一種1，4-二氮雜環(huán)庚烷衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種1，4?二氮雜環(huán)庚烷衍生物的制備方法，該方法中，式(Ⅵ)化合物與式(Ⅴ)化合物在芳烴或者鹵代烴溶劑中，在堿存在的條件下，在?5?0℃條件下進行進行大量偶聯，偶聯完成所得的式(Ⅳ)化合物通過TBAF脫去羥基保護，再通過Mitsunobu反應自身環(huán)合得到式(Ⅱ)化合物，式(Ⅱ)化合物在鹽酸的乙酸乙酯溶液脫去氨基保護得到目標化合物1，4?二氮雜環(huán)庚烷衍生物。該方法合成步驟少，且各個步驟的反應條件溫和，因而操作簡單方便，降低了生產成本，更重要的是，用該方法合成1，4?二氮雜環(huán)庚烷衍生物，收率高。
【專利說明】
一種1，4-二氮雜環(huán)庚烷衍生物的制備方法
技術領域
[0001 ]本發(fā)明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種1，4-二氮雜環(huán)庚烷衍生物的制備方 法，1，4_二氮雜環(huán)庚烷衍生物作為藥物，適用于腦梗塞、腦溢血、蛛網膜下出血、腦水腫等腦 血管障礙的預防和治療，特別能夠用作青光眼的治療藥。
【背景技術】
[0002] 已知的（s)-(-)-1-(4_氟異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷是以下 式⑴
[0003]
[0004] 表示的化合物，特別是其鹽酸鹽-二水合物為水溶性的結晶，無吸濕性，化學穩(wěn)定 性優(yōu)異，因此能夠用作醫(yī)藥品。這些異喹啉-5-磺酰胺化合物，已知能夠用于腦梗塞、腦梗 塞、腦溢血、蛛網膜下出血、腦水腫等腦血管障礙的預防和治療，特別能夠用作青光眼的預 防和治療藥。
[0005] 目前，該化合物的制備方法有如下兩種：
[0006] 方法一：
[0007] 皮·
^ %
[0008] 而化合物(3)通常采用如下方法進行制備：
[0009
[0010]即該方法是通過在二乙胺存在下在二氯甲燒中使用（S)-l_叔丁氧基幾基-3-甲 基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷(3)和5-氯磺?；?4-氟異喹啉(2)反應合成化合物(4)，接著在二氯 甲烷中加入三氟乙酸，將所得到的化合物(4)去保護劑，制得化合物(1);
[0011]此方法采用在拼接之前先合成7元氮雜環(huán)化合物(3)，而合成化合物(3)的操作步 驟長，而關環(huán)的方法多采用NaH等強堿，此方法在放大實驗中操作復雜，難以控制，且對環(huán)境 污染較大，有害物除去困難，對人有刺激性，在化合物3的制備中Cbz(芐氧羰基)較難脫去， 故而不夠理想；
[0012] 方法二：
[0013]
[0014] 該方法是在氟異喹啉環(huán)上逐級串聯，串聯步驟較長，造成總收率較低。且在制備1， 4_二氮雜環(huán)庚烷環(huán)時，在二甲亞砜中使用氫氧化鈉，不易操作。另外，該方法在合成過程中 需要合成不穩(wěn)定的中間體，而不穩(wěn)定的中間體容易向其他化合物轉換，穩(wěn)定性較差，因而影 響了該方法的再現性。由此可見，該方法存在很明顯的缺點和局限性。

【發(fā)明內容】

[0015] 為解決上述現有技術存在的問題，本發(fā)明提供了一種1，4-二氮雜環(huán)庚烷衍生物的 制備方法，該方法合成步驟少，且各個步驟的反應條件溫和，因而操作簡單方便，降低了生 產成本，更重要的是，用該方法合成1，4-二氮雜環(huán)庚烷衍生物，收率高。
[0016] 實現本發(fā)明上述目的所使用的技術方案為：
[0017] -種1，4_二氮雜環(huán)庚烷衍生物的制備方法，包括如下步驟：
[0018] 1)在芳烴或鹵代烴溶劑中，在堿存在的條件下，式(VI)化合物和式（V )化合物在-5_30°C條件下發(fā)生偶聯反應，生成式(IV)化合物，反應式如下：
[0019]
