吲哚化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供作為MT1和/或MT2受體激動劑有用的化合物。本發(fā)明人們對MT1和/或MT2受體激動劑進行了研究，確認吲哚化合物具有作用，完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明的下述式(I)的化合物或其鹽具有MT1和/或MT2受體激動劑作用且中樞遷移性低，因此可作為外周性的MT1和/或MT2受體激動劑，用作尿失禁、特別是壓力性尿失禁及混合型尿失禁的治療劑和/或預防劑。
【專利說明】
吲哚化合物
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及作為藥物組合物、例如尿失禁治療或預防用藥物組合物的有效成分有 用的吲哚化合物。
【背景技術】
[0002] 尿失禁是指有尿不自主地漏出、被他人看到而在社會上或衛(wèi)生上成為問題的狀態(tài) (Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics,25,251-263(2000))。作為尿失禁的 代表性例子，已知壓力性尿失禁、急迫性尿失禁、功能性尿失禁、反射性尿失禁、充溢性尿失 禁及壓力性尿失禁和急迫性尿失禁混合存在的混合型尿失禁等。
[0003] 尿失禁的最普通的類型是壓力性尿失禁，有報道稱患有尿失禁的女性的50%是壓 力性尿失禁（International Urogynecology Journal，11(5) ,301-319(2000))。壓力性尿 失禁是指在咳嗽、打噴嚏、運動等腹壓上升時，盡管膀胱沒有收縮但尿仍會不自主地漏出的 疾病。壓力性尿失禁的原因大體可分為兩種。一種是由于膀胱頸部、尿道高活動性、基于盆 底肌松弛的膀胱頸部下垂而使腹壓向尿道的傳導變得不良，在腹壓上升時僅膀胱內壓上升 從而使尿漏出。另一種是由于內因性括約肌障礙所導致的括約肌功能下降而使尿在腹壓上 升時漏出。就壓力性尿失禁的發(fā)病而言，與年齡增長、生產(chǎn)所導致的盆底肌的脆弱化、尿道 功能的下降有關的可能性高。特別是，妊娠、經(jīng)陰道生產(chǎn)所導致的骨盆的外傷作為持續(xù)性壓 力性尿失禁發(fā)病的風險因素而已知，有報道稱初次生產(chǎn)后5年內的壓力性尿失禁患病率為 約30%(Neurourology and Urodynamics，21(1)，2_29(2002))〇
[0004] 急迫性尿失禁是指因忽然產(chǎn)生的無法抑制的強烈尿意而在難以忍耐的自述癥狀 (尿意迫切感）后尿立即不自主地漏出的疾病?；旌闲湍蚴Ы侵付喾N尿失禁并發(fā)的狀態(tài)， 大多是急迫性尿失禁和壓力性尿失禁并發(fā)。
[0005] 尿失禁給生活品質（Q0L:Quality of Life)帶來很大的影響。因患者在意該癥狀 而其使活動范圍受限，從而感到社會的孤立、孤獨感。
[0006] 作為壓力性尿失禁治療藥，報道有具有血清素、去甲腎上腺素再攝取抑制作用的 度洛西?。⊿NRI) (International Urogynecology Journal，14,367_372(2〇〇3)) 〇
[0007] 雖然報道了度洛西汀在臨床試驗中對壓力性尿失禁的有效性，但也報道了其具有 惡心、失眠及暈眩等副作用(BJU International ,94,31-37(2004)) 〇
[0008] 在儲尿時膀胱的伸展刺激所引起的自主神經(jīng)的神經(jīng)反射中，存在于尿道中的〇1腎 上腺素受體引起尿道收縮，由此發(fā)揮保持禁尿的作用。迄今為止，已報道多種具有W腎上腺 素受體激動劑作用的藥劑具有強的尿道收縮作用，而且，在臨床試驗中也顯示具有 αι腎上 腺素受體激動劑作用的藥劑對壓力性尿失禁有效(Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics，25，251-263(2000)、International Urogynecology Journal,14,367-372 (2003)、Urology，62(Sup 4A),31-38(2003)、及BJU International,93，162-170(2004))〇 但是，已知αι腎上腺素受體激動劑具有血壓上升等心血管副作用（International Urogynecology Journal，14,367-372(2003)及BJU International，93，162-170(2004))〇
[0009] 如上所述，作為對壓力性尿失禁的藥物治療，認為在儲尿時膀胱內壓上升時為了 維持禁尿而使尿道阻力上升是有效的，正在研究基于幾個作用機制的藥劑。但是，強烈期望 開發(fā)出副作用更小的基于新的作用機制的壓力性尿失禁治療劑。
[0010] 另一方面，下式所示的褪黑素(Melatonin)是對生殖腺的功能、發(fā)育顯示抑制效果 的由松果體分泌的激素。褪黑素影響動物的生理節(jié)律，發(fā)揮使生殖功能與環(huán)境的光周期同 步的作用。
[0011]
[0012]褪黑素的受體已知有MTi、MT2、MT3這3種亞型（Cell and Tissue Research,309， 151-162(2002)及Journal of Biological Chemistry 275,31311-31317(2000))0^4^^2 是與G1&Gq偶聯(lián)的G蛋白偶聯(lián)型受體(GPCR)，但MT 3是醌還原酶(QR2)，具有褪黑素結合位點。 褪黑素對MTjPMT2受體的親和性高，但對MT 3受體的親和性低（Journal of Biological Chemistry 275,31311-31317(2000))〇
[0013] 而且，有大量報道指出，MT^/或MT2受體激動劑對酬民障礙、抑郁癥等中樞神經(jīng)系 統(tǒng)疾病的治療有用。
[0014]關于代表性的奶和/或MT2受體激動劑，報道了以下物質。
[0015]下述式(A)所示的化合物具有奶及奶受體激動劑活性，可用于酬民-覺醒節(jié)律紊 亂、時差錯亂、三班輪值等引起的健康狀態(tài)的異常、季節(jié)性憂郁癥、生殖和神經(jīng)內分泌疾病、 老年癡呆、阿爾茨海默氏病、老化所伴隨的各種障礙、腦循環(huán)障礙、頭部外傷、脊髓損傷、壓 力、癲癇、痙攣、不安、抑郁癥、帕金森病、高血壓、青光眼、癌癥、失眠癥、糖尿病等的預防和 治療，而且具有免疫調節(jié)、改善智力（向知能）、精神穩(wěn)定或排卵調整特性(專利文獻1)。特別 是，下式所示的雷美替胺(Ramelteon)作為以入眠障礙為特征的失眠癥的治療劑而已知(非 專利文獻1及2)。
[0016]
