一種瑞格列奈中間體的制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種治療糖尿病的藥物瑞格列奈的中間體的制備方法。本發(fā)明提供的合成路線為：拆分消旋體得到(R)-3-甲基-1-（2-哌啶基）苯基-丁醇，再與對甲苯磺酰氯反應(yīng)得到(R)-3-甲基-1-（2-哌啶基）苯基-對甲苯磺酸丁酯；將4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙腈水解為4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺；將(R)-3-甲基-1-（2-哌啶基）苯基-對甲苯磺酸丁酯和4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺在氫化鈉的作用下合成目標(biāo)產(chǎn)物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙?；郊姿嵋阴ァ１景l(fā)明提供了一種起始原料易得、反應(yīng)步驟較短、收率較高、質(zhì)量和穩(wěn)定性良好的瑞格列奈中間體制備方法。該方法工藝簡單，操作方便，條件溫和，不需要特殊的反應(yīng)條件，因此更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種瑞格列奈中間體的制備工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物有機合成領(lǐng)域，特別涉及一種治療糖尿病的藥物瑞格列奈的中間 體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞格列奈是一種糖尿病治療藥，屬非磺酰脲類促胰島素釋放劑，由德國 Boehringerlngelheim公司研制，由丹麥NovoNordisk公司開發(fā)。1997年12月獲美國FDA批 準(zhǔn)，1998年先后在美國和歐洲各國上市，商品名Prandin，2000年在中國上市，商品名諾和 龍。
[0003] 瑞格列奈化學(xué)名為（S)-( + )-2-乙氧基-4-[2-(3-甲基-1-[2-(l-哌啶基)-苯基]-丁基)_氨基-2-乙?；鵠苯甲酸。其結(jié)構(gòu)式如1。
[0004]
[0005] 其臨床上主要用于治療飲食控制、降低體重及運動鍛煉不能有效控制高血糖的Π 型糖尿病(非胰島素依賴型）患者。瑞格列奈與胰島辟田胞膜上的特異性受體結(jié)合，促進與受 體偶聯(lián)的ATP敏感性鉀通道關(guān)閉，抑制鉀離子從細胞外流，細胞膜去極化，鈣通道開放，鈣 離子內(nèi)流，促進胰島素分泌。
[0006] 其作用快于磺酰脲類，故餐后降血糖作用較快。為第一個進餐時服用的葡萄糖調(diào) 節(jié)藥。最大的優(yōu)點是可以模仿胰島素的生理性分泌，由此有效的控制餐后高血糖。
[0007] 瑞格列奈的合成
[0008] 美國專利US 5312924說明了一種制備瑞格列奈的方法，瑞格列奈通過化合物4所 示(S)-胺和化合物3所示的羧酸反應(yīng)，得到關(guān)鍵中間體2,中間體2水解后得到瑞格列奈，因 此化合物2是開發(fā)瑞格列奈的關(guān)鍵中間體。
[0009]
[0010] 對于2的合成，Boehringer-Ingelheim公司（專利US 5312924)在幾基二味唑，Ν，Ν_ 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳的條件下將化合物3和化合物4縮合 成中間體化合物2:
[0011] 此反應(yīng)中用到了價格昂貴的羰基二咪唑，使用DCC，會產(chǎn)生1，3-二環(huán)己基脲(DCU)， 在處理上需要多次結(jié)晶才能除去，會使產(chǎn)率降低，提高成本。且在使用三苯基膦/四氯化碳 必須通過柱層析純化才能達到要求，使其不宜以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。
[0012] 專利(EP1432682B1)報道了另一種合成路線：在三甲基乙酰氯和三乙胺的條件下， 化合物3和4反應(yīng)，反應(yīng)完成后得到中間體2，產(chǎn)率可達73%，HPLC純度達到99 %。但是需要用 到低溫?zé)o水條件和腐蝕性的酰氯，也一定程度限制了其應(yīng)用。
[0013] 另外這些方法的幾種變換方式，包括專利CN103012319A使用價格昂貴的縮合試劑 3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2,3_苯并三嗪-4(3H)_酮;專利CN1865253A使用腐蝕性的酰氯試 劑。
[0014] 合成中間體2需要使用原料3和4,其需要較長反應(yīng)步驟得到，因此實際總產(chǎn)率較 低，成本增加。
[0015] 原料4為（S)-3-甲基-1-[2-(l-哌啶基）苯基]丁胺，王恩思等人（吉林大學(xué)自然科 學(xué)學(xué)報，2000,4,83)報道了它的合成。以鄰氟苯甲醛為原料，經(jīng)過哌嗪取代、格式反應(yīng)、氧 化、氨化、拆分五步合成，總收率僅28.3 %。
[0016]
[0017]專利US 20040192921 A1的方法同樣以鄰氟苯甲醛為原料，經(jīng)過格氏反應(yīng)、氧化、 哌啶取代、成肟、還原、拆分得到。過程相似，反應(yīng)長達六步，反應(yīng)過程需要使用重金屬錳和 鎳。而專利CN1660826A使用鄰氯苯甲醛為原料，經(jīng)過五步合成化合物4,但是過程中需要使 用昂貴的手性硼酸酯輔基和危險的試劑疊氮化物，不適合工業(yè)生產(chǎn)。
