季膦鹽型抗菌單體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及下式的季膦鹽型抗菌單體及其制備方法。該單體的一端為抗菌基團——季膦鹽基團，另一端為可聚合基團——丙烯酸酯基團，中間鏈段為烷基鏈段。可聚合基團使得該單體可以通過化學反應的方式鍵接至牙科修復材料上，賦予其長期抗菌性能。本發(fā)明還涉及采用該季膦鹽抗菌單體作為聚合單體聚合而成的聚合物材料，以及包含該聚合物材料的牙科修復材料。
【專利說明】
季麟鹽型抗菌單體及其制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及用于牙科修復材料的季膦鹽型抗菌單體及其制備方法。本發(fā)明還涉及 采用該季膦鹽抗菌單體作為聚合單體聚合而成的聚合物材料，以及包含該聚合物材料的牙 科修復材料。
【背景技術】
[0002] 高分子材料以其良好的化學性能、物理機械性能、生物相容性以及易操作性等在 口腔醫(yī)學中得到了廣泛的應用。其中，復合樹脂、粘接劑和基托等廣泛應用于齲病預防、修 復牙體牙列缺損和改善牙齒顏色和外觀。但是，固化后的樹脂基口腔材料中無法避免內部 含少量未聚合的單體，殘余單體的揮發(fā)或溶出致使材料表面粗糙，有微孔。因此，樹脂基口 腔材料同其它修復材料相比，更易被細菌感染，導致修復失敗，甚至發(fā)生其他口腔疾病如義 齒性口腔炎等。
[0003] 改善樹脂基口腔材料的抗菌性能一直是學者研究的重點，通過在材料中引入抗菌 物質從而使粘附的細菌失活，可防止細菌感染。目前抗菌物質主要分為三類:抗菌藥物、無 機抗菌劑和有機抗菌劑。
[0004] 例如，中國專利CN103285028記載了采用醋酸氯已定、葡萄糖酸氯已定、聚六亞甲 基胍或苯扎溴銨等抗菌藥物。但是，抗菌藥物的溶出使材料的結構受到破壞，導致化學性 能、物理機械性能顯著下降，而且抗菌藥物的溶出具有"突釋效應"，抗菌持久性不足。
[0005] 無機抗菌劑主要為金屬及其化合物，其中銀系抗菌劑如載銀沸石以其良好的抗菌 性能和生物安全性廣泛用于口腔醫(yī)學的組織調節(jié)劑、丙烯酸樹脂和漱口水等。通過與活性 基團如巰基鍵合或置換金屬離子輔基等方式使微生物的生命活性物質失活而起抗菌作用。 據中國專利CN1977787記載，通過添加納米銀，對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠球菌 等抗菌率均超過99%。中國專利CN101239024同樣在粘結劑中添加了納米銀起到抗菌效 果。但是，載銀無機抗菌劑分散性較差，難以均勻加入口腔材料中，色澤穩(wěn)定性也有待進一 步提高。而且也有研究表明，雖然含銀硅鋁酸鹽對口腔常見細菌有良好的抗菌效果，但是加 入樹脂材料中后并沒有表現(xiàn)出良好的抗菌性能。
[0006] 含氮陽離子型有機抗菌劑如烷基季銨鹽、吡啶鹽和咪唑鹽等具有廣譜的抗菌功 能，主要是與細菌和霉菌的細胞膜表面的陰離子相結合，或與巰基反應，破壞蛋白質和細胞 膜的合成系統(tǒng)，從而抑制細菌和霉菌的繁殖。此類抗菌劑的特點是物理抗菌，具有持久性和 可恢復性等優(yōu)點。中國專利CN102807510中制備的抗菌性甲基丙烯酸酯單體，含有季銨鹽結 構和氨基甲酸酯結構，可以作為牙科修復材料中的抗菌組分。該單體具有甲基丙烯酸酯基 團和季銨鹽結構，因此該單體不僅本身具有抗菌活性，也可以賦予與其它單體共聚時聚合 產物以抗菌性。