[0020] 式(VI)中，fcSCH烷基，PSCh烷氧基羰基，式（V)中，Xi為為F、Cl、Br或1，心為 Cl-4烷基；
[0021] 2)將步驟1)所得的式(IV)化合物脫去羥基保護得到式(ΙΠ )化合物，反應式如下：
[0022]
[0023] 3)式（ΙΠ )化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯存在的條件下發(fā)生光延反應， 自身環(huán)合得到式（Π )化合物，反應式如下：
[0024]
4)式（Π )化合物在酸性、-5_0°C條件下脫氨基保護得到式（I)化合物，即1，4_二氮 雜環(huán)庚烷衍生物，反應式如下：
[0026]
[0027]步驟1)中，所述的芳烴為甲苯，所述的鹵代烴為二氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷。
[0028]步驟1)中，所述的堿為三乙胺、二異丙胺或碳酸鉀，優(yōu)選三乙胺。
[0029] 步驟1)中的偶聯反應在催化劑存在的條件下進行，所述的催化劑為4-二甲氨基吡 啶。
[0030] 步驟2)中，脫羥基保護采用的試劑為四丁基氟化銨或者HC1 - MeOH溶液，優(yōu)選四丁 基氟化銨。
[0031] 步驟3)中，溶解式(m)化合物所用的溶劑為四氫呋喃。
[0032]步驟4)中所使用的酸為三氟乙酸或者稀鹽酸，優(yōu)選稀鹽酸。
[0033] 與現有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)點和有益效果在于：
[0034] 1)該方法中，式(VI)化合物與式（V )化合物在芳烴或者鹵代烴溶劑中，在堿存在 的條件下，在-5_0°C條件下進行進行大量偶聯，避免了現有合成方法中腈類溶劑、酰胺類溶 劑、亞砜類溶劑或脲類溶劑的使用，省去了現有技術方法一中化合物(3)制備過程中Ms保護 劑的脫去，偶聯完成所得的式(IV)所示的化合物在脫去保護劑TBS后進行自身環(huán)合，然后脫 去七元氮雜環(huán)上的保護基P即得目標化合物。總之，該方法是一種新的合成1，4_二氮雜環(huán)庚 烷衍生物的工藝，實現了更加溫和反應條件下的閉環(huán)，與現有技術相比，優(yōu)化了操作。
[0035] 2)該方法合成路線短，反應條件溫和，易操作，且目標產物收率高。
【具體實施方式】
[0036]下面結合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。
[0037] 實施例1
[0038] 一種氟異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷的制備方 法，其步驟是：
[0039] l)2-(S)-1-(4-氟異喹啉-5-亞磺酰氨基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(3-叔丁基二甲基 甲硅烷基氧基丙基)丙胺的制備：
[0040] 將2.3g (6.72mmo 1) 2- (S) -2-氨基-N-(叔丁氧羰基)-N- (3-叔丁基二甲基硅烷氧基 丙基)丙胺溶解于15ml二氯甲烷中，降溫至-5-0 °C后向其中加入0.74g (7.33mmo 1)三乙胺和 0.15g 4-二甲氨基R比啶，攪拌下緩慢加入1.5g(6. lmmol )4_氟異喹啉-5-磺酰氯，在-5-0°C 下反應45min后升至20-30°C，在20-30°C反應16h，反應完成后，向反應后所得的體系中10mL 水，用8ml的二氯甲烷萃取3次，萃取完成后，所得的有機相經無水硫酸鈉干燥后過濾，將濾 液濃縮干燥后過色譜柱(洗脫劑:正己烷：乙酸乙酯= 8/1^5/1)，將過色譜柱所得的接收液 (接收液即為過色譜柱后收集的液體)濃縮干燥，得1.97g油狀物A，收率為58.2%。
[0041 ]對油狀物A進行檢測，檢測結果如下：
[0042] TLC:Rf = 0.42(正己烷 / 丙酮= 3/1)。
