一種利用微通道反應(yīng)裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利用微通道反應(yīng)裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，包括如下步驟：(1)磷酸溶液、乙酸酐溶液分別同時(shí)泵入微結(jié)構(gòu)混合器Ⅰ中，混合均勻后，再泵入微通道反應(yīng)器Ⅰ中反應(yīng)，得到乙酰磷酸溶液；(2)將乙酰磷酸溶液、堿溶液分別同時(shí)泵入微結(jié)構(gòu)混合器II中，再泵入微通道反應(yīng)器II中反應(yīng)，得到乙酰磷酸鹽溶液；(3)將乙酰磷酸鹽溶液靜置、析晶、過濾、干燥，得到乙酰磷酸鹽。本發(fā)明對(duì)磷酸的轉(zhuǎn)化率100％，乙酰磷酸鹽的產(chǎn)率為93％以上。
【專利說明】
一種利用微通道反應(yīng)裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成及工藝領(lǐng)域，具體涉及一種用微通道反應(yīng)裝置利用磷酸、乙 酸酐和相應(yīng)鹽的堿溶液連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 乙酰磷酸(ACP)作為一種高能磷酸化合物，它的高能磷酸鍵能夠在酶的作用使輔 因子ATP原位再生，避免了以消耗昂貴的ATP代價(jià)得到產(chǎn)物，從而大幅度降低了樣品的生產(chǎn) 成本，因而被廣泛應(yīng)用于生物催化領(lǐng)域。由于乙酰磷酸穩(wěn)定性差，室溫快速降解為乙酸和磷 酸，實(shí)際應(yīng)用中通常做成乙酰磷酸鹽的形式，與乙酰磷酸相比，乙酰磷酸鹽具有穩(wěn)定性好， 運(yùn)輸儲(chǔ)存陳本低，且使用方便等優(yōu)點(diǎn)，常用的乙酰磷酸鹽包括乙酰磷酸二鋰鹽，乙酰磷酸二 鈉鹽，乙酰磷酸二銨鹽。
[0003] 目前合成乙酰磷酸鹽的方法主要由化學(xué)合成法，其中美國(guó)專利US4088675發(fā)布了 一種合成乙酰磷酸二銨鹽的方法，其過程為以乙烯酮和磷酸為原料，在無水溶劑中進(jìn)行酰 化反應(yīng)制備乙酰磷酸，將無水氨氣通入乙酰磷酸溶液中進(jìn)行反應(yīng)得到乙酰磷酸二銨鹽，其 反應(yīng)路線見圖1。
[0004] 文獻(xiàn)夂0找.〇^111.1983,48,3130-3132說明了一種制備乙酰磷酸鈉的方法，將磷酸 與乙酸酐按照一定摩爾比在冰浴下反應(yīng)制備成乙酰磷酸，再向其中加入碳酸氫鈉溶液制備 制備成乙酰鈉，調(diào)節(jié)pH使乙酰磷酸鈉析出，過濾得到產(chǎn)品，其反應(yīng)路線見圖2。
[0005] 中國(guó)生化藥物雜志，2003，24，198-199，該期刊介紹了乙酰磷酸二鋰鹽的制備方 法，其過程為醋酐在吡啶水溶液里能迅速與磷酸鹽生成乙酰磷酸鹽，然后將乙酰磷酸鉀溶 液遇到氫氧化鋰后進(jìn)一步反應(yīng)生成乙酰磷酸二鋰鹽，于冷稀乙醇中析出，反應(yīng)路線見圖3。
[0006] 這些制備乙酰磷酸鹽的方法，反應(yīng)過程較為繁瑣，且使用時(shí)存在安全隱患，并且反 應(yīng)得到的產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率也不高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。最重要的是由于乙酰磷酸及其鹽 的熱穩(wěn)定性非常差，而上述所有方法中的反應(yīng)過程均伴隨著放熱過程，從而造成制備過程 中乙酰磷酸或其鹽的分解。然而微通道反應(yīng)器具有分子間擴(kuò)散距離短，微通道比表面積大， 傳熱和傳質(zhì)速率快等優(yōu)點(diǎn)，所以利用微通道反應(yīng)器的高效傳質(zhì)與傳熱的優(yōu)勢(shì)，生產(chǎn)乙酰磷 酸鹽能夠克服以上缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種利用微通道反應(yīng)裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽 的方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率也不高的問題。
[0008] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0009] -種利用微通道反應(yīng)裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，包括如下步驟：
[0010] (1)磷酸溶液、乙酸酐溶液分別同時(shí)栗入微結(jié)構(gòu)混合器I中，混合均勻后，再栗入微 通道反應(yīng)器I中反應(yīng)，得到乙酰磷酸溶液；
[0011] (2)將乙酰磷酸溶液、堿溶液分別同時(shí)栗入微結(jié)構(gòu)混合器II中，再栗入微通道反應(yīng) 器II中反應(yīng)，得到乙酰磷酸鹽溶液；