中國專利CN101199449公開了一類季銨鹽型抗菌單體在牙科抗菌修復材料 的應用，是將一類季銨鹽型抗菌單體鍵接至牙科樹脂基材料中，賦予牙科樹脂基材料以抗 菌性能。其結構通式中一端為單體雙酚A-甲基丙烯酸縮水甘油酯、氨基甲酸酯雙甲基丙烯 酸酯或稀釋單體雙甲基丙烯酸二縮三乙二醇酯分子結構中共同的聚合基團-甲基丙烯酸酯 基團，另一端為具有抗菌作用的功能基團，包括荷正電的N+和位于側鏈的苯環(huán)、間氯苯環(huán)或 長鏈烷基，如甲基丙烯酰氧乙基-芐基-二甲基氯化銨，甲基丙烯酰氧乙基-正十六烷基-二 甲基氯化銨等。但也有研究發(fā)現(xiàn)有些細菌對氮陽離子型有機抗菌劑具有抗藥性。
[0007] 除了季銨鹽有機抗菌劑外，季膦鹽也是抗菌劑研究的新方向之一。從化學結構來 看，磷原子比氮原子的離子半徑大、極化作用強，使得季膦鹽更容易吸附帶負電荷的菌體， 同時由于磷元素在元素周期表中位于氮元素的下方，磷比氮有更弱的電負性。此外，季膦鹽 分子結構比較穩(wěn)定，與一般的氧化劑和還原劑以及酸、堿都不易發(fā)生反應，可在pH = 2~12 的酸堿度范圍內使用，而季銨鹽只有在pH=9左右時效果才最佳。然而，相對于季銨鹽，季膦 鹽的研究目前還處于起步階段。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的缺陷，提供一種用于牙科修復材料的季膦鹽抗 菌單體及其制備方法。
[0009] -方面，本發(fā)明提供一種季膦鹽抗菌單體，其化學結構如下所示：
[0010]
r\4.
[0011] 該結構中一端為抗菌基團一一季膦鹽基團，另一端為可聚合基團一一丙烯酸酯基 團，中間鏈段為烷基鏈段。
[0012] 在根據本發(fā)明的季膦鹽抗菌單體中，R2、R3、R4可以為相同的基團也可以為不同的 基團，優(yōu)選相同的基團。
[0013] 根據本發(fā)明的季膦鹽抗菌單體的一種優(yōu)選實施方案，Ri選自氫和烷基，優(yōu)選&至〇5 的直鏈或支化烷基，更優(yōu)選甲基。
[0014] 根據本發(fā)明的季膦鹽抗菌單體的一種優(yōu)選實施方案，R2、R3、R4彼此獨立地選自氫、 烷基和芐基，優(yōu)選&至〇5的直鏈或支化烷基，更優(yōu)選正丁基。
[0015] 根據本發(fā)明的季膦鹽抗菌單體的一種優(yōu)選實施方案，中間烷基鏈段為n = 2~16的 烷基鏈段，優(yōu)選η = 6~14，更優(yōu)選η = 8~12。
[0016] 根據本發(fā)明的季膦鹽抗菌單體的一種優(yōu)選實施方案，X選自Cl、Br和I，優(yōu)選C1和 Br，更優(yōu)選Br。
[0017] 另一方面，本發(fā)明提供一種下式的季膦鹽抗菌單體的制備方法，
[0018]
[0019]該方法包括使多烷基膦與丙烯酸鹵代酯在惰性氣體保護下反應，反應式如下：
[0020]
[0021 ]根據本發(fā)明的制備方法的一種優(yōu)選實施方案，該方法包括以下步驟:在裝有溫度 計、攪拌器的四口瓶中加入溶劑、多烷基膦、丙烯酸鹵代酯，在惰性氣體保護下加熱至回流； 將反應物用溶劑例如醚類溶解分散，然后結晶和重結晶，得產物。
[0022] 在根據本發(fā)明的制備方法中，多烷基膦和丙烯酸鹵代酯的用量摩爾比可以為1: 0.8 ~1.2,優(yōu)選 1:1。
[0023] 在根據本發(fā)明的制備方法中，R2、R3、R4可以為相同的基團也可以為不同的基團，優(yōu) 選相同的基團。