[0043] 1H 匪R(400MHz，DMS0-d6)S :9.39(lH，s) ,8.74( lH，d，J = 4.9Hz)，8.57(2H，d，J = 7·8Ηζ)，7·94(1H，t，J = 7·8Hz) ,3.59-3.69(lH，m)，3.46(2H，t，J = 6.0Hz) ,2.89-3.01 (4H, m)，1.66-1.77(2H，m)，1.48(s，9H)，1.08(3H，d，J=6.6Hz)，0.91(s，9H)，0.05(s，6H)。
[0044] 由上述檢測結果可知，油狀物A為2-(S)-l_(4-氟異喹啉-5-亞磺酰氨基)-N_(叔丁 氧羰基)-N-( 3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丙基)丙胺。
[0045] 2)2-(3)4-(4-氟異喹啉-5-亞磺酰氨基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(3-羥丙基)丙胺的 制備：
[0046]將1.68(2.88111111〇1)2-(3)-1-(4-氟異喹啉-5-亞磺酰氨基)-^(叔丁氧羰基)4-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丙基)丙胺溶解于12ml無水四氫呋喃中，向其中加入4.03ml lmol/L的四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液，20-30°C攪拌22小時，反應完成(TLC監(jiān)控原料消 失），向反應后所得的體系中加入5ml飽和氯化銨溶液，用6ml二氯甲烷萃取3次，萃取完成 后，所得的有機相經無水硫酸鈉干燥后過濾，將濾液濃縮干燥后過色譜柱(洗脫劑:二氯甲 烷：甲醇= 30/1-25/1)，將過色譜柱所得的接收液(接收液即為過色譜柱后收集的液體)濃 縮干燥，得1. 〇2g油狀物B，收率為80.5 %。
[0047] 對油狀物B進行檢測，檢測結果如下：
[0048] TLC:Rf = 0.31(二氯甲烷/甲醇= 9/1)。
[0049] 1H 匪R(400MHz，DMS0-d6)S:9.37(lH，s)，8.73(lH，d，J = 4.9Hz)，8.55(2H，d，J = 7.8Hz)，7.93(lH，t，J = 7.8Hz)，3.57-3.68(lH，m)，3.44(2H，t，J = 6.0Hz)，2.86-3.00(4H， m)，1.64-1.75(2H，m)，1.45(s，9H)，1.06(3H，d，J = 6.6Hz)。
[0050] 由上述檢測結果可知，油狀物B為2-(S)-l_(4-氟異喹啉-5-亞磺酰氨基)-N_(叔丁 氧羰基)-N-(3-羥丙基)丙胺。
[0051] 3) (S)-叔丁基-4-[ (4-氟異喹啉-5-基)磺?；鵠-3-甲基-1，4-二氮雜環(huán)-1-羧酸酯 的制備：
[0052] N2保護下將4(2.26111111〇1)2-(5)-1-(4-氟異喹啉-5-亞磺酰氨基)-^(叔丁氧羰 基）-N-(3-羥丙基）丙胺溶解于4ml無水四氫呋喃中，降溫至-5-0°C后，向其中緩慢加入 1.198(4.53111111〇1)的三苯基膦和0.928(4.531]1111〇1)的偶氮二甲酸二異丙酯（0]^0)，攪拌 30min后升溫至20-30°C反應8-9h，將反應后所得的體系濃縮干燥后過色譜柱(洗脫劑:正己 烷:丙酮=3/1-5/2)，得到0.82g白色的油狀物C，收率為85.6%。
[0053] 將對油狀物C進行檢測，檢測結果如下：
[0054] TLC:Rf = 0.43(正己烷：丙酮= 2/3)。
[0055] 1H 匪R(400MHz，DMS0-d6,8(TC)S :9.36( lH，s)，8.65(lH，t，J = 2.4Hz)，8.53(lH， d，J = 8· 3Hz)，8·47(lH，d，J = 7.6Hz)，7.91-7.96(lH，m)，4.18-4.29(lH，m)，3.61-3·78(3Η， m)，3.11-3.43(3H，m)，1.68-1.77(2H，m)，1.47(9H，s)，0.95(3H，d，J=6.6Hz)。
