一種來司諾雷中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種式(I)所示來司諾雷中間體的制備方法。采用該方法可直接引入三氮唑官能團，反應收率高達96.30％，且避免了硫代光氣等毒性試劑的使用。另外，本發(fā)明合成路線不需關環(huán)反應步驟，總共經(jīng)過六步反應即可得到終產(chǎn)物，制備簡便，成本較低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種來司諾雷中間體的制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種來司諾雷中間體的制備方法，屬于醫(yī)藥領域。
【背景技術】
[0002] 來司諾雷（lesinurad，RDEA594)是由Ardea Biosciences公司研發(fā)的一種新型治 療痛風藥物，化學名為2-〔（5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-紐-1，2,4-三唑-3-基)硫代〕乙酸， 通過抑制尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1 (uric acid salt transport protein 1，URAT1)，促進尿酸排 泄而降低尿酸水平。臨床研究顯示，lesinurad能劑量相關性地降低血漿中的尿酸水平，可 有效加速痛風患者的尿酸消除，且具有較高安全性。該藥的開發(fā)前景良好，其合成工藝的研 究也引起了廣泛關注。
[0003] 目前，三氮唑官能團的構建仍然是制備來司諾雷的關鍵點及技術難點。現(xiàn)有的合 成路線中，多使用毒性較大的硫代光氣，降低了操作的安全性，從產(chǎn)品安全性及生產(chǎn)安全性 角度考慮不利于工業(yè)化生產(chǎn)（王慧敏等.lesinurad的合成研究進展[J].國際藥學研究雜 志，2016，43 (2): 280~284)。比如，原研公司報道的制備方法為：
[0004；
[0005] 該方法將原料4-環(huán)丙基萘-1-胺(2)與硫光氣反應后生成1-環(huán)丙基-4-異硫氰基萘 (3)，化合物(3)再與氨基胍反應關環(huán)后得到含有三氮唑官能團的關鍵中間體(4)。該工藝路 線收率低，由化合物(3)制備化合物(4)的步驟收率僅為49.0 %。
[0006] Gunic等提供了另一種引入三氮唑官能團的方法，以化合物(2)為起始物料，使用 甲酰肼替代了原研公司報道路線中的氨基胍，將制備三氮唑中間體（10)的收率提高至 95.0%。合成路線如下：
[0007]
[0008] 然而，上述方法仍不可避免地要用到硫代光氣，且需經(jīng)過關環(huán)反應，反應步驟較 多。
[0009] 為解決上述問題，亟需提供一種對操作人員更為友好、反應步驟少且收率較高的 來司諾雷中間體的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種來司諾雷中間體的制備方法，以解決現(xiàn)有合成路線中 需要使用硫代光氣等毒性試劑、反應步驟較多的問題。
[0011] 本發(fā)明提供了一種式(I)所示來司諾雷中間體的制備方法，
[0012]
[0013] 包括如下所示步驟:4_溴萘酚與3-巰基-1，2，4_三氮唑在堿和有機溶劑存在下反 應，得中間體(1):
[0014]
[0015] 進一步的，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、二乙胺、P比啶 中的一種或幾種，優(yōu)選為氫氧化鈉或三乙胺。
[0016] 進一步的，所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、DMF、乙酸乙酯、丙酮中的一種或幾種，優(yōu) 選為乙醇。
[0017] 進一步的，反應溫度為0~80°C，優(yōu)選為20~30°C，進一步優(yōu)選為30°C。
[0018] 進一步的，4-溴萘酚、3-巰基-1，2，4-三氮唑與堿的摩爾比為1:0.9~1.5:0.9~ 2.0,優(yōu)選為1:1:1。
[0019] 本發(fā)明提供了一種式(III)所示來司諾雷中間體的制備方法，
[0020]
12 包括如下步驟： 2 a、根據(jù)權利要求1~5任意一項所述的方法，制備得到中間體(1);