[0012] (3)將乙酰磷酸鹽溶液靜置、析晶、過濾、干燥，得到乙酰磷酸鹽。
[0013] 步驟（1)中，所述的磷酸溶液，其溶劑為甲醇，溶質(zhì)磷酸的濃度為3~5mol/L，溶質(zhì) 磷酸的濃度優(yōu)選為5mo 1/L。
[0014] 步驟（1)中，所述的乙酸酐溶液，其溶劑為乙酸乙酯，溶質(zhì)乙酸酐的濃度為3~ 5mol/L，溶質(zhì)乙酸酐的濃度為5mol/L。
[0015] 步驟(1)中，在微通道反應(yīng)器I中反應(yīng)時(shí)，磷酸與乙酸酐的摩爾比為1:1~2，優(yōu)選磷 酸與乙酸酐的摩爾比為1:1。
[0016] 步驟（1)中，在微通道反應(yīng)器I中反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)溫度為-5~5 °C，反應(yīng)溫度優(yōu)選為0 °C ;停留時(shí)間為20~40min，停留時(shí)間優(yōu)選30min。
[0017] 步驟(2)中，所述的堿溶液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鋰水溶液或氨水溶液。其中， 所述氫氧化鈉水溶液中，溶質(zhì)氫氧化鈉的濃度為2~5mol/L;所述氫氧化鋰水溶液中，溶質(zhì) 氫氧化鋰的濃度為2~5mo 1 /L;氨的體積分?jǐn)?shù)為20 %~40 %。
[0018] 步驟(2)中，乙酰磷酸與堿的摩爾比為1:2~3，乙酰磷酸與堿的摩爾比優(yōu)選為1:2。 [0019] 步驟(2)中，微通道反應(yīng)器II中反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)溫度為10~30°C，反應(yīng)溫度優(yōu)選為20 °C ;停留時(shí)間為40~60min，停留時(shí)間優(yōu)選為50min。
[0020] 其中，所述的微通道反應(yīng)裝置包括:微結(jié)構(gòu)混合器I、微通道反應(yīng)器I、微結(jié)構(gòu)混合 器II、微通道反應(yīng)器II，所述的微結(jié)構(gòu)混合器I、微通道反應(yīng)器I、微結(jié)構(gòu)混合器II、微通道反 應(yīng)器II依次串連通，所述的微通道反應(yīng)器I和微通道反應(yīng)器II的直徑為1.5mm，體積為 150ml〇
[0021] 有益效果：
[0022] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的主要優(yōu)勢(shì)有：
[0023] 本發(fā)明提供的乙酰磷酸鹽制備方法中不需要通入氣體，并且反應(yīng)時(shí)間較短，反應(yīng) 過程由于微通道反應(yīng)器的傳質(zhì)效應(yīng)好，反應(yīng)器的的選擇性和產(chǎn)率均優(yōu)于之前的制備方法， 反應(yīng)對(duì)磷酸的轉(zhuǎn)化率100%，乙酰磷酸鹽的產(chǎn)率為93%左右。
【附圖說明】
[0024]圖1為傳統(tǒng)乙酰磷酸銨的合成路線圖。
[0025]圖2為傳統(tǒng)乙酰磷酸鈉的合成路線圖。
[0026]圖3傳統(tǒng)乙酰磷酸鋰的合成路線圖。
[0027]圖4本發(fā)明反應(yīng)路線示意圖。
[0028]圖5乙酰磷酸鹽的咕NMR，1.1左右的峰為甲基上面氫出的峰，積分結(jié)果為3,匹配， 3.6左右的峰為-OH上的氫，積分結(jié)果為2，匹配，4.87為D20的氫峰。。
[0029] 圖6乙酰磷酸鹽的13C匪R，位移16.75與57.35分別對(duì)應(yīng)元素上面的甲基上面的碳 與羰基上面的碳，與結(jié)構(gòu)匹配。
【具體實(shí)施方式】
[0030]根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí) 施例所描述的內(nèi)容僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本 發(fā)明。
[0031] 本發(fā)明中所述的微通道反應(yīng)裝置包括:微結(jié)構(gòu)混合器I、微通道反應(yīng)器I、微結(jié)構(gòu)混 合器II、微通道反應(yīng)器II，所述的微結(jié)構(gòu)混合器I、微通道反應(yīng)器I、微結(jié)構(gòu)混合器II、微通道 反應(yīng)器II依次串連通，所述的微通道反應(yīng)器I和微通道反應(yīng)器II的直徑為1.5mm，體積為 150ml〇
[0032] 以下實(shí)例所使用的微通道反應(yīng)裝置各部件的型號(hào)為：
[0033] 混合器為slit plate mixer LH25(Hastelloy C)，購(gòu)自于EhrfeldMikrotechnik BTS GmbH,型號(hào)為0109-4-0004-F。