[0017] (式中的符號參照該公報）
[0018] 有記載指出：下述式(B)所示的化合物對褪黑素受體具有親和性，對壓力、睡眠障 礙、不安、季節(jié)性情緒失調或重性抑郁癥、心血管系統(tǒng)的病情、消化系統(tǒng)的病情、時差錯亂所 引起的失眠癥和疲勞、感統(tǒng)失調癥、驚恐發(fā)作、抑郁癥、食欲障礙、肥胖癥、失眠癥、精神障 礙、癲癇、糖尿病、帕金森病、老年癡呆、正?；蚣膊⌒缘哪挲g增長所伴隨的各種障礙、偏頭 疼、記憶缺失、阿爾茨海默氏病的處置以及腦循環(huán)障礙有用，在性功能障礙的處置中有用， 具有排卵抑制和免疫調節(jié)特性，進而在用于癌癥的處置時也有用(專利文獻2)。
[0019]
[0020] (式中，Ri表示Ch烷基等，1?2及辦與和它們連接的氮原子一起形成5~8元雜環(huán)，該 雜環(huán)不含另外的雜原子，η表示2~6的整數(shù)。）
[0021]有記載指出：包括下述(C)及(D)的式子所示的化合物在內的幾個化合物對MTlS MT2受體具有親和性(非專利文獻3)。
[0022]
[0023] 有記載指出：包括下述(E)及(F)的式子所示的化合物在內的幾個化合物對MTlS MT2受體具有親和性(非專利文獻4)。
[0024]
[0025]下述式(G)所示的化合物對MTlSMT2受體具有親和性，在壓力、睡眠障礙、不安、季 節(jié)性情緒失調、心血管系統(tǒng)的病情、消化系統(tǒng)的病情、時差錯亂所引起的失眠癥和疲勞、精 神分裂癥、驚恐發(fā)作、抑郁癥、食欲障礙、肥胖癥、失眠癥、疼痛、精神障礙、癲癇、糖尿病、帕 金森病、老年癡呆、與正?；蚣膊⌒缘哪挲g增長相關的各種障礙、偏頭疼、記憶缺失、阿爾茨 海默氏病及腦循環(huán)障礙的處置中有用，進而能用于性功能障礙的處置，具有排卵抑制特性 和免疫調節(jié)特性，另外能夠用于癌癥的處置(專利文獻3)。
[0026]
[0027](式中，G^-X ' - (CH2) n-X- (CH2) m-X" -，X表示 CH2等，X ' 及X" 分別為氧原子等，η、m相 同或不同，為〇~5的整數(shù)，Cy表示吲哚等，該吲哚的2位具有氫原子或低級烷基等取代基，該 吲哚的3位與G2鍵合，G 2為可被鹵素等1個以上基團取代的含有1~6個碳原子的鏈，A表示 NRC0R'等，R及R'分別表示氫原子或烷基等。上述以外的符號參照該公報。）
[0028]另外有報道指出：顯示外周性的MTjP/或MT2激動劑活性、對泌尿器疾病、特別是壓 力性尿失禁有用的下述式(H)的化合物。（專利文獻4)
[0029]
[0030] (式中，Y為N或0?1，1?1、1?3、及1?4相同或不同，分別為取代或未取代的低級烷基、!1或 鹵素，R 2為可被選自由鹵素及氰基組成的組中的1個以上取代基取代的低級烷基，進而，R2可 以與R 1-同形成_(CH2)n-，或者，R2也可以與R 3-同形成-(CH2)n-，n為2或3，X為鍵、-NR11-或-NR n-〇-，R6表示取代或未取代的低級烷基、或者取代或未取代的環(huán)烷基等。上述以外的符號 參照該公報。）
[0031] 另外，有記載指出：作為具有褪黑素受體活化作用的化合物的褪黑素、雷美替胺、 阿戈美拉汀、他司美瓊及TIK-301使大鼠摘取尿道收縮、使大鼠的尿道內壓上升(專利文獻 5) 〇
[0032]現(xiàn)有技術文獻 [0033]專利文獻
[0034] 專利文獻1:國際公開第97/032871號
[0035] 專利文獻2:國際公開第2008/049997號 [0036] 專利文獻3:國際公開第2002/022555號 [0037] 專利文獻4:國際公開第2014/010602號 [0038] 專利文獻5:國際公開第2014/010603號 [0039]非專利文獻
[0040] 非專利文獻1: Neuropharmacology ,48，301-310(2005)
[0041] 非專利文獻2:Annals of Neurology，54(suppl 7)，S46_48(2003)
[0042] 非專利文獻3:Arch.Pharm.Chem.Life Sci. ,344,666-674,(2011)
[0043] 非專利文獻 4: ChemMedChem，1，1099-1105( 2006)

【發(fā)明內容】

[0044] 發(fā)明所要解決的問題
[0045] 提供一種基于新的作用機制的作為尿失禁治療或預防用藥物組合物的有效成分 有用的化合物。
[0046] 用于解決問題的方法
[0047] 本發(fā)明人們對具有新的作用機制的尿失禁治療藥的創(chuàng)制進行了深入研究，結果發(fā) 現(xiàn)，作為代表性的MTjP/或MT2受體激動劑的前述雷美替胺通過MTjP/或MT 2受體而顯示出 尿道收縮作用，認為MTjP/或MT2受體激動劑對尿失禁的治療或預防有用（國際公開第2014/ 010602號及國際公開第2014/010603號）。公知的MTdP/或MT 2受體激動劑均對睡眠障礙、抑 郁癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有作用，將它們用于尿失禁的預防或治療時，不期望給藥其有 效給藥量時表現(xiàn)出對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用(可列舉例如催眠作用），因此，優(yōu)選將對尿 失禁的作用與對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用分離。因此，本發(fā)明人們以對尿失禁的作用強的 化合物的創(chuàng)制為目標進行了更深入的研究。
[0048]其結果是，本發(fā)明人們發(fā)現(xiàn)式（I)的吲哚化合物具有外周性的優(yōu)良的MT4P/或MT2 受體激動劑活性，作為尿失禁治療或預防藥有用，從而完成了本發(fā)明。
[0049] 即，本發(fā)明涉及式（I)的化合物或其鹽、以及含有式（I)的化合物或其鹽和制藥學 上可接受的賦形劑的藥物組合物。
[0050]
[0051] (式中，
[0052] R1為Η或者取代或未取代的&-6烷基，
[0053] X 為鍵、-ΝΗ-或 _Ν(&-6 烷基)_，
[0054] R2為取代或未取代的&-6烷基，
[0055] Υ 為鍵、-CH2-、-NH-或-0_，
[0056] R3為取代或未取代的5~6元雜芳基，而且，在Y為鍵時，R3還可以為-NR31-C〇-〇-R 32，
[0057] R31 為!1或&-6 烷基，
[0058]護2為&-6烷基，
[0059] R4為H、取代或未取代的Ci-6烷基或鹵素，
[0060] R5相同或不同，為Η或者取代或未取代的6烷基，且
[0061] R6相同或不同，為Η或者取代或未取代的Cm烷基。）