[0023] b、如下所示，中間體(1)與鹵化氫或酰氯在有機溶劑中反應，得中間體(II):
[0024]
[0025] c、如下所示，中間體(II)與環(huán)丙基鹵化鎂在有機溶劑中反應，得中間體(III):
[0026]
b
[0027] 進一步的，b步驟中X為Cl、Br。
[0028] 進一步的，b步驟所述的酰氯為對甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯、對氯苯磺酰氯、氯化亞 砜中的一種或幾種，優(yōu)選為氯化亞砜。
[0029] 進一步的，b步驟所述的有機溶劑為DMF、甲醇、乙醇中的一種或幾種，優(yōu)選為DMF。
[0030] 進一步的，b步驟反應溫度為0~50°C，優(yōu)選為25°C。
[0031]進一步的，b步驟中間體(1)與鹵化氫或酰氯的摩爾比為1:1~2，優(yōu)選為1:1.5。
[0032]進一步的，c步驟所述的環(huán)丙基鹵化鎂為環(huán)丙基溴化鎂。
[0033]進一步的，c步驟所述的有機溶劑為四氫呋喃、DMF、二氯甲烷、乙醇、甲醇，優(yōu)選為 四氫呋喃。
[0034] 進一步的，c步驟反應溫度為0~80°C，優(yōu)選為20°C。
[0035]進一步的，c步驟中間體（II)與環(huán)丙基鹵化鎂的摩爾比為1:1.1~2.0，優(yōu)選為1: 1.5〇
[0036] 本發(fā)明提供了一種結(jié)構如下所示的化合物(I)或其鹽：
[0037]
本發(fā)明提供了一種式(VI)所示來司諾雷的制備方法，
[0039]
[0040] 包括如下步驟：
[0041 ] a、根據(jù)上述方法制備得到中間體(III);
[0042] b、如下所示，中間體(III)與鹵乙酸烷基酯在堿和有機溶劑存在下反應，得中間體
(IV)：
[0043；
[0044] c、如下所示，中間體(IV)與溴源在堿和有機溶劑存在下反應，得中間體(V):
[0045]
[0046] d、如下所示，中間體(V)與溴源在有機溶劑中反應，得來司諾雷(VI):
[0047]
[0048] 其中，X為Cl、Br或I，優(yōu)選為Br; R為C1~C6烷基或苯基，優(yōu)選為甲基。
[0049]進一步的，b步驟所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二乙 胺、吡啶中的一種或幾種，優(yōu)選為碳酸鉀。
[0050] 進一步的，b步驟所述的有機溶劑為DMF、甲醇、乙醇中的一種或幾種，優(yōu)選為DMF。
[0051 ] 進一步的，b步驟反應溫度為0~50°C，優(yōu)選為25°C。
[0052] 進一步的，b步驟中間體（III)、鹵乙酸烷基酯與堿的摩爾比為1:1.0~1.5:1.0~ 1.5,優(yōu)選為1:1:1。
[0053] 進一步的，c步驟所述的溴源為NBS或溴素，優(yōu)選為NBS。
[0054]進一步的，c步驟所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二乙 胺、吡啶中的一種或幾種，優(yōu)選為氫氧化鈉。
[0055]進一步的，c步驟所述的有機溶劑為DMF、四氫呋喃、乙醇、二氯甲烷中的一種或幾 種，優(yōu)選為DMF。
[0056] 進一步的，c步驟反應溫度為10~60°C，優(yōu)選為25°C。
[0057]進一步的，c步驟中間體(IV)、溴源與堿的摩爾比為1:1~2:1~2,優(yōu)選為1:1: 1。 [0058]本發(fā)明提供了一種來司諾雷中間體的制備方法。采用該方法可直接引入三氮唑官 能團，反應收率高達96.30%，且避免了硫代光氣等毒性試劑的使用。另外，本發(fā)明合成路線 不需關環(huán)反應步驟，總共經(jīng)過六步反應即可得到終產(chǎn)物，制備簡便，成本較低，適于工業(yè)化 生產(chǎn)。
[0059]顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離 本發(fā)明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0060] 以下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說 明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。
