一種替吡嘧啶中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種替吡嘧啶中間體的制備方法,即6-(氯甲基)-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮的制備方法，以6-甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮為起始原料，在化合物5位進(jìn)行碘取代后進(jìn)行6位上的還原、氯化等反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明工藝穩(wěn)定，收率較高，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種替吡嘧啶中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，特別涉及一種替吡嘧啶中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 式I化合物5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷基-1-基）甲基-2,4-(1Η，3Η)_嘧啶二酮，通用 名替啦啼啶（Tipiracil)，是一種胸苷磷酸化酶抑制劑。替P比啼啶鹽酸鹽與曲氟尿苷 (Trifluridine)組成的復(fù)方制劑由日本企業(yè)大鵬藥業(yè)(TaihoPharma)研究開發(fā)，已被日本 厚生勞動省和美國FDA批準(zhǔn)用于治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，商品名為Lonsurf，用于治療 其他各種實(shí)體瘤如胃癌的應(yīng)用已在進(jìn)行臨床研究。
[0003]
[0004] 替吡嘧啶的化合物PCT專利申請W09630346由大鵬藥業(yè)于1996年提出，目前該化合 物唯一有文獻(xiàn)公開報道的合成路線即載于該族專利。根據(jù)美國專利文檔US5744475,該合成 路線為：
[0005]
[0006] 可見化合物IV，即6-(氯甲基)-2,4-(1Η，3Η)_嘧啶二酮，是替吡嘧啶合成路線中的 關(guān)鍵中間體/起始物料。有關(guān)化合物IV的合成，目前公開報道的合成路線見于文獻(xiàn) (Nucleosides，NucleotidesandNucleicAcids，2005，24(5-7):367-373):
[0007]
[0008] 上述合成路線中，化合物V和化合物IV在大多數(shù)有機(jī)溶劑中溶解性均很差，導(dǎo)致產(chǎn) 物提純不便，后處理過程復(fù)雜，導(dǎo)致總體收率僅為18%，進(jìn)而造成合成制備成本高昂，在進(jìn) 行工業(yè)放大生產(chǎn)時尤其突出。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明目的是尋找建立一條收率較高、成本較低、適宜工業(yè)化生產(chǎn)的6_(氯甲基)_ 2,4-(1Η，3Η)_嘧啶二酮(化合物IV)合成路線。
[0010]本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0011] 步驟1:以化合物￥11(6-甲基-2,4-(1!1，3!1)-嘧啶二酮)為起始原料，化合物￥11在 有機(jī)溶劑A中加入氧化劑，在合適溫度下反應(yīng)得到化合物VI;
[0012] 步驟2:化合物VI在有機(jī)溶劑B中加入碘化試劑，在合適溫度下反應(yīng)得到化合物 VI、
[0013] 步驟3:化合物VI'在有機(jī)溶劑C中加入還原劑，在合適溫度下反應(yīng)得到得化合物 Ψ ;
[0014] 步驟4:化合物，在有機(jī)溶劑D中加入氯化試劑，在合適溫度下反應(yīng)得化合物IV ;
[0015] 步驟5:化合物IV在有機(jī)溶劑E中加入還原劑，在合適溫度下反應(yīng)得化合物IV。
[0016] 所述制備方法的反應(yīng)路線如下所示：
[0017]
[0018]本發(fā)明的創(chuàng)造性在于：
[0019] 1、本發(fā)明公開的合成路線中，化合物VII在通過氧化反應(yīng)得到化合物VI后，首先在 5位進(jìn)行碘代反應(yīng)得到化合物VI、然后再進(jìn)行6位醛基的還原和氯代，此路線中間體化合物 疒和化合物IV的溶解性顯著高于原路線中的化合物V和化合物IV，簡化了操作、提高了收 率。