[0024]根據本發(fā)明的制備方法的一種優(yōu)選實施方案，R2、R3、R4彼此獨立地選自氫、烷基和 芐基，優(yōu)選&至〇5的直鏈或支化烷基，更優(yōu)選正丁基。
[0025] 根據本發(fā)明的制備方法的一種優(yōu)選實施方案，心為氫或者烷基，優(yōu)選&至〇5的直鏈 或支化烷基，更優(yōu)選甲基。
[0026] 根據本發(fā)明的制備方法的一種優(yōu)選實施方案，丙烯酸鹵代酯中鹵素選自Cl、Br和 1，優(yōu)選(：1和階，更優(yōu)選階。
[0027] 根據本發(fā)明的制備方法的一種優(yōu)選實施方案，中間烷基鏈段為n = 2~16的烷基鏈 段，優(yōu)選n = 6~14,更優(yōu)選n = 8~12。
[0028] 另一方面，本發(fā)明提供一種聚合物材料，其采用本發(fā)明的季膦鹽抗菌單體作為聚 合單體聚合而成。該聚合物材料可以是均聚物或者共聚物，可以包含除本發(fā)明的季膦鹽抗 菌單體以外的單體。該聚合物材料的制備可以采用聚合物領域的常規(guī)聚合方法。
[0029]另一方面，本發(fā)明提供一種牙科修復材料，其包含根據本發(fā)明的聚合物材料。
[0030] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的季膦鹽抗菌單體具有以下優(yōu)點：
[0031] 1)可以通過化學交聯(lián)的方式結合到牙科材料中，不會因為在唾液中的溶出產生化 學傷害以及失去抗菌活性；
[0032] 2)膦鹽比銨鹽的抗菌性能高2個數量級；
[0033] 3)膦鹽分子結構比較穩(wěn)定，可在pH=2~12的酸堿度范圍內使用，而季銨鹽只有在 pH=9左右時效果才最佳。
【附圖說明】
[0034]圖1是實施例1制備的甲基丙烯酰氧十二烷基溴三丁基膦的核磁共振譜圖。
【具體實施方式】
[0035]以下結合具體實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。
[0036]實施例1甲基丙烯酰氧十二烷基溴三丁基膦(單體1)
[0037] 1)將22g十二溴醇加入到1000ml單口燒瓶中，加入250ml二氯丙烷和16.5g的三乙 胺，攪拌下滴加14.76g甲基丙烯酰氯。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌3小時。反應結束后，體系分別 用水和飽和碳酸鈉以及飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，層析分離。得甲 基丙烯酸十二溴醇酯19.5g，產率73%。
[0038] 2)將甲基丙烯酸十二溴醇酯7.6g加入到250ml單口燒瓶中，加入100ml乙腈和2.3g 三丁基膦，回流下攪拌5小時。反應結束后，體系濃縮，層析分離。得鹽3.631g，產率59.2%。
[0039] 3)核磁譜圖如圖1所示。
[0040] MMR(500MHz，d6-DMS0):S0.92(t，J = 8.0Hz，9H)，1.26-1.29(m，15H)，1.36-1.50(m,15H),1.57-1.63(m,2H),1.88(s,3H),2.16-2.24(m,8H),4.08(t,J=8.0Hz,2H), 5.67(t ,J = 2.0Hz,lH),6.01(s,lH).