[0062]需要說明的是，只要沒有特別記載，在本說明書中的某個式子中的符號也用于其 它式子中時，相同的符號表不相同的含義。
[0063]本發(fā)明還特別涉及用以下定義規(guī)定的前述式（I)的化合物或其鹽、以及含有式(I) 的化合物或其鹽和制藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。
[0064] 式中，
[0065] R1 為!1或&-6烷基，
[0066] X 為鍵、-NH-或 _Ν(&-6 烷基)_，
[0067] R2為被1~3個鹵素取代或未取代的&-6烷基，
[0068] Υ 為鍵或-0-，
[0069] (i)在Υ為-0-時，R3為具有1個以上的選自由0、S及Ν組成的組中的雜原子的5~6元 雜芳基，
[0070] (ii)在Y為鍵時，R3為具有2個以上的選自由0、S及N組成的組中的雜原子的5元雜 芳基，
[0071] 其中，上述（i)及（ii)所示的雜芳基被選自下述組中的1~3個取代基取代或未取 代，所述組由被選自由-ΟΚ-Κκ烷基)及鹵素組成的組中的1~3個取代基取代或未取代 的Cl-6烷基、-〇-(Cl-6烷基）、C3-8環(huán)烷基及鹵素組成，
[0072] 而且，在Y為鍵時，R3還可以為-NR31-C〇-〇-R32，
[0073] R31 為!1或&-6 烷基，
[0074]妒2為&-6烷基，
[0075] R4為Η或鹵素，
[0076] R5相同或不同，為!1或&-6烷基，且 [0077] R6相同或不同，為!1或&-6烷基。
[0078] 本發(fā)明涉及含有式（I)的化合物或其鹽的藥物組合物、特別涉及尿失禁的治療或 預防用藥物組合物。另外，該藥物組合物包括:含有式（I)的化合物或其鹽及制藥學上可接 受的賦形劑的藥物組合物、特別是尿失禁的治療或預防用藥物組合物，及含有式(I)的化合 物或其鹽的尿失禁治療或預防劑。
[0079] 本發(fā)明涉及式（I)的化合物或其鹽在制造尿失禁治療或預防用藥物組合物中的應 用、式（I)的化合物或其鹽在尿失禁治療或預防中的應用、用于尿失禁治療或預防的式（I) 的化合物或其鹽、以及包括向對象給藥有效量的式（I)的化合物或其鹽的步驟的尿失禁治 療或預防方法。另外，"對象"是指需要該治療或預防的人或其他動物，作為一個方式，為需 要該治療或預防的人。
[0080] 發(fā)明效果
[0081 ]式（I)的化合物或其鹽是作為外周性的ΜΤ4Ρ/或ΜΤ2受體激動劑起作用的化合物， 能夠將對尿失禁的作用與對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用分離，能夠作為尿失禁、優(yōu)選壓力性 尿失禁及混合型尿失禁的治療或預防用藥物組合物的有效成分使用。
【具體實施方式】
[0082]以下詳細說明本發(fā)明。
[0083]本說明書中，"尿失禁"是指尿不自主地漏出的疾病，可以列舉壓力性尿失禁、急迫 性尿失禁、混合型尿失禁、功能性尿失禁、反射性尿失禁等。
[0084] "壓力性尿失禁"是指在咳嗽、打噴嚏、運動等腹壓上升時，盡管膀胱沒有收縮但尿 仍會不自主地漏出的疾病，"急迫性尿失禁"是指因忽然產(chǎn)生的無法抑制的強烈尿意而在難 以忍耐的自述癥狀(尿意迫切感)后尿立即不自主地漏出的疾病。"混合型尿失禁"是指上述 壓力性尿失禁和急迫性尿失禁并發(fā)的疾病。
[0085] 作為本發(fā)明的藥物組合物的用途，為尿失禁，作為另一方式，為壓力性尿失禁或混 合型尿失禁，作為再一方式，為壓力性尿失禁，作為又一方式，為混合型尿失禁。
[0086] 本說明書中，"MTdP/或MT2受體"是指"MT!受體及MT2受體"或"MT^體"。
[0087] "&-6烷基"是指直鏈或支鏈狀的碳數(shù)為1~6(以后簡稱為Ch)的烷基，例如甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作為另一方式， 為&- 3烷基，作為再一方式，為甲基、乙基或正丙基，作為又一方式，為甲基或乙基，作為又一 方式，為甲基，作為又一方式，為乙基。
[0088] "鹵素"是指F、Cl、Br及I。優(yōu)選為F、C1及Br，進一步優(yōu)選為F及C1。更進一步優(yōu)選為 F〇
[0089] "C3-8環(huán)烷基"是指C3- 8的飽和烴環(huán)基，具體為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚 基及環(huán)辛基。作為另一方式，為C3-6環(huán)烷基，作為又一方式為環(huán)丙基。
[0090] "具有1個以上的選自由0、S及N組成的組中的雜原子的5~6元雜芳基"是指含有1 個以上的選自由氧、硫及氮組成的組中的雜原子作為環(huán)原子的5元或6元的單環(huán)式的雜芳 基，其中，作為該6元雜芳基，可以列舉例如啦啶基、P比嗪基、啼啶基、?達嗪基等，作為該5元雜 芳基，可以列舉咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、1惡唑基、異?唑基、噻二 唑基、曝二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基等。作為"具有1個以上的選自由〇、S及Ν組成的組中 的雜原子的5~6元雜芳基"的某些形態(tài)，為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基及異1朦 唑基，作為另一方式，為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基及異曛脞基，作為再一方式，為吡啶 基及吡唑基。作為又一方式，為吡唑基。
[0091] 另外，"具有2個以上的選自由0、S及N組成的組中的雜原子的5元雜芳基"是指上述 "具有1個以上的選自由〇、S及N組成的組中的雜原子的5~6元雜芳基"的5元雜芳基中的、含 有2個以上的該雜原子作為環(huán)原子的環(huán)基。作為某些形態(tài)，為咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑 基、吡唑基、異噻唑基、:lf唑基、異I寒唑基、噻二唑基及躔二唑基，作為另一方式，為噻唑基、 吡唑基及異I惡唑基，作為再一方式，為噻唑基及吡唑基，作為又一方式，為吡唑基。
[0092]本說明書中，"取代或未取代的"是指無取代或具有1個以上取代基。例如，"被1~3 個取代基取代或未取代"是指無取代或者被1個、2個或3個取代基取代，另外，有多個取代基 時，這些取代基可以相同也可以彼此不同。