【具體實施方式】
[0061] 本發(fā)明【具體實施方式】中使用的原料、設備均為已知產(chǎn)品，通過購買市售產(chǎn)品獲得。
[0062] 實施例1本發(fā)明來司諾雷合成路線
[0063]
[0064] 步驟一：
[0065] 在配有攪拌子、溫度計的100ml三口瓶中，加入乙醇50ml，4-溴萘酚2.23g，室溫攪 拌，加入3-巰基-1，2，4-三氮唑1.01 g至攪拌溶清，控制30 °C加入氫氧化鈉0.4g，維持攪拌3 小時，濃縮除去乙醇，加入25ml純化水與25ml二氯甲烷提取分液，有機層濃縮除去二氯甲 烷，殘留物加入25ml丙酮，攪拌析晶，得到2.34g產(chǎn)品，即中間體(1)，收率96.30%。
[0066]步驟二：
[0067] 在配有攪拌子、溫度計的100ml三口瓶中，加入二氯甲烷50ml，中間體（I)2.43g，滴 加3滴DMF，緩慢加入氯化亞砜1.8g;加畢升溫至回流，維持回流4小時，后濃縮除去二氯甲 烷，得到產(chǎn)品2.31 g，即中間體(II)，收率88.24%。
[0068] 步驟三：
[0069] 在配有攪拌子、溫度計的100ml三口瓶中，加入四氫呋喃50ml，中間體（11)2.62g， 加入0.5mol/L環(huán)丙基溴化鎂/THF溶液30ml;加畢，攪拌2小時，加入飽和氯化銨淬滅，過濾， 濾液濃縮除去THF，后加入二氯甲烷25ml提取2次，合并后濃縮除去二氯甲烷，得到產(chǎn)品 2.4g，即中間體（III)，收率89.89%。
[0070] 步驟四：
[0071] 在配有攪拌子、溫度計的100ml三口瓶中，加入DMF25ml，中間體（III)2.67g，室溫 攪拌，加入碳酸鉀1.45g，控制25 °C以下滴加1.61 g溴乙酸甲酯，維持攪拌3小時；加入50ml 水，再用乙酸乙酯50ml x3提取，合并有機相，濃縮除去乙酸乙酯，加入50ml甲醇重結(jié)晶，過 濾，干燥，得到產(chǎn)品3.22g，即中間體(IV)，收率99.5%。
[0072] 步驟五：
[0073] 在配有攪拌子、溫度計的100ml三口瓶中，加入DMF25ml，中間體（IV)3.39g，室溫攪 拌，加入氫氧化鈉〇. 42g，控制25°C以下分批加入1.87g NBS，加畢維持攪拌3小時;加入50ml 水，再用乙酸乙酯50ml x3提取，合并有機相，濃縮除去乙酸乙酯，加入25ml乙酸乙酯/50ml 正己烷重結(jié)晶，過濾，干燥，得到產(chǎn)品3.55g，即中間體(V)，收率84.93%。
[0074] 步驟六：
[0075] 在配有攪拌子、溫度計的100ml三口瓶中，加入乙醇25ml，中間體(V)4.18g，室溫攪 拌，加入氫氧化鈉/水= 〇.42g/20ml，加畢，升溫至50°C攪拌2小時。反應完畢，濃縮除去溶 劑，加入95 %乙醇重結(jié)晶，過濾，干燥，得到來司諾雷(VI)4.00g，收率94.12 %。所得產(chǎn)物譜 圖與文獻報道一致。
[0076]實施例2本發(fā)明來司諾雷合成方法 [0077]步驟一：
[0078] 在配有攪拌子、溫度計的100ml三口瓶中，加入乙醇50ml，4-溴萘酚2.23g，室溫攪 拌，加入3-巰基-1，2，4_三氮唑1. Olg至攪拌溶清，控制30°C加入三乙胺0.4g，維持攪拌3小 時，濃縮除去乙醇，加入25ml純化水與25ml二氯甲烷提取分液，有機層濃縮除去二氯甲烷， 殘留物加入25ml丙酮，攪拌析晶，得到2.30g產(chǎn)品，即中間體(1)，收率94.65%。
[0079]步驟二：
[0080] 在配有攪拌子、溫度計的l〇〇ml三口瓶中，加入二氯甲烷50ml，中間體（I)2.43g，滴 加3滴DMF，緩慢加入氯化亞砜1.8g;加畢升溫至回流，維持回流4小時，后濃縮除去二氯甲 烷，得到產(chǎn)品2.31 g，即中間體(II)，收率88.24%。
[0081] 步驟三：
[0082] 在配有攪拌子、溫度計的100ml三口瓶中，加入四氫呋喃50ml，中間體（11)2.62g， 加入0.5mol/L環(huán)丙基溴化鎂/THF溶液30ml;加畢，攪拌2小時，加入飽和氯化銨淬滅，過濾， 濾液濃縮除去THF，后加入二氯甲烷25ml提取2次，合并后濃縮除去二氯甲烷，得到產(chǎn)品 2.4g，即中間體（III)，收率89.89%。
[0083] 步驟四：