[0018] 合成中間體2的另一個原料3為4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸，文獻Journal of Medicinal Chemistry 1998,41(26) ,5219-5246報道了一種合成3的方法，合成路線如下， 該方法合成路線長，總收率只有21 %左右。
[0019]
[0020] 其他專利如CN104628518A比上述文獻報道的路線增加一步，反應(yīng)步驟長，降低了 產(chǎn)率;專利CN103880679A將起始原料5-甲基水楊酸變更為3-羥基苯乙酸，其價格昂貴;專利 CN103193652A雖然減少一步反應(yīng)，但是需要使用到格式反應(yīng)，對無水無氧和低溫條件要求 很高，工業(yè)生產(chǎn)十分不便；

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021]本發(fā)明目的在于提供一種制備瑞格列奈中間體化合物2的方法，該工藝起始原料 易得，反應(yīng)條件步驟較短、收率較高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0022] 反應(yīng)路線如下：
[0023]
[0024]本方法包括如下工藝步驟：
[0025] a、將消旋的3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇拆分為(R)-3_甲基-1-(2-哌啶基)苯 基-丁醇；
[0026] b、將(R)-3_甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇與對甲苯磺酰氯反應(yīng)得到(R)-3_甲基- 1-(2-哌啶基)苯基-對甲苯磺酸丁酯(5);
[0027] c、將4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙腈水解為4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)。 [0028] d、將(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-對甲苯磺酸丁酯（5)和4-乙氧羰基-3-乙氧 基苯乙酰胺(6)在氫化鈉的作用下合成目標(biāo)產(chǎn)物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(l-哌 啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙?；郊姿嵋阴?2)。
[0029] 具體工藝步驟操作如下：
[0030] 步驟a是將消旋的3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇拆分為(R)-3_甲基-1-(2-哌啶 基)苯基-丁醇加入一倍量的鄰苯二甲酸酐，再加入α-苯乙胺。經(jīng)過溶解、析晶、過濾得到2-羧基-苯基甲酸-[(R)-3_甲基-1-(2-哌啶基)苯基]-丁酯和α-苯乙胺的復(fù)合物。再將此復(fù)合 物懸浮于水中，用堿調(diào)ΡΗ值，有機溶劑萃取，再用酸洗滌，最后從有機相中分離得到(R)-3_ 甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇。步驟中與鄰苯二甲酸酐的反應(yīng)所采用的溶劑為四氫呋喃、 乙腈、乙酸乙酯的一種或其混合物;反應(yīng)溫度是在〇°C~15°C下進行。采用的拆分試劑α_苯 乙胺為S構(gòu)型。所用堿為Na0H、Li0H、K0H的一種，所用酸為稀鹽酸。
[0031] 步驟b是將(R)-3_甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇與對甲苯磺酰氯反應(yīng)得到(R)-3_ 甲基-1-(2-哌啶基）苯基-對甲苯磺酸丁酯（5)，所采用的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲基 叔丁基醚中的一種，反應(yīng)所用堿為三乙胺、N-甲基嗎啉中的一種，反應(yīng)溫度是在0°C~5°C下 進行。
[0032]步驟c是將4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙腈水解為4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺 (6)，所采用的反應(yīng)試劑為雙氧水、碳酸鉀，溶劑是二甲亞砜。反應(yīng)溫度是0°C~15°C下進行。 [0033] 步驟d是將(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-對甲苯磺酸丁酯(5)和4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)在堿的作用下合成目標(biāo)產(chǎn)物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(l-哌 啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙?；郊姿嵋阴ィ?)。采用的試劑為氫化鈉，溶劑為二氯甲 烷、四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)、DMF中的一種，反應(yīng)溫度是在10°C~50°C下進行。