[0041] 實施例2甲基丙烯酰氧八烷基溴三丁基膦(單體2)
[0042] 1)將20g八溴醇加入到1000ml單口燒瓶中，加入250ml二氯丙烷和17.7g的三乙胺， 攪拌下滴加16.65g甲基丙烯酰氯。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌5小時。反應結束后，體系分別用水 和飽和碳酸鈉以及飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，層析分離。得甲基丙 烯酸八溴醇酯18.4g，產率76%。
[0043] 2)將甲基丙烯酸八溴醇酯6.9g加入到250ml單口燒瓶中，加入100ml乙腈和2.4g三 丁基膦，回流下攪拌3小時。反應結束后，體系濃縮，層析分離。得鹽4.654g，產率62.7%。 [0044]實施例3甲基丙烯酰氧十烷基氯三丙基膦(單體3)
[0045] 1)將23g十氯醇加入到1000ml單口燒瓶中，加入250ml二氯丙烷和15.9g的三乙胺， 攪拌下滴加18.76g甲基丙烯酰氯。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌4小時。反應結束后，體系分別用水 和飽和碳酸鈉以及飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，層析分離。得甲基丙 烯酸十氯醇酯17.9g，產率68 %。
[0046] 2)將甲基丙烯酸十氯醇酯6.5g加入到250ml單口燒瓶中，加入100ml乙腈和2. lg三 丙基膦，回流下攪拌3小時。反應結束后，體系濃縮，層析分離。得鹽3.724g，產率60.1%。 [0047]實施例4三種季膦鹽單體對常見口腔致病菌的抗菌活性實驗
[0048] 采用變形鏈球菌和白色念珠菌進行抗菌性能評價。選取這兩種細菌的原因：（a)作 為口腔生物膜的主要組成和致病菌，具有代表性；（b)利用這兩種細菌進行材料抗菌性能評 價的操作簡便、技術成熟。
[0049] 以甲基丙烯酰氧十二烷基溴三丁基膦為例，抗菌單體的最低抑菌濃度(MIC)和最 低殺菌濃度(MBC)測試過程如下：
[0050] 以腦心浸液培養(yǎng)基(BHI)為溶劑，配制一定濃度的抗菌單體溶液。初始濃度確定為 1 .Omg/ml，連續(xù)倍比稀釋備用。實驗菌株隔夜培養(yǎng)后調整菌液濃度至1 X 107CFU/mL。每個試 管中加入抗菌單體溶液lml、菌液100μΙ。變形鏈球菌培養(yǎng)管置于37 °C、5 % C02、5 %N2培養(yǎng)箱 中培養(yǎng)24~48h。白色念珠菌培養(yǎng)管置于37°C空氣培養(yǎng)箱中培養(yǎng)18~24h。試管內液體清亮 的抗菌單體最低濃度為該抗菌單體的最低抑菌濃度(MIC)。接種環(huán)挑取清亮試管中的培養(yǎng) 物，劃線接種于BHI瓊脂平板上，孵育48h，無細菌生長的最低抗菌單體濃度為該抗菌單體的 最低殺菌濃度(MBC)。
[0051] 以目前已經商品化的甲基丙烯酰氧十二烷基溴吡啶 (Methacryloyloxydodecylpyridinium bromide，MDPB)為對照，幾種單體的抗菌性能如表 1 所示：
[0052] 表1單體的最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)
【主權項】
1. 一種季麟鹽抗菌單體，其結構通式如下： 該結構中一端/|,。^..^,\^化-^-丙締酸醋基團， 中間鏈段為烷基鏈段。2. 根據權利要求1的季麟鹽抗菌單體，其特征在于瓜選自氨和烷基，優(yōu)選Cl至C6的直鏈 或支化烷基，更優(yōu)選甲基。3. 根據權利要求1的季麟鹽抗菌單體，其特征在于，R2、R3、R4為相同的基團或不同的基 團。4. 根據權利要求1的季麟鹽抗菌單體，其特征在于，R2、R3、R4彼此獨立地選自氨、烷基和 芐基，優(yōu)選Cl至C6的直鏈或支化烷基，更優(yōu)選正下基。5. 根據權利要求1的季麟鹽抗菌單體，其特征在于，X選自CU化和I，優(yōu)選Cl和化，更優(yōu) 選化。6. 根據權利要求1的季麟鹽抗菌單體，其特征在于，n = 2~16,優(yōu)選n = 6~14，更優(yōu)選n =8 ~12。7. 權利要求1至6之一的季麟鹽抗菌單體的制備方法，其特征在于使多烷基麟與丙締酸 面代醋在惰性氣體保護下反應，反應式如下：8. 根據權利要求7的制備方法，其特征在于，在裝有溫度計、攬拌器的四口瓶中加入溶 劑、多烷基麟、丙締酸面代醋，在惰性氣體保護下加熱至回流;將反應物用溶劑例如酸類溶 解分散，然后結晶和重結晶，得產物;其中多烷基麟和丙締酸面代醋的用量摩爾比為1:0.8 ~1.2,優(yōu)選1:1。9. 一種聚合物材料，其采用權利要求1至6之一的季麟鹽抗菌單體作為聚合單體聚合而 成。10. -種牙科修復材料，其包含權利要求9的聚合物材料。
【文檔編號】C07F9/54GK105906664SQ201610073376
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年2月2日
【發(fā)明人】徐永祥, 林紅, 袁慎坡, 韓建民
【申請人】北京大學口腔醫(yī)院