[0034] 微通道反應(yīng)器為meander reactor HC、sandwich reactor HC、fixed bed meander reactor HC，優(yōu)選sandwich reactor HC，貝勾自于EhrfeldMikrotechnik BTS GmbH,型號(hào)分別為0211-2-0314-F;0222-2-2004-F。
[0035] 管狀溫度控制模塊，購(gòu)自于EhrfeldMikrotechnik BTS GmbH，型號(hào)為0501-2-1004-F〇
[0036] 本發(fā)明主要經(jīng)過兩步反應(yīng)，第一步是磷酸和乙酸酐的?；磻?yīng)生成乙酰磷酸，第 二步是乙酰磷酸與相應(yīng)鹽的堿溶液制備乙酰磷酸鹽。
[0037] 實(shí)施例1:
[0038] 在第一原料儲(chǔ)罐中配置磷酸的甲醇溶液，磷酸與甲醇的配比為lmol: 300ml，在第 二原料儲(chǔ)罐中配置乙酸酐的乙酸乙酯溶液，乙酸酐與乙酸乙酯的配比為lmol :200ml。等待 栗入微結(jié)構(gòu)混合器中，進(jìn)入微通道反應(yīng)器反應(yīng)。
[0039] 實(shí)施例2~3:
[0040]將第一原料儲(chǔ)罐(磷酸的甲醇溶液)與第二原料儲(chǔ)罐（乙酸酐的乙酸乙酯溶液)按 照體積流量比為1:2(實(shí)施例2)、1:4(實(shí)施例3)栗入微通道反應(yīng)器中，在0°C反應(yīng)條件下，保 留10min，取微通道反應(yīng)器I出來的反應(yīng)液檢測(cè)。
[0041 ] 表1實(shí)施例2~3的選擇性和轉(zhuǎn)化率
[0042]
[0043] 實(shí)施例4~6:
[0044]將第一原料儲(chǔ)罐(磷酸的甲醇溶液)與第二原料儲(chǔ)罐（乙酸酐的乙酸乙酯溶液)按 照體積流量比為1:2.5栗入微通道反應(yīng)器中，在-5°C (實(shí)施例4)、0°C (實(shí)施例5)、5°C (實(shí)施例 6)反應(yīng)條件下，保留10min，取微通道反應(yīng)器I出來的反應(yīng)液檢測(cè)。
[0045] 表2實(shí)施例4~6的選擇性和轉(zhuǎn)化率
[0046]
[0047] 實(shí)施例7~9:
[0048] 將第一原料儲(chǔ)罐(磷酸的甲醇溶液）與第二原料儲(chǔ)罐（乙酸酐的乙酸乙酯溶液）按 照體積流量比為1:3栗入微通道反應(yīng)器中，在0°C反應(yīng)條件下，保留5min(實(shí)施例7)、15min
[0049] (實(shí)施例8)、20min(實(shí)施例9)取微通道反應(yīng)器I出來的反應(yīng)液檢測(cè)。
[0050] 表3實(shí)施例7~9的選擇性和轉(zhuǎn)化率
[0051]
[0052] 實(shí)施例10~12:
[0053]將第三原料儲(chǔ)罐中配置成2mol/L的相應(yīng)鹽的堿溶液，2m〇VL的氫氧化鈉溶液(實(shí) 施例10)、2mol/L的氫氧化鋰溶液(實(shí)施例11)、30 %的氨水溶液(實(shí)施例12)，等待栗入結(jié)構(gòu) 混合器II中與微通道反應(yīng)器I中出來的乙酰磷酸溶液混合進(jìn)入微通道反應(yīng)器II中反應(yīng)。 [0054] 實(shí)施例13~20:
[0055]將配置的第三原料儲(chǔ)罐(氫氧化鋰溶液）與微通道反應(yīng)器按照下列的體積流量比 在不同的反應(yīng)溫度下反應(yīng)一定的時(shí)間，取從微通道反應(yīng)器II出來的固渣檢測(cè)乙酰磷酸鹽的 選擇性。具體實(shí)施例和配比見下表所示。
[0056] 表4實(shí)施例13~20的選擇性和轉(zhuǎn)化率
[0057]
[0058] 實(shí)施例21~22:
[0059 ]將配置的第三原料儲(chǔ)罐(氫氧化鈉溶液(實(shí)施例21 )、氨水(實(shí)施例22))與微通道反 應(yīng)器按照1:2體積流量比在25 °C下反應(yīng)3min，取從微通道反應(yīng)器II出來的固渣和反應(yīng)液檢 測(cè)乙酰磷酸鹽的選擇性。
[0060] 表5實(shí)施例21~22的選擇性和轉(zhuǎn)化率
[0061]

[0062] 實(shí)施例23