[0034]本發(fā)明的優(yōu)點：文獻和專利公開的目標(biāo)產(chǎn)物2的合成方法是用鄰氟苯甲醛合成中 間體4,用5-甲基水楊酸合成中間體3,再將3和4用1-2步合成目標(biāo)產(chǎn)物2。步驟較長使收率降 低，且有使用昂貴的或腐蝕性試劑，有難以除去的雜質(zhì)，或者需要柱層析純化等不利因素， 不利于工業(yè)化生產(chǎn)。本工藝路線使用文獻(吉林大學(xué)自然科學(xué)學(xué)報，2000,4,83)合成3的過 程中第二步產(chǎn)物為起始原料，通過兩步合成中間體5;使用文獻(Journal of Medicinal Chemistry 1998,41(26) ,5219-5246)合成4的過程中的第三步產(chǎn)物為起始原料，通過一步 合成中間體6，最后將5和6經(jīng)一步反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物2，與原工藝相比，共節(jié)省了兩個反應(yīng)步 驟。且本工藝反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，總收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0035] 實施案例1
[0036] 步驟a(R)-3_甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇的制備
[0037] 在500mL反應(yīng)瓶中，將24.7g(100mmol)3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇溶于100mL 無水四氫呋喃溶液，冷至〇_5°C，滴加含14.8g( lOOmmol)鄰苯二甲酸酐的100mL四氫呋喃溶 液，滴加過程溫度控制在15 °C之內(nèi)，滴加完室溫下反應(yīng)過夜。再加入14.5g(120mmo 1) S構(gòu)型 的α-苯乙胺，加熱至回流并濃縮溶液，慢慢冷卻至室溫，析出的固體過濾，濾餅用四氫呋喃 洗滌，得到2-羧基-苯基甲酸-[(R)-3_甲基-1-(2-哌啶基）苯基]-丁酯和α-苯乙胺的復(fù)合 物。再將此復(fù)合物懸浮于水中，用NaOH溶液調(diào)ΡΗ值至9-10,攪拌2h后，二氯甲烷150mL萃取， 水洗有機相，再用稀鹽酸洗滌兩次，最后旋干有機相中得到(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基）苯 基-丁醇 10. lg，收率40.9%。
[0038] 步驟b(R)-3_甲基-1-(2-哌啶基)苯基-對甲苯磺酸丁酯(5)的制備
[0039] 在500mL反應(yīng)瓶中，將24.7g(100mmol)(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇溶于 150mL無水二氯甲烷溶液，加入10 · lg( lOOmmol )NEt3，冷至0-5°C，滴加含 19 · lg(100mmol)對 甲苯磺酰氯的l〇〇mL二氯甲烷溶液，反應(yīng)析出白色沉淀。保持溫度反應(yīng)4h后用水、鹽水洗滌， 直接旋干得白色固體39.7g，收率98.9 %。
[0040]步驟c 4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)的制備
[0041 ] 稱取4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙腈11.7g(50mmol)溶于100mL二甲亞砜，加入10.4g (75mmol)K2C03,溫度調(diào)至0~5°C，緩慢滴加10%雙氧水18mL，15min滴完，滴完繼續(xù)反應(yīng)lh。 反應(yīng)完將溶液倒入300mL水中，有固體析出。抽濾，固體用水洗兩次，用乙酸乙酯/正己烷重 結(jié)晶得到固體產(chǎn)物9.5g，收率76%。
[0042] 步驟d(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(l-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙 酰基苯甲酸乙酯(2)的制備
[0043] 在250mL反應(yīng)瓶中稱取4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)12.6g(50mmol)，氮氣保 護，室溫下加入50mL絕對無水四氫呋喃，加入氫化鈉1.2g(30mmo 1，60 % )，攪拌下開始滴加 含20. lg(50mmol) (R)_3_甲基-1-(2-哌啶基)苯基-對甲苯磺酸丁酯（5)的8〇1111^無水四氫咲 喃溶液。滴加到一半量時，補加氫化鈉1.2g(30mmo 1，60 % )入反應(yīng)瓶中，繼續(xù)滴加5的溶液， 滴加完反應(yīng)升至30°C反應(yīng)5h。反應(yīng)完將反應(yīng)液加入到冷的100mL飽和碳酸氫鈉溶液中。用乙 酸乙酯萃取，并用鹽水洗滌有機相，干燥，過濾，蒸去溶劑后用乙醇重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物 (S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(l-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙?；郊姿嵋阴?(2)19.5g，收率 81%，純度 99.1%。