[0056] 由上述檢測結果可知，油狀物C為(S)_叔丁基4_[ (4-氟異喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1，4-二氮雜環(huán)-1-羧酸酯。
[0057] 4)(S)-(-)-l_(4-氟異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷的制備：
[0058] 將0.5g(S)_叔丁基4-[(4_氟異喹啉-5-基)磺?；鵠-3-甲基-1，4-二氮雜環(huán)-1-羧 酸酯溶解于5ml乙酸乙酯中，降溫至-5-0 °C后，向其中緩慢滴加5ml 4N的鹽酸乙酸乙酯溶 液，攪拌3-4小時，反應完成后，將反應后所得的體系過濾，將濾餅用12ml冷的乙酸乙酯進行 充分的淋洗，在冰水冷卻的條件下，將淋洗后所得的固體加入到7ml質量百分濃度為3.6%-4.5%的氫氧化鈉溶液中，并用12ml甲苯萃取2次，萃取完成后，用質量百分濃度為20%的氯 化鈉溶液洗滌有機相，洗滌后的有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得〇.29g淡黃色 無定形固體物，收率為78 %。
[0059] 對該淡黃色無定形固體物進行檢測，檢測結果如下：
[0060] 由HPLC分析結果，該無定形固體物的純度為98.5%，其光學純度測定結果為 99.9 % θθ 〇
[0061] HPLC測定條件：
[0062] 檢測器:紫外吸光光度計(測定波長220nm)
[0063] 色譜柱：Inertsil0DV_3V( C>4.6mm*150mm)
[0064] 柱溫：40 Γ
[0065] 流動相Α:水
[0066] 流動相B:乙腈
[0067] 流量：1.0ml/min
[0068] 面積測定時間：lOmin
[0069] 流動相的送液：
[0070]
[0071] lHMMR(400MHz，DMS0-d6)S:9.47(s，lH，Ar-H)，8.98(s，lH，Ar-H)，8.51(d，J= 7.9Hz，lH，Ar-H)，8.26(d，J = 7.9Hz，lH，Ar-H)，7.91(t，J = 7.9Hz，lH，Ar-H)，4.37~4.52 (m，lH，CH)，3.59~3.68(m，2H，CH2)，3.46~3.49(m，lH，CH)，3.18~3.28(m，2H，CH2)，2.99~ 3.9(m，lH，CH)，1.93~2.08(m，2H，CH2)，1.16(d，J = 6.4Hz，3H，CH3)。
[0072] 由上述檢測可知，該淡黃色無定形固體物為(S)-(-)-l_(4-氟異喹啉-5-基)磺酰 基-2-甲基-1，4_二氮雜環(huán)庚烷。
[0073] 實施例2
[0074] -種(S)-(-)-l_(4-溴異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷的制備方 法，其步驟是：
[0075] 1)2-(S)-1_(4-溴異喹啉-5-亞磺酰氨基)-N_(叔丁氧羰基)-N_(3-叔丁基二甲基 甲硅烷基氧基丙基)丙胺的制備：
[0076]將 1.878(5.38111111〇1)2-(3)-2-氨基4-(叔丁氧羰基)4-(3-叔丁基二甲基硅烷氧 基丙基）丙胺溶解于5ml二氯甲烷中，降溫至-5-0°C后向其中加入1.73g(17.13mmol)三乙 胺，攪拌下緩慢加入1.5g(4.89mmol )4_溴異喹啉-5-磺酰氯，在-5-0°C下反應45min后升至 20-30°C，在20-30°C下反應16h，反應完成后，向反應后所得的體系中8mL水，用6-8ml的二氯 甲烷萃取3次，萃取完成后，所得的有機相經無水硫酸鈉干燥后過濾，將濾液濃縮干燥后過 色譜柱[洗脫劑:二氯甲烷：甲醇= (50:1)4(20:1)]，將過色譜柱所得的接收液(接收液即 為過色譜柱后收集的液體)濃縮干燥，得1.88g淺黃色的油狀物A，收率為69.1 %。
[0077] 對油狀物A進行檢測，檢測結果如下：
[0078] TLC:Rf = 0.52(二氯甲烷/甲醇= 18/1)。