[0093] 作為么仏么妒及妒中的"取代或未取代的&^烷基"的取代基的某些形態(tài)溈被選 自由-01-0-((^-6烷基)及鹵素組成的組中的1~3個取代基取代或未取代的Ci- 6烷基;-0-(Cl-6烷基）；C3-8環(huán)烷基及鹵素。
[0094] 作為R3中的"取代或未取代的5~6元雜芳基"的取代基的某些形態(tài)，為被選自由-0Η、-0-(&-6烷基)及鹵素組成的組中的1~3個取代基取代或未取代的Ci- 6烷基;-0-(&-6烷 基）；C3-8環(huán)烷基及鹵素，作為另一方式，為被1~3個鹵素取代或未取代的Cl-6烷基、-〇-(Ci- 6 烷基）、C3-8環(huán)烷基及1?素，作為另一方式，為被1~3個1?素取代或未取代的Ci-6烷基、-Ο-?； Cl-6 烷基) 及鹵素 ，作為再一方式 ，為被 1 ~ 3個鹵素取代或未取代的Cl-6 烷基及鹵素。 另外， 作為另一方式，為甲基、乙基、正丙基、甲氧基、三氟甲基、環(huán)丙基、F、C1及Br，作為再一方式， 為甲基、乙基、三氟甲基及C1，作為再一方式，為甲基、甲氧基及三氟甲基，作為再一方式，為 甲基及甲氧基，作為再一方式，為甲基及三氟甲基，作為又一方式，為甲基。
[0095] 本發(fā)明的式(I)的化合物的某些形態(tài)如以下所示。
[0096] (1 )妒為Η或取代或未取代的烷基的化合物或其鹽。
[0097] (1 一 1汴1為!1或&-6烷基的化合物或其鹽。
[0098] (1 一 2)妒為Η或甲基的化合物或其鹽。
[0099] (1 - 3)妒為Η的化合物或其鹽。
[0100] (1 -4)妒為甲基的化合物或其鹽。
[0101] (2 )Χ為鍵、-ΝΗ-或_Ν( 烷基)-的化合物或其鹽。
[0102] (2 - 1)Χ為鍵、或-ΝΗ-的化合物或其鹽。
[0103] (2 - 2)Χ為鍵的化合物或其鹽。
[0104] (2 - 3)Χ為-ΝΗ-的化合物或其鹽。
[0105] (3)R2為取代或未取代的Cm烷基的化合物或其鹽。
[0106] (3 - 1)R2為被1~3個鹵素取代或未取代的&-6烷基的化合物或其鹽。
[0107] (3 - 2)R2為被1~3個F取代或未取代的&-6烷基的化合物或其鹽。
[0108] (3 - 3)妒為&-6烷基的化合物或其鹽。
[0109] (3 - 4)R2為甲基、乙基、正丙基或二氟甲基的化合物或其鹽。
[0110] (3 - 5)R2為甲基或乙基的化合物或其鹽。
[0111] (3 - 6)R2為乙基的化合物或其鹽。
[0112] (3 - 7)R2為甲基的化合物或其鹽。
[0113] (4)Y為鍵、-CH2-、-NH-或-0-的化合物或其鹽。
[0114] (4 一 1)Y為鍵或-0-的化合物或其鹽。
[0115] (4 - 2)Υ為鍵或的化合物或其鹽。
[0116] (4 - 3)Υ為-0-的化合物或其鹽。
[0117] (5)R3為取代或未取代的5~6元雜芳基、但Υ為鍵時R3還可以為-NR 31-C〇-〇-R32、R31 為11或&-6烷基、妒2為&-6烷基的化合物或其鹽；。
[0118] (5-1)
[0119] (i)在Y為-0-時，R3為具有1個以上的選自由0、S及N組成的組中的雜原子的5~6元 雜芳基，或
[0120] (ii)在Y為鍵時，R3為具有2個以上的選自由0、S及N組成的組中的雜原子的5元雜 芳基，
[0121] 其中，該雜芳基被選自下述組中的1~3個取代基取代或未取代，所述組由被選自 由-OH、-0- (烷基)及鹵素組成的組中的1~3個取代基取代或未取代的烷基、-0- (&一6 烷基）、C3-8環(huán)烷基及鹵素組成，
[0122] 另外，在Y為鍵時，R3還可以為-NR31-C〇-〇-R 32，
[0123] R31為!1或&-6烷基，妒2為&-6烷基的、化合物或其鹽。
[0124] (5-2)
[0125] (i)在Y為-0-時，R3為選自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基及異_唑基 組成的組中的雜芳基，或
[0126] (ii)在Y為鍵時，R3為選自由噻唑基、吡唑基及異纖:唑基組成的組中的雜芳基，
[0127] 其中，上述（i)及（ii)所示的雜芳基被選自下述組中的1~3個取代基取代或未取 代，所述組由被1~3個鹵素取代或未取代的(^- 6烷基、-0-((^6烷基）、C3-8環(huán)烷基及鹵素組 成，
[0128] 另外，在Y為鍵時，R3還可以為-NH-C0-0-R32，
[0129] 護2為&-6烷基的、化合物或其鹽。
[0130] (5-3)
[0131] (i)在Y為-0-時，R3為選自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基及異廳唑基組成的組 中的5~6元雜芳基，該5~6元雜芳基被選自下述組中的1~3個取代基取代或未取代，所述 組由被1~3個鹵素取代或未取代的Cl-6烷基、-0_(Cl-6烷基）、C3-8環(huán)烷基及鹵素組成，或
[0132] (i i)在Y為鍵時，R3為選自由噻唑基及吡唑基組成的組中的5元雜芳基，該5元雜芳 基被選自下述組中的1~3個取代基取代或未取代，所述組由被1~3個鹵素取代或未取代的 Cl-6烷基及鹵素組成，
[0133] 另外，在Y為鍵時，R3還可以為-NH-CO-O-R32，!?3%^- 3烷基的化合物或其鹽。
[0134] (5-4)
[0135] (i)在Y為-0-時，R3為具有1個以上的選自由0、S及N組成的組中的雜原子的5~6元 雜芳基，或
[0136] (ii)在Y為鍵時，R3為具有2個以上的選自由0、S及N組成的組中的雜原子的5元雜 芳基，
[0137] 其中，上述（i)及（ii)所示的雜芳基被選自下述組中的1~3個取代基取代或未取 代，所述組由被選自由-ΟΚ-Κκ烷基)及鹵素組成的組中的1~3個取代基取代或未取代 的Cl-6烷基、-0-( Cl-6烷基）、C3-8環(huán)烷基及鹵素組成的、化合物或其鹽。
[0138] (5-5)
[0139] (i)在Y為-0-時，R3為選自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基及異_唑基 組成的組中的雜芳基，或
[0140] (ii)在Y為鍵時，R3為選自由噻唑基、吡唑基及異_唑基組成的組中的雜芳基，
[0141] 其中，該雜芳基被選自下述組中的1~3個取代基取代或未取代，所述組由被1~3 個鹵素取代或未取代的Cl-6烷基、-0-(Cl-6烷基）、C3-8環(huán)烷基及鹵素組成的、化合物或其鹽。
[0142] (5-6)
[0143] ⑴在Y為-0-時，R3為選自由吡啶基、啦嗪基、啼啶基、啦唑基及異矓唑基組成的組 中的5~6元雜芳基，該5~6元雜芳基被選自下述組中的1~3個取代基取代或未取代，所述 組由被1~3個鹵素取代或未取代的Cl-6烷基、-0_(Cl-6烷基）、C3-8環(huán)烷基及鹵素組成，或