[0020] 2、盡管反應(yīng)步驟有增加，但從6-甲基-2，4-( 1H，3H)-嘧啶二酮即化合物VII出發(fā)制 備目標(biāo)化合物IV的總收率達(dá)到了 33%，接近文獻(xiàn)報道的原合成路線收率18%的兩倍。
[0021] 3、本發(fā)明公開的合成路線工藝穩(wěn)定，目標(biāo)產(chǎn)物質(zhì)量提升明顯，生產(chǎn)成本顯著降低， 適合于工業(yè)生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0022]以下將結(jié)合實(shí)施例來具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容并非局限于具體實(shí)施例， 凡基于本發(fā)明所述的技術(shù)均屬于本發(fā)明的組成部分。
[0023] 本發(fā)明中，室溫默認(rèn)為25°C。
[0024] 本發(fā)明中，未對轉(zhuǎn)速進(jìn)行明確限定的攪拌均為常規(guī)的攪拌方式，轉(zhuǎn)速為100~300 轉(zhuǎn)每分鐘。
[0025] 本發(fā)明所用原料均為市售工業(yè)級產(chǎn)品。
[0026] 步驟 1:
[0027]
[0028] 實(shí)施例1:
[0029] 室溫下，將1000mL冰乙酸及150g二氧化硒先后加入到三口瓶中，于攪拌下將125g 化合物VII加入到三口瓶中，之后控溫至115°C回流反應(yīng)5h。反應(yīng)完畢后抽濾，將濾餅加入 400mL純化水，于95°C下回流打衆(zhòng)lh，抽濾后濃縮至干燥，再次向其中加入400mL純化水，室 溫下打漿lh后抽濾，濾餅依次用純化水和無水乙醇洗滌，鼓風(fēng)干燥后得淡黃色固體(化合物 乂1)9(^，收率68%。
[0030] 步驟 2:
[0031]
[0032] 實(shí)施例2:
[0033] 在室溫環(huán)境下，將80g化合物VI和500mL冰乙酸先后加入到三口瓶中，緩速加入碘 化鉀/碘酸鉀(摩爾比5:1) 358g，溫和攪拌反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后抽濾，濾餅依次用純化水和乙 醚洗滌至少3次，鼓風(fēng)干燥后得黃色固體132g，即化合物VF，收率87%。
[0034] 步驟 3:
[0035]
[0036] 實(shí)施例3:
[0037] 在室溫環(huán)境下，將1000mL乙醇和100g化合物W先后加入到三口瓶中，以低溫水浴 控溫在5~10°C范圍內(nèi)，將50g硼氫化鈉勻速加入到三口瓶中，lh緩慢升溫至室溫后繼續(xù)反 應(yīng)2h。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH至2左右后減壓蒸餾去除溶劑。在溶劑 去除完畢后，加入適量純化水?dāng)嚢璐驖{lh后抽濾，濾餅依次用純化水、乙醚洗滌，鼓風(fēng)干燥 后得黃白色固體84g，即化合物，，收率84 %。
[0038]步驟 4:
[0039]
[0040] 實(shí)施例4:
[00411 在室溫環(huán)境下，將600mL四氫呋喃和60g化合物疒先后加入到三口瓶中，在攪拌下 先后將14g吡啶和350g氯化亞砜勻速滴加到反應(yīng)液中。在氯化亞砜加入完畢后水浴加熱到 65~70°C回流反應(yīng)4h，待反應(yīng)物冷卻至室溫后抽濾，濾餅用四氫呋喃攪拌打漿lh，再次過濾 后將濾餅鼓風(fēng)干燥，得黃色固體53.9g，即化合物IV，收率84 %。
[0042] 步驟 5:
[0043]
[0044] 實(shí)施例5:
[0045]在室溫環(huán)境下，將500mL四氫呋喃和50g化合物IV先后加入到三口瓶中，充分?jǐn)嚢?后用氮?dú)庵脫Q3次，使用乙醇液氮浴控溫在-80~-75°C范圍內(nèi)，在確保氣密的條件下緩速加 入80mL正丁基鋰正己烷溶液(2.5M)，保持溫度攪拌反應(yīng)2h，之后逐漸升至室溫反應(yīng)lh。使用 適量飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，再使用甲基叔丁基醚進(jìn)行萃取，使用純化水反復(fù)洗滌后再 以無水乙醇洗滌，鼓風(fēng)干燥后得黃白色固體21.8g，即化合物IV，收率78 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種6-(氯甲基)-2，4-(IH，3H)-嘧啶二酮的制備方法，包括以下步驟： 1) 以6-甲基-2,4-(1Η，3Η)_嘧啶二酮為起始原料，在有機(jī)溶劑A中加入氧化劑，在合適 溫度下反應(yīng)得到化合物VI; 2) 化合物VI在有機(jī)溶劑B中加入碘化試劑，在合適溫度下反應(yīng)得到化合物VI7 ; 3) 化合物W在有機(jī)溶劑C中加入還原劑，在合適溫度下反應(yīng)得到得化合物疒； 4) 化合物y在有機(jī)溶劑D中加入氯化試劑，在合適溫度下反應(yīng)得化合物IV ; 5) 化合物IV7在有機(jī)溶劑E中加入還原劑，在合適溫度下反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-(氯甲基）-2,4-(1扎3田-嘧啶二酮的制備方法，其特征在 于，所述有機(jī)溶劑A選自四甲基乙二胺、丙酮、冰乙酸、1，4-二氧六環(huán)，更優(yōu)選冰乙酸;所述有 機(jī)溶劑B選自甲醇、乙醇、冰乙酸、異丙醇，更優(yōu)選冰乙酸;所述有機(jī)溶劑C選自甲醇、乙醇、異 丙醇，更優(yōu)選乙醇;所述有機(jī)溶劑D選自二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯，更優(yōu)選四氫呋喃;所述有 機(jī)溶劑E選自乙醇、乙醚、四氫呋喃，更優(yōu)選四氫呋喃。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-(氯甲基）-2,4-(1扎3田-嘧啶二酮的制備方法，其特征在 于，步驟1中的氧化劑選自二氧化硒;更優(yōu)選的，二氧化硒與6-甲基-2,4-(1Η，3Η)_嘧啶二酮 的重量比為1:1~1.5:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-(氯甲基）-2,4-(1扎3田-嘧啶二酮的制備方法，其特征在 于，步驟1所述合適溫度范圍為90~120°C，更優(yōu)選115°C;步驟2所述合適的溫度范圍是15~ 40°C，更優(yōu)選20~25°C;步驟3所述合適的溫度范圍是0~30°C，更優(yōu)選5~15°C ;步驟4所述 合適的溫度范圍是55~80°C，更優(yōu)選65~70°C;步驟5所述合適的溫度范圍是-85~-65°C， 更優(yōu)選-80~_75°C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-(氯甲基）-2,4-(1扎3田-嘧啶二酮的制備方法，其特征在 于，步驟2中的碘化試劑選自碘化鉀/碘酸鉀(摩爾比5 :1);更優(yōu)選的，所述碘化鉀/碘酸鉀 (以碘化鉀計)與化合物VI的摩爾比為2:1~4:1，特別優(yōu)選3:1。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-(氯甲基）-2，4-(IH，3H)-嘧啶二酮的制備方法，其特征在 于，步驟3所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、正丁基鋰，更優(yōu)選硼氫化鈉。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-(氯甲基）-2,4-(1扎3田-嘧啶二酮的制備方法，其特征在 于，步驟4所述氯化試劑選自三氯化磷、三氯氧磷、氯化亞砜，更優(yōu)選氯化亞砜。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-(氯甲基）-2,4-(1扎3田-嘧啶二酮的制備方法，其特征在 于，步驟5所述還原劑選自正丁基鋰、氫化鋁鋰、三叔丁氧基氫化鋁鋰，更優(yōu)選正丁基鋰。
【文檔編號】C07D239/54GK105906573SQ201510980016
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2015年12月23日
【發(fā)明人】袁金橋, 田文宇, 王玲, 劉芳潔
【申請人】嘉實(shí)（湖南）醫(yī)藥科技有限公司