氯甲燒和1-氯-2-艦乙燒中的一種或多種。
【文檔編號】C07C255/52GK105906530SQ201610269588
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年4月27日
【發(fā)明人】李志朋, 張偉, 王珺, 宋立明
【申請人】昆藥集團股份有限公司, 云南芒泰高尿酸痛風研究中心