[0144] (i i)在Y為鍵時，R3為選自由噻唑基及吡唑基組成的組中的5元雜芳基，該5元雜芳 基被選自下述組中的1~3個取代基取代或未取代，所述組由被1~3個鹵素取代或未取代的 Cl-6烷基及鹵素組成的、化合物或其鹽。
[0145] (5-7)
[0146] (1)在￥為-0-時，妒為吡啶基或吡唑基，或
[0147] (ii)在Y為鍵時，R3為吡唑基，
[0148] 其中，該吡啶基及吡唑基可以被選自下述組中的1~3個取代基取代或未取代，所 述組由被1~3個鹵素取代或未取代的&-6烷基及-0-(&-6烷基)組成的、化合物或其鹽。
[0149] (5-8)
[0150] ⑴在Υ為-0-時，R3為被選自由甲基及甲氧基組成的組中的1個取代基取代的吡啶 基、或被1個甲基取代的吡唑基，或
[0151] (ii)在Υ為鍵時，R3為被選自由甲基及三氟甲基組成的組中的1個取代基取代的吡 唑基的、化合物或其鹽。
[0152] (5 - 9)R3為被選自由甲基及三氟甲基組成的組中的1個取代基取代的吡唑基的化 合物或其鹽。
[0153] (5 - 10)R3為被1個甲基取代的吡唑基的化合物或其鹽。
[0154] (5 -11 )R3為吡唑基，其中，該吡唑基被選自下述組中的1~3個取代基取代或未取 代，所述組由被1~3個鹵素取代或未取代的(^- 6烷基及烷基)組成的、化合物或其 鹽。
[0155] (6)R4為H、取代或未取代的&-6烷基或鹵素，
[0156] (6 - 1)R4為Η或鹵素的化合物或其鹽。
[0157] (6 - 2)R4為H、F或C1的化合物或其鹽。
[0158] (6 - 3)R4為Η或F的化合物或其鹽。
[0159] (7)R5及R6分別相同或不同，為Η或取代或未取代的烷基的化合物或其鹽。
[0160] (7 - 1)R5及R6分別相同或不同，為!1或&-6烷基的化合物或其鹽。
[0161] (7 - 2)R5及R6分別相同或不同，為Η或甲基的化合物或其鹽。
[0162] (7 - 3)R5相同或不同，為Η或甲基，R6為Η的化合物或其鹽。
[0163] (7 - 4)R5及R6均為Η的化合物或其鹽。
[0164] (8)作為上述（1)~（7 - 4)所述方式中的任意兩個以上的不矛盾的組合的化合物 或其鹽。
[0165] 本發(fā)明包括如上述(8)所記載的、作為上述(1)~(7 - 4)所述方式中的任意兩個以 上的不矛盾的組合的化合物或其鹽，作為其具體例子，還可以列舉以下方式。
[0166] (9)作為上述（1一2)、（2-1)、（3 - 2)、（4一1)、（5 - 2)、（6-1)及(7 - 2)的組合的 以下方式。
[0167] R1為Η或甲基，
[0168] X 為鍵、或-ΝΗ-，
[0169] R2為被1~3個F取代或未取代的&―6烷基，
[0170] Υ 為鍵或-0-，
[0171] (i)在Υ為-0-時，R3為選自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基及異11惡唑基 組成的組中的雜芳基，或
[0172] (ii)在Y為鍵時，R3為選自由噻唑基、吡唑基及異_唑基組成的組中的雜芳基，
[0173] 其中，上述（i)及（ii)所示的雜芳基被選自下述組中的1~3個取代基取代或未取 代，所述組由被1~3個鹵素取代或未取代的(^- 6烷基、-0-((^6烷基）、C3-8環(huán)烷基及鹵素組 成，
[0174] 另外，在Y為鍵時，R3還可以為-NH-C0-0-R32，
[0175] R4為Η或鹵素，且
[0176] R5及R6相同或不同，為Η或甲基的、式（I)的化合物或其鹽。
[0177] (10)作為上述（1 一2)、（2 - 1)、（3 - 5)、（4一1)、（5 - 7)、（6 - 1)及(7 - 3)的組合的 以下形態(tài)。
[0178] R2為甲基或乙基，
[0179] (1)在￥為-0-時，妒為吡啶基或吡唑基，或
[0180] (ii)在Υ為鍵時，R3為吡唑基，
[0181] 其中，該吡啶基及吡唑基可以被選自下述組中的1~3個取代基取代或未取代，所 述組由被1~3個鹵素取代或未取代的烷基及-0- (烷基)組成，
[0182] R5相同或不同，為Η或甲基，且R6為Η的、上述(9)所述的化合物或其鹽。
[0183] (11)作為上述（1 一2)、（2 - 1)、（3 - 5)、（4一1)、（5 - 8)、（6 - 1)及(7 - 3)的組合的 以下形態(tài)。
[0184] (i)在Υ為-0-時，R3為被選自由甲基及甲氧基組成的組中的1個取代基取代的吡啶 基、或被1個甲基取代的吡唑基，或
[0185] (i i)在Y為鍵時，R3為被由甲基及三氟甲基組成的組中的1個取代基取代的吡唑基 的、上述(10)所述的化合物或其鹽。
[0186] (12)作為上述（1 一2)、（2 - 2)、（3 - 5)、（4一3)、（5 -10)、（6 - 3)及(7 - 4)的組合 的以下形態(tài)。
[0187] X 為鍵，
[0188] Y 為-〇-，
[0189] R3為被1個甲基取代的吡唑基，R4為Η或F，且 [0190] R5及R6均為Η的、上述(11)所述的化合物或其鹽。
[0191] 本發(fā)明的不同方式如以下所示。
[0192] 作為某些方式，可以列舉選自下述組中的化合物或它們的鹽。
[0193] Ν-[2-(6-氟-5-{2-[(1-甲基-1Η-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基] 乙酰胺、
[0194] Ν-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1Η-吡唑-3-基）氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙 基]乙酰胺及
[0195] Ν-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1Η-吡唑-3-基）氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙 基]丙酰胺。
[0196] 作為另一方式，可以列舉選自下述組中的化合物或它們的鹽。
[0197] 1-[2-(5-{2-[(6_甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]-3-甲基 脲、
[0198] Ν-[2-(5-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺、