[0063] 收集從微通道反應(yīng)器II出來的反應(yīng)液，將該溶液靜置析晶，過濾，收集濾渣，濾渣 在30-40°C下真空干燥。取樣品做核磁檢測(cè)，見圖5。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種利用微通道反應(yīng)裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 磷酸溶液、乙酸酐溶液分別同時(shí)栗入微通道反應(yīng)裝置中的微結(jié)構(gòu)混合器I中，混合 均勻后，再栗入微通道反應(yīng)裝置中的微通道反應(yīng)器I中反應(yīng)，得到乙酰磷酸溶液； (2) 將乙酰磷酸溶液、堿溶液分別同時(shí)栗入微通道反應(yīng)裝置中的微結(jié)構(gòu)混合器II中，再 栗入微通道反應(yīng)裝置中的微通道反應(yīng)器II中反應(yīng)，得到乙酰磷酸鹽溶液； (3) 將乙酰磷酸鹽溶液靜置、析晶、過濾、干燥，得到乙酰磷酸鹽。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用微通道反應(yīng)裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在 于，步驟(1)中，所述的磷酸溶液，其溶劑為甲醇，溶質(zhì)磷酸的濃度為3~5mol/L。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用微通道反應(yīng)裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在 于，步驟(1)中，所述的乙酸酐溶液，其溶劑為乙酸乙酯，溶質(zhì)乙酸酐的濃度為3~5mol/L。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用微通道反應(yīng)裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在 于，步驟(1)中，在微通道反應(yīng)器I中反應(yīng)時(shí)，磷酸與乙酸酐的摩爾比為1:1~2。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用微通道反應(yīng)裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在 于，步驟(1)中，在微通道反應(yīng)器I中反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)溫度為-5~5°C，停留時(shí)間為20~40min。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用微通道反應(yīng)裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在 于，步驟(2)中，所述的堿溶液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鋰水溶液或氨水溶液。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的利用微通道反應(yīng)裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在 于，所述氫氧化鈉水溶液中，溶質(zhì)氫氧化鈉的濃度為2~5moI/L;所述氫氧化鋰水溶液中，溶 質(zhì)氫氧化鋰的濃度為2~5moI/L;氨的體積分?jǐn)?shù)為20 %~40 %。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用微通道反應(yīng)裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在 于，步驟(2)中，乙酰磷酸與堿的摩爾比為1:2~3。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用微通道反應(yīng)裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在 于，步驟(2)中，微通道反應(yīng)器II中反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)溫度為10~30°C，停留時(shí)間為40~60min。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用微通道反應(yīng)裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在 于，所述的微通道反應(yīng)裝置包括:微結(jié)構(gòu)混合器I、微通道反應(yīng)器I、微結(jié)構(gòu)混合器II、微通道 反應(yīng)器II，所述的微結(jié)構(gòu)混合器I、微通道反應(yīng)器I、微結(jié)構(gòu)混合器II、微通道反應(yīng)器II依次 串連通，所述的微通道反應(yīng)器I和微通道反應(yīng)器II的直徑為1.5mm，體積為150ml。
【文檔編號(hào)】C07F9/09GK105906662SQ201610231291
【公開日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2016年4月14日
【發(fā)明人】應(yīng)漢杰, 朱晨杰, 郭凱, 沈濤, 濮玲玲
【申請(qǐng)人】南京工業(yè)大學(xué)