[0079] lHMffi(400MHz，CDCl3)S:9.41(lH，s)，8.76(lH，d，J = 4.9Hz)，8.60(2H，d，J = 7·8Ηζ)，7·96(1H，t，J = 7·8Hz) ,3.57-3.69(lH，m)，3.43(2H，t，J = 6.0Hz) ,2.87-3·03(4Η， m)，1.63-1.75(2H，m)，1.46(s，9H)，1.06(3H，d，J=6.6Hz)，0.93(s，9H)，0.07(s，6H)。
[0080] 由上述檢測結果可知，油狀物A為2-(S)-1-(4-溴異喹啉-5-亞磺酰氨基)-N-(叔丁 氧羰基)-N-( 3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丙基)丙胺。
[0081] 2)2-(S)-1-(4-溴異喹啉-5-亞磺酰氨基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(3-羥丙基)丙胺的 制備：
[0082] 將1.2g 2-(S)-1-(4-溴異喹啉-5-亞磺酰氨基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(3-叔丁基二 甲基甲硅烷基氧基丙基)丙胺溶解于12ml無水四氫呋喃中，向其中加入2.34ml lmo 1/L的四 丁基氟化銨的四氫呋喃溶液，20-30°C下攪拌12小時，反應完成(TLC監(jiān)控原料消失），向反應 后所得的體系中加入5ml飽和氯化銨溶液，用8ml二氯甲烷萃取3次，萃取完成后，所得的有 機相先用6mL飽和氯化銨溶液洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥后過濾，將濾液濃縮干燥后過 色譜柱(洗脫劑:二氯甲烷：甲醇= 30/1 - 25/1)，將過色譜柱所得的接收液(接收液即為過 色譜柱后收集的液體)濃縮干燥，得0.8g油狀物B，收率為82.3%。
[0083]對油狀物B進行檢測，檢測結果如下：
[0084] TLC:Rf = 0.48(二氯甲烷 / 甲醇= 9/1)。
[0085] 1H 匪R(400MHz，DMS0-d6)S:9.34(lH，s)，8.70(lH，d，J = 4.9Hz)，8.52(2H，d，J = 7.8Hz)，7.95(lH，t，J = 7.8Hz)，3.55-3.66(lH，m)，3.46(2H，t，J = 6.0Hz)，2.84-3.03(4H， m)，1.62-1.76(2H，m)，1.43(s，9H)，1.08(3H，d，J = 6.6Hz)。
[0086] 由上述檢測結果可知，油狀物B為2-(S)-1-(4-溴異喹啉-5-亞磺酰氨基)-N-(叔丁 氧羰基)-N-(3-羥丙基)丙胺。
[0087] 3) (S)-叔丁基4_[ (4-溴異喹啉-5-基)磺?；鵠-3-甲基-1，4-二氮雜環(huán)-1-羧酸酯 的制備：
[0088] N2保護下將0.78(1.59臟〇1)2-(5)-1-(4-溴異喹啉-5-亞磺酰氨基)4-(叔丁氧羰 基）-N-(3-羥丙基）丙胺溶解于4ml無水四氫呋喃中，降溫至-5-0°C后，向其中緩慢加入 0.838(3.17111111〇1)的三苯基膦和0.648(3.17111111〇1)的偶氮二甲酸二異丙酯（0140)，攪拌 30min后升溫至20-30°C反應14-16h，將反應后所得的體系濃縮干燥后過色譜柱(洗脫劑:正 己烷:丙酮=3/1-5/2)，得到0.59g白色的油狀物C，收率為87.3%。
[0089] 將對油狀物C進行檢測，檢測結果如下：
[0090] TLC:Rf = 0.48(正己烷：丙酮= 2/3)。
[0091] 1H 匪R(400MHz，DMS0-d6)S:9.33(lH，s)，8.71(lH，t，J = 2.4Hz)，8.53(lH，d，J = 8·3Hz)，8.49(lH，d，J=7·6Hz)，7·93-7·98(lH，m)，4.16-4.27(lH，m)，3.60-3.77(3H，m)， 3.13-3.45(3H，m)，1.67-1.78(2H，m)，1.49(9H，s)，0.97(3H，d，J=6.6Hz)。