[0084] 在配有攪拌子、溫度計的100ml三口瓶中，加入DMF25ml，中間體（III)2.67g，室溫 攪拌，加入碳酸鉀1.45g，控制25 °C以下滴加1.61 g溴乙酸甲酯，維持攪拌3小時；加入50ml 水，再用乙酸乙酯50ml x3提取，合并有機相，濃縮除去乙酸乙酯，加入50ml甲醇重結(jié)晶，過 濾，干燥，得到產(chǎn)品3.22g，即中間體(IV)，收率99.5%。
[0085] 步驟五：
[0086] 在配有攪拌子、溫度計的100ml三口瓶中，加入DMF25ml，中間體（IV)3.39g，室溫攪 拌，加入氫氧化鈉〇. 42g，控制25°C以下分批加入1.87g NBS，加畢維持攪拌3小時;加入50ml 水，再用乙酸乙酯50ml x3提取，合并有機相，濃縮除去乙酸乙酯，加入25ml乙酸乙酯/50ml 正己烷重結(jié)晶，過濾，干燥，得到產(chǎn)品3.55g，即中間體(V)，收率84.93%。
[0087] 步驟六：
[0088] 在配有攪拌子、溫度計的100ml三口瓶中，加入乙醇25ml，中間體(V)4.18g，室溫攪 拌，加入氫氧化鈉/水= 〇.42g/20ml，加畢，升溫至50°C攪拌2小時。反應完畢，濃縮除去溶 劑，加入95 %乙醇重結(jié)晶，過濾，干燥，得到來司諾雷(VI)4.00g，收率94.12 %。所得產(chǎn)物譜 圖與文獻報道一致。
【主權項】
1. 一種式(I)所示來司諾雷中間體的制備方法，其特征是:包括如下所示步驟:4-漠糞酪與3-琉基-1，2，4-=氮挫在堿和有機溶劑存在 下反應，得中間體2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征是:所述的堿為氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳酸鐘、 碳酸鋼、=乙胺、二乙胺、化晚中的一種或幾種，優(yōu)選為氨氧化鋼或=乙胺。3. 如權利要求1所述的制備方法，其特征是:所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、DMF、乙酸乙 醋、丙酬中的一種或幾種，優(yōu)選為乙醇。4. 如權利要求1所述的制備方法，其特征是:反應溫度為O~80°C，優(yōu)選為20~30°C，進 一步優(yōu)選為30°C。5. 如權利要求1所述的制備方法，其特征是:4-漠糞酪、3-琉基-1,2,4-=氮挫與堿的摩 爾比為1:0.9~1.5:0.9~2.0,優(yōu)選為1:1:1。6. -種式（III)所示來司諾雷中間化的制備方巧. 其特征是:包括如下步驟：a、 根據(jù)權利要求1~5任意一項所述的方法，制備得到中間體(1); b、 如下所示，中間體(1)與面化氨或酷氯在有機溶劑中反應，得中間體(II): c、如下所示，體(III):7. 如權利要求6所述的制備方法，其特征是:b步驟中X為Cl、化。8. 如權利要求6所述的制備方法，其特征是:b步驟所述的酷氯為對甲苯橫酷氯、甲燒橫 酷氯、對氯苯橫酷氯、氯化亞諷中的一種或幾種，優(yōu)選為氯化亞諷。9. 如權利要求6所述的制備方法，其特征是:b步驟所述的有機溶劑為DMF、甲醇、乙醇中 的一種或幾種，優(yōu)選為DMF。10. 如權利要求6所述的制備方法，其特征是:b步驟反應溫度為O~50°C，優(yōu)選為25°C。11. 如權利要求6所述的制備方法，其特征是:b步驟中間體（I)與面化氨或酷氯的摩爾 比為1:1~2,優(yōu)選為1:1.5。12. 如權利要求6所述的制備方法，其特征是:C步驟所述的環(huán)丙基面化儀為環(huán)丙基漠化 儀。13. 如權利要求6所述的制備方法，其特征是：C步驟所述的有機溶劑為四氨巧喃、DMF、 二氯甲燒、乙醇、甲醇，優(yōu)選為四氨巧喃。14. 如權利要求6所述的制備方法，其特征是:C步驟反應溫度為0~80°C，優(yōu)選為20°C。15. 如權利要求6所述的制備方法，其特征是:C步驟中間體(II)與環(huán)丙基面化儀的摩爾 比為1:1.1~2.0,優(yōu)選為1:1.5。16. -種結(jié)構如下所示的化合物（I)或其鹽：
【文檔編號】C07D249/12GK105906576SQ201610411451
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年6月12日
【發(fā)明人】雷朗, 李善偉, 熊波
【申請人】成都百裕制藥股份有限公司