[0044] 實施案例2
[0045] 步驟a(R)-3_甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇的制備
[0046] 在500mL反應(yīng)瓶中，將24.7g(100mmol)3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇溶于100mL 無水四氫咲喃溶液，冷至〇-5°C，滴加含16.3g(110mmol)鄰苯二甲酸酐的lOOmL四氫咲喃溶 液，滴加過程溫度控制在15 °C之內(nèi)，滴加完室溫下反應(yīng)過夜。再加入14.5g(120mmo 1) S構(gòu)型 的α-苯乙胺，加熱至回流并濃縮溶液，慢慢冷卻至室溫，析出的固體過濾，濾餅用四氫呋喃 洗滌，得到2-羧基-苯基甲酸-[(R)-3_甲基-1-(2-哌啶基)苯基]-丁酯和α-苯乙胺的復(fù)合 物。再將此復(fù)合物懸浮于水中，用NaOH溶液調(diào)ΡΗ值至10-11，攪拌2h后，二氯甲烷150mL萃取， 水洗有機相，再用稀鹽酸洗滌兩次，最后旋干有機相中得到(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基）苯 基-丁醇 10.3g，收率 41.7%。
[0047]步驟b(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-對甲苯磺酸丁酯(5)的制備 [0048] 在500mL反應(yīng)瓶中，將24.78(100!11111〇1)(1〇-3-甲基-1-(2-哌啶基）苯基-丁醇溶于 150mL二氯甲烷溶液，加入ll.lg(110mmol)N-甲基嗎啉，冷至0-5°C，滴加含19.1g(100mmol) 對甲苯磺酰氯的lOOmL二氯甲烷溶液，反應(yīng)析出白色沉淀。升至室溫反應(yīng)4h后用水、鹽水洗 滌，直接旋干得白色固體39.8g，收率99.1 %。
[0049]步驟c 4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)的制備
[0050] 稱取4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙腈11.7g(50mmol)溶于100mL二甲亞砜，加入6.9g (50mmol )K2C03，溫度調(diào)至0~5°C，緩慢滴加30%雙氧水6mL，15min滴完，滴完繼續(xù)反應(yīng)lh。反 應(yīng)完將溶液倒入300mL水中，有固體析出。抽濾，固體用水洗兩次，用乙酸乙酯/正己燒重結(jié) 晶得到固體產(chǎn)物9.4g，收率75 %。
[0051 ] 步驟d(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(l-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙 ?；郊姿嵋阴?2)的制備
[0052] 在250mL反應(yīng)瓶中稱取4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)12.6g(50mmol)，氮氣保 護，室溫下加入50mL絕對無水四氫呋喃，加入氫化鈉1.08(25111111〇1，60%)，攪拌下開始滴加 含20. lg(50mmol) (R)_3_甲基-1-(2-哌啶基)苯基-對甲苯磺酸丁酯（5)的8〇1111^無水四氫咲 喃溶液。滴加到一半量時，補加氫化鈉1. 〇g(25mmo 1，60 % )入反應(yīng)瓶中，繼續(xù)滴加5的溶液， 滴加完反應(yīng)升至50°C反應(yīng)4h。反應(yīng)完將反應(yīng)液加入到冷的100mL飽和碳酸氫鈉溶液中。用乙 酸乙酯萃取，并用鹽水洗滌有機相，干燥，過濾，蒸去溶劑后用乙醇重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物 (S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(l-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙?；郊姿嵋阴?(2) 15.6g，收率 65%，純度 99.0%。
[0053] 實施案例3
[0054] 步驟a(R)-3_甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇的制備
[0055] 在500mL反應(yīng)瓶中，將24.7g(100mmol)3-甲基-1-(2-哌啶基）苯基-丁醇溶于 10OmL無水乙酸乙酯溶液，冷至0 -5 °C，滴加含16.3 g (11 Ommo 1)鄰苯二甲酸酐的10 OmL乙酸乙 酯溶液，滴加過程溫度控制在15 °C之內(nèi)，滴加完室溫下反應(yīng)過夜。再加入12.1 g (1 OOmmo 1) S 構(gòu)型的α-苯乙胺，加熱至回流并濃縮溶液，慢慢冷卻至室溫，析出的固體過濾，濾餅用乙酸 乙酯洗滌，得到2-羧基-苯基甲酸-[(R)-3_甲基-1-(2-哌啶基)苯基]-丁酯和α-苯乙胺的復(fù) 合物。再將此復(fù)合物懸浮于水中，用NaOH溶液調(diào)ΡΗ值至10-11，攪拌2h后，二氯甲烷150mL萃 取，水洗有機相，再用稀鹽酸洗滌兩次，最后旋干有機相中得到(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基） 苯基-丁醇9.8g，收率39.7%。