[0092] 由上述檢測結果可知，油狀物C為（S)_叔丁基4-[(4_溴異喹啉-5-基)磺?；鵠-3-甲基-1，4-二氮雜環(huán)-1-羧酸酯。
[0093] 4)(S)-(-)-1-(4-溴異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷的制備：
[0094] 將〇 . 4g(丨.2mm〇l) (S)-叔丁基4-[ (4-溴異喹啉-5-基)磺?；鵠-3-甲基-1，4_二氮 雜環(huán)-1-羧酸酯溶解于5ml氯仿中，降溫至-5-0°C后，向其中緩慢滴加4ml 4N的鹽酸二氧六 環(huán)溶液，攪拌3-4小時，反應完成后，將反應后所得的體系過濾，將濾餅用8ml冷的二氯甲烷 進行充分的淋洗，在冰水冷卻的條件下，將淋洗后所得的固體加入到6ml質量百分濃度為 3.6 %-4.5 %的氫氧化鈉溶液中，并用8ml甲苯萃取2次，萃取完成后，用質量百分濃度為 20%的氯化鈉溶液洗滌有機相，將洗滌后的有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得 0.27g淡黃色無定形固體物，收率為68 %。
[0095] 對該淡黃色無定形固體物進行檢測，檢測結果如下：
[0096] TLC:Rf = 0.32(正己烷 / 乙酸乙酯= 3/1)。
[0097] 1H 匪R( 400MHz，DMS0-d6) δ : 1 · 20 (d，3H，J = 6 · 4Hz，CH3)，1 · 93-2 · 07 (m，2H，CH2)， 3.03-3.12(m，lH，CH)，3.21-3.34(m，2H，CH 2)，3·42-3·45(ι?，1H，CH)，3.56-3.65(m，2H，CH2)， 4.33-4.53(m,lH,CH),7.90(t,lH ,J = 7.9Hz,Ar-H) ,8.27(d, 1H ,J = 7.9Hz ,Ar-H) ,8.52(d, lH，J = 7.9Hz，Ar-H)，8.99(s，lH，Ar-H)，9.48(s，lH，Ar-H)〇
[0098] 由上述檢測結果可知，該淡黃色無定形固體物為(S)-(-)-l_(4-溴異喹啉-5-基） 磺?；?2-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷。
【主權項】
1. 一種I，4-二氮雜環(huán)庚燒衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟： 1)在芳控或面代控溶劑中，在堿存在的條件下，式(VI)化合物和式（V)化合物在-5-30 °C條件下發(fā)生偶聯反應，生成式(IV)化合物，反應式如下：\ s.i. .、、' \ 義. 燒 身 吏 環(huán) B Q2. 根據權利要求1所述的1,4-二氮雜環(huán)庚燒衍生物的制備方法，其特征在于：步驟1) 中，所述的芳控為甲苯，所述的面代控為二氯甲燒。3. 根據權利要求1所述的1,4-二氮雜環(huán)庚燒衍生物的制備方法，其特征在于：步驟1) 中，所述的堿為=乙胺、二異丙胺或碳酸鐘。4. 根據權利要求1所述的1，4-二氮雜環(huán)庚燒衍生物的制備方法，其特征在于:步驟1)中 的偶聯反應在催化劑存在的條件下進行，所述的催化劑為4-二甲氨基化晚。5. 根據權利要求1所述的1,4-二氮雜環(huán)庚燒衍生物的制備方法，其特征在于：步驟2) 中，脫徑基保護采用的試劑為四下基氣化錠或者HCl - MeO田容液。6. 根據權利要求1所述的1,4-二氮雜環(huán)庚燒衍生物的制備方法，其特征在于：步驟3) 中，溶解式(m)化合物所用的溶劑為四氨巧喃。7. 根據權利要求1所述的1,4-二氮雜環(huán)庚燒衍生物的制備方法，其特征在于:步驟4)中 所使用的酸為立氣乙酸或者稀鹽酸。
【文檔編號】C07D401/12GK105906609SQ201610332503
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月19日
【發(fā)明人】王小華, 張留, 丁冠軍, 黃楚華
【申請人】武昌理工學院