[0199] Ν-[2-(6-氟-2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1Η-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺、
[0200] Ν-(2-{2-甲基-5-[2-(3-甲基-1Η-吡唑-1-基）乙氧基]-1Η-吲哚-3-基}乙基）丙酰 胺及
[0201] 1-[2-(5-{2-[(6_甲氧基吡啶-3-基）氧基]乙氧基}-2_甲基-1Η-吲哚-3-基）乙 基]-3-甲基脈。
[0202] 作為再一方式，可以列舉選自下述組中的化合物或它們的鹽。
[0203] Ν-[2-(5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-Β引噪-3-基）乙基]丙酰 胺、
[0204] 1-甲基-3-[2-(2-甲基-5-{2-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基） 乙基]脲、
[0205] 1-甲基-3-[2-(2_甲基-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚- 3-基）乙基]脲、
[0206] N-[(2R)-2-(6-氟-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基） 丙基]乙酰胺及
[0207] N-[(2R)-2-(6-氯-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基） 丙基]乙酰胺。
[0208] 作為又一方式，可以列舉選自下述組中的化合物或它們的鹽。
[0209] N-[2-(5-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺、
[0210] N-[2-(5-{2-[3-(三氟甲基）-1Η-啦唑-卜基]乙氧基}-1Η-Β引噪-3-基）乙基]乙酰 胺及
[0211] N-[2-(2-甲基-5-{2-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲噪-3-基）乙基]乙 酰胺。
[0212] 式（I)的化合物根據(jù)取代基的種類可以存在互變異構體、幾何異構體。本說明書 中，式（I)的化合物雖然有時僅記載異構體的一個形態(tài)，但本發(fā)明也包括其以外的異構體， 還包括異構體被分離后的物質或它們的混合物。
[0213] 另外，式（I)的化合物有時具有不對稱碳原子、軸不對稱性，可基于此而存在光學 異構體。本發(fā)明還包括式(I)的化合物的光學異構體被分離后的物質或它們的混合物。
[0214] 進而，本發(fā)明還包括式(I)所示的化合物的制藥學上可接受的前藥。制藥學上可接 受的前藥是指具有通過加溶劑分解或在生理學條件下可轉變?yōu)榘被?、羥基、羧基等的基團 的化合物。作為形成前藥的基團，可列舉例如Prog.Med. ,5,2157-2161 (1985)、"《醫(yī)薬品(7) 開発》(《藥品的開發(fā)》)"（廣川書店、1990年)第7卷分子設計163-198中記載的基團。
[0215] 另外，式（I)的化合物的鹽是指式（I)的化合物的制藥學上可接受的鹽，根據(jù)取代 基的種類，有時形成酸加成鹽或與堿的鹽。具體而言，可以列舉:與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫 酸、硝酸、磷酸等無機酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋 果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺 酸、對甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機酸的酸加成鹽，與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機堿、甲 胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機堿的鹽，與乙酰亮氨酸等各種氨基酸和氨基酸衍生 物的鹽，銨鹽等。
[0216] 式（I)的化合物的鹽可以通過供于常規(guī)方法的成鹽反應來制造。
[0217] 分離、純化可以應用萃取、分步結晶、各種分級層析等常規(guī)的化學操作進行。
[0218] 各種異構體可以通過選擇適當?shù)脑匣衔飦碇圃?，或者利用異構體之間的物理 化學性質差異進行分離。例如，光學異構體可以通過消旋體的常規(guī)的光學拆分法(例如，與 光學活性的堿或酸形成非對映異構體鹽的分步結晶、使用手性柱等的層析等)獲得，另外也 可以由適當?shù)墓鈱W活性的原料化合物制造。
[0219]進而，本發(fā)明還包括式(I)的化合物或其鹽的各種水合物或溶劑化物、多晶型物以 及共晶物。另外，本發(fā)明還包括用各種放射性或非放射性同位素標記后的化合物。
[0220](制造法）
[0221] 式(I)的化合物或其鹽可以利用基于其基本結構或取代基的種類的特征應用各種 公知的合成法來制造。此時，有根據(jù)官能團的種類在從原料至中間體的階段預先將該官能 團取代為適當?shù)谋Ｗo基團（能夠容易地轉化為該官能團的基團）在制造技術上有效的情況。 作為這種保護基團，可以列舉例如Wuts(P·G·Μ· Wuts)和Greene(T· W·Greene)著、"Greene ' s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)"中記載的保護基團等，根據(jù) 它們的反應條件適當選擇使用即可。這樣的方法中，在導入該保護基團而進行反應后，根據(jù) 需要除去保護基團，由此能夠獲得所期望的化合物。
[0222] 另外，式（I)的化合物的前藥可以通過與上述保護基團同樣地在從原料至中間體 的階段導入特定的基團、或者使用所獲得的式(I)的化合物進一步進行反應來制造。反應可 以通過應用常規(guī)的酯化、酰胺化、脫水等本領域技術人員公知的方法來進行。
[0223] 以下，對式(I)的化合物的代表性的制造法進行說明。各制法也可以參照該說明中 所附的參考文獻進行。需要說明的是，本發(fā)明的制造法不限于以下所示的例子。
[0224](第1制法）
[0225]
[0226] (式中，P表示保護基團。以下同樣。）
[0227] 本制法是對化合物(a)進行吲哚氮原子的脫保護、從而制造作為本發(fā)明化合物的 式(I)的化合物的方法。其中，作為保護基團P的例子，可以列舉對甲苯磺酰基等。