[0056]步驟b(R)-3_甲基-1-(2-哌啶基)苯基-對甲苯磺酸丁酯(5)的制備
[0057] 在500mL反應(yīng)瓶中，將24.7g-( lOOmmol) (R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇溶于 1001111^無水四氫咲喃溶液，加入11.]^(110_〇1)呢七3，冷至0-5°〇，滴加含19.]^(100_〇1)對 甲苯磺酰氯的l〇〇mL四氫呋喃溶液。升至室溫反應(yīng)6h后用水、鹽水洗滌，直接旋干得白色固 體 39.6g，收率 98.6%。
[0058]步驟c 4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)的制備
[0059] 稱取4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙腈11.7g(50mmol)溶于100mL二甲亞砜，加入6.9g (50mmol)K2C03,溫度調(diào)至10~15°C，緩慢滴加30%雙氧水6mL，15min滴完，滴完繼續(xù)反應(yīng)lh。 反應(yīng)完將溶液倒入300mL水中，有固體析出。抽濾，固體用水洗兩次，用乙酸乙酯/正己烷重 結(jié)晶得到固體產(chǎn)物9.1 g，收率71 %。
[0060] 步驟d(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(l-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙 ?；郊姿嵋阴?2)的制備
[0061 ] 在250mL反應(yīng)瓶中稱取4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)12.6g(50mmol)，氮氣保 護，室溫下加入50mL絕對無水二氯甲烷，加入氫化鈉1.2g(30mmo 1，60 % )，攪拌下開始滴加 含20.18(50臟〇1)(1〇-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-對甲苯磺酸丁酯（5)的8〇1^無水二氯甲 烷溶液。滴加到一半量時，補加氫化鈉1.2g(30mmo 1，60 % )入反應(yīng)瓶中，繼續(xù)滴加5的溶液， 滴加完反應(yīng)升至40°C反應(yīng)5h。反應(yīng)完將反應(yīng)液加入到冷的100mL飽和碳酸氫鈉溶液中。用乙 酸乙酯萃取，并用鹽水洗滌有機相，干燥，過濾，蒸去溶劑后用乙醇重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物 (S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(l-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙酰基苯甲酸乙酯 (2) 18.0g，收率 75%，純度 98.7%。
【主權(quán)項】
1. 一種制備瑞格列奈中間體的方法，其特征在于該方法包括W下步驟： (a)、將消旋的3-甲基-1-(2-贓晚基）苯基-下醇拆分為（R)-3-甲基-1-(2-贓晚基）苯 基-下醇；化）、將（ ；-甲基-1- (2-贓晚基） W、將^ (d)、將I 3-乙氧基 苯乙酷胺(6 !-(1-贓晚 基巧基]-12. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟(a)中采用的試劑鄰苯二甲酸酢、 (S)-Q-苯乙胺;反應(yīng)所用堿為化0H、Li0H、K0H的一種;所用酸為稀鹽酸;所采用的溶劑為四 氨巧喃、乙臘、乙酸乙醋的一種或其混合物;反應(yīng)溫度是在(TC~15°C下進行。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟(b)中采用的試劑對甲苯橫酷氯;反 應(yīng)所用堿為=乙胺、N-甲基嗎嘟中的一種;所采用的溶劑為二氯甲燒、四氨巧喃、甲基叔下 基酸中的一種;反應(yīng)溫度是在(TC~5 °C下進行。4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟(C)中采用的試劑碳酸鐘、雙氧水;所 用反應(yīng)溶劑為DMSO;反應(yīng)溫度是在(TC~15 °C下進行。5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟(d)合成瑞格列奈關(guān)鍵中間體中所用 的氨化鋼;所使用的溶劑二氯甲燒、四氨巧喃、乙臘、二氧六環(huán)、DMF中的一種;反應(yīng)溫度是在 10°C~50°C下進行。
【文檔編號】C07D295/135GK105906583SQ201510974194
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2015年12月23日
【發(fā)明人】袁金橋, 陳舟
【申請人】嘉實（湖南）醫(yī)藥科技有限公司