[0228] 本反應可以參照前述Greene及Wuts著、"Protective Groups in Organic Synthesis"、第4版、John Wiley&Sons Inc.、2006年來實施。例如，可以列舉使用通過在甲 醇中進行超聲處理而活化的鎂的反應。
[0229](第2制法）
[0230]
[0231] (式中，L表示離去基團。以下同樣。）
[0232] 本制法為制造在作為本發(fā)明化合物的式（I)的化合物中Y為-0-的式(la)的化合物 的方法。其中，作為離去基團L的例子，可以列舉對甲苯磺酰氧基、溴基等，L可以相同也可以 彼此不同。
[0233] (第一工序）
[0234] 本工序是由式(b)的化合物和式(c)的化合物制造式(d)的化合物的工序。
[0235] 在該反應中，使用等量的式(b)的化合物和式(c)的化合物或使用過量的式(c)的 化合物，將它們的混合物在堿存在下、在對反應為惰性的溶劑中、在冷卻下~加熱回流下、 優(yōu)選0 °C~80 °C中常規(guī)攪拌0.1小時~5天。對其中使用的溶劑的例子沒有特別限定，可以列 舉苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，乙醚、四氫呋喃、二躧:烷、二甲氧基乙烷等醚類，二氯甲 烷、1，2_二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類，N，N_二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙腈及它 們的混合物。堿的例子包括三乙基胺、二異丙基乙基胺、1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-^碳 烯、正丁基鋰等有機堿，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、叔丁醇鉀等無機堿。有時，在四正 丁基氯化銨等相轉移催化劑存在下進行反應是有利的。
[0236] 〔文獻〕
[0237] S.R.Sandler及W.Karo著、"Organic Functional Group Preparations"、第2版、 第1 卷、Academic Press Inc.、1991 年
[0238] 日本化學會編"實驗化學講座(第5版)" 14卷(2005年）（丸善）
[0239] (第二工序）
[0240] 本工序是由式(d)的化合物和式(e)的化合物制造式（la)的化合物的工序。本工序 的反應條件與前述第一工序相同。
[0241] (原料化合物的制造）
[0242] 上述制造法中的原料化合物可以使用例如下述方法、后述制造例所述的方法、公 知的方法、或它們的變形方法來制造。
[0243] (原料合成1)
[0244]
[0245] (式中，P及P1表示保護基團，L1表示離去基團。）
[0246] 本制法是在式(a)的化合物中X為鍵的式(〇)的化合物的制造方法。其中，作為保護 基團P的例子，可以列舉對甲苯磺?；?，作為保護基團P 1的例子，可以列舉芐基、甲基等。 另外，作為離去基團L1的例子，可以列舉溴基、氯基等。
[0247] (第一工序）
[0248] 本工序是將式(f)的化合物和式(g)的化合物供于酰胺化反應、從而制造式(h)的 化合物的工序。
[0249]該反應中，使用等量的式（f)的化合物和式（g)的化合物或者將其中一種過量使 用，將它們的混合物在縮合劑的存在下、在對反應為惰性的溶劑中、在冷卻下~加熱下、優(yōu) 選-20 °C~60 °C中常規(guī)攪拌0.1小時~5天。對其中使用的溶劑的例子沒有特別限定，可以列 舉苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等鹵代烴類，乙醚、四氫 呋喃、二躧燒、二甲氧基乙烷等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙腈或水、 及它們的混合物。作為縮合劑的例子，可以列舉1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、 二環(huán)己基碳二亞胺、1，Γ -羰基二咪唑、疊氮磷酸二苯酯、磷酰氯，但不限于這些。有時，在反 應中優(yōu)選使用添加劑(例如1-羥基苯并三唑）。有時，在三乙基胺、N，N-二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉等有機堿或碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等無機堿存在下進行反應在使反應順利進 行方面是有利的。
[0250]另外，也可以使用使式(g)的化合物轉變?yōu)榉磻匝苌锖笈c式(f)的化合物反應 的方法。作為羧酸的反應性衍生物的例子，可以列舉與磷酰氯、亞硫酰氯等鹵化劑反應而獲 得的酰鹵、與氯甲酸異丁酯等反應而獲得的混合酸酐、與1-羥基苯并三唑等縮合而獲得的 活性酯等。這些反應性衍生物與化合物(f)的反應可以在鹵代烴類、芳香族烴類、醚類等對 反應為惰性的溶劑中、在冷卻下~加熱下、優(yōu)選-20 °C~60 °C下進行。
[0251]另外，還可以使用在三乙基胺等堿存在下、使代替式（g)的化合物的羧酸酐與式 (f)的化合物反應的方法。作為羧酸酐的例子，可以列舉乙酸酐、丙酸酐等。這些羧酸酐和式 (f)的化合物的反應可以在鹵代烴類、芳香族烴類、醚類等對反應為惰性的溶劑中、在冷卻 下~加熱下、優(yōu)選-20 °C~60 °C下進行。
[0252] 〔文獻〕
[0253] S.R.Sandler及W.Karo著、"Organic Functional Group Preparations"、第2版、 第1 卷、Academic Press Inc.、1991 年
[0254] 日本化學會編"實驗化學講座(第5版)" 16卷(2005年）（丸善）
[0255] (第二工序）
[0256] 本工序是對式（h)的化合物的吲噪1位進行保護的反應。本反應可以參照前述 Greene及Wuts著、"Protective Groups in Organic Synthesis"、第4版、John Wiley&Sons Inc.、2006年來實施。
[0257] (第三工序）
[0258] 本工序是通過式(i)的化合物的脫保護反應來制造式(j)的化合物的工序。
[0259] 本工序可以參照前述Greene及Wuts著、"Protective Groups in Organic Synthesis"、第4版、John Wiley&Sons Inc、2006年來實施。
[0260] (第四工序）
[0261] 本工序是使式(k)的化合物或式(m)的化合物與式（j)的化合物反應、從而制造式 (〇)的化合物的工序。
[0262] 在本工序中使用式(k)的化合物時，可以利用使公知的重氮羧酸酯類或重氮羧酸 酰胺類與公知的膦類一起使用的方法，或者使用(三丁基膦烯）乙腈（角田試藥)等的所謂光 延反應或其變形方法，這些是本領域技術人員熟知的反應。
[0263] 本反應中，使用等量的化合物（j)和化合物(k)或將其中一種過量使用，將它們的 混合物在對反應為惰性的溶劑中、在冷卻下~加熱回流下、優(yōu)選〇 °C~150 °C中常規(guī)攪拌0.1 小時~5天。對其中使用的溶劑的例子沒有特別限定，可以列舉芳香族烴類、醚類、鹵代烴 類、N，N'一二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMS0)、乙酸乙酯、乙腈及它們的混合物。
[0264] 作為本反應的參考文獻，可以參照例如以下文獻。
[0265] Synthesis(1981), 1
[0266] Tetrahedron Letters(1995)36,2529；ibid,(1996)37,2463
[0267] 另外，在本工序中使用式(m)的化合物時的反應條件與前述第2制法的第一工序相 同。
[0268] (原料合成2)
[0269]
[0270] (式中，L2表示離去基團。）
[0271 ]本制法為由式(f)的化合物經(jīng)過式(p)的化合物制造在式(a)的化合物中X為NH的 式(s)的化合物的方法。其中，作為離去基團L2的例子，可以列舉咪唑基、4-硝基苯氧基等。
[0272] (第一工序）
[0273] 本工序通過在對反應為惰性的溶劑中、在冷卻下~加熱下、優(yōu)選-20°C~80°C下使 式(f)的化合物與等量或過量的羰基化試劑常規(guī)反應0.1小時~1天左右而進行。作為羰基 化試劑的例子，可以列舉1，1'_羰基二咪唑、氯甲酸-4-硝基苯酯、雙光氣、三光氣、氯甲酸苯 酯等。對其中使用的溶劑的例子沒有特別限定，可以列舉二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿等 鹵代烴類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，乙醚、四氫呋喃、二嗯烷、二甲氧基乙烷等醚類， Ν，Ν_二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙腈或它們的混合物。需要說明的是，有時，在 二乙基胺等喊存在下進行反應在使反應順利進行方面是有利的。
[0274] (第二工序）
[0275] 本工序中，不將式(ρ)的化合物分離而是在反應混合物中加入等量或過量的式(q) 的化合物，使該混合物在冷卻下~加熱下、優(yōu)選-20°C~80°C下反應0.1小時~1天左右。在 式(P)的化合物穩(wěn)定的情況下，也可以將其暫時分離后與式(q)的化合物進行反應。
[0276] 〔文獻〕
[0277] S.R.Sandler及W.Karo著、"Organic Functional Group Preparations"、第2版、 第2卷、Academic Press Inc·、1991 年
[0278] (第三~第五工序）
[0279] 本工序可以通過與前述原料合成1的第二~第四工序相同的方法來進行。
[0280] (試驗例）
[0281] 式（I)的化合物的藥理活性通過以下的試驗進行確認。
[0282] 試驗例1使用人MT!和人MT2受體表達細胞的、評價受試化合物的人MT!和人MT2受體 的活化的試驗
[0283] 實驗方法
[0284] (1)人Μ?\和人MT2受體及Gq/i嵌合G蛋白表達載體的構建
[0285] 將人ΜΤι受體基因（GenBank登錄號：ΝΜ_005958· 3)和人MT2受體基因（GenBank登錄 號:NM_005959.3)分別導入表達載體pcDNA3. l/Zeo(Invitrogen公司）中。另外，將表達使人 Gq基因（GenBank登錄號:NM_002072.4)所編碼的蛋白質的C末端的5個氨基酸置換為Gi基因 (GenBank登錄號:NM_002069.5)所編碼的蛋白質的C末端的5個氨基酸的G q/i嵌合G蛋白的基 因序列導入pcDNA3 · 1/Hyg( Invitrogen公司）。
[0286] (2)人Μ?\及人MT2受體穩(wěn)定表達細胞的構建
[0287] 將人MT!受體表達載體及人Gq/i嵌合G蛋白表達載體導入HEK293EBNA1細胞，將人MT 2 受體表達載體及人Gq/i嵌合G蛋白表達載體導入HEK293細胞。導入中使用Lipof ectamine (注 冊商標)2000試劑（Invitrogen公司）按照所附的說明書來進行。將導入的細胞在37°C、5% C02環(huán)境下用分別含有0.02mg/mL及0.05mg/mL的作為篩選藥劑的博來霉素（^f才シレ）及潮 霉素的含10%FBS的DMEM(Invitrogen公司）培養(yǎng)基進行15天的細胞培養(yǎng)，獲得耐藥性克隆。 [0288] (3)利用FLIPR(注冊商標)的細胞內Ca 2+濃度的測定
[0289]以使各穩(wěn)定表達細胞在實驗前一天達到40000個細胞/孔的方式，分注入96孔聚-D-賴氨酸包被板(Falcon公司）中，在37°C、5%C〇2下，利用含有10%FBS的DMEM(Invitrogen 公司）培養(yǎng)基培養(yǎng)過夜。將培養(yǎng)基置換成含有上樣緩沖液(Flu〇-4AM(D〇jindo公司）2μΜ及 PluronicF-127(Life technologies公司）0.04%的洗滌溶液(含有終濃度為20mM的HEPES-NaOH、2.5mM丙磺舒的漢克平衡鹽溶液(HBSS))，在37°C、5%C0 2下培養(yǎng)1小時。然后，利用設 有洗滌溶液的洗板器(ELx405、BI0-TEK Instrument公司)洗滌細胞，并設置于細胞內Ca2+濃 度測定系統(tǒng)(FLIPR(注冊商標）、Molecular Device公司）中。將受試化合物溶解于二甲基亞 砜(DMS0)后，用洗滌溶液稀釋至最終濃度-12~-51ogM，與細胞一起設置到FLIPR(注冊商 標)裝置中，并在裝置內添加到細胞中，測定此時的細胞內Ca 2+濃度變化。
[0290]激動劑活性如下計算:將由雷美替胺引起的最大反應設為100%，求出受試化合物 相對于雷美替胺的最大反應的活化作用(Emax(%))，利用邏輯(logistic)回歸法算出效力 (EC5〇(nM))。
[0291]褪黑素(購自Sigma公司）、雷美替胺（由武田藥品工業(yè)株式會社所銷售的拉米替隆 8mg片純化）、及本發(fā)明的實施例化合物的EC5Q值以及Emax值如表1所示。Ex表示受試化合物 的實施例號。
[0292] [表 1]
[0293]
[0294] [表 2]
[0295]
[0296] 由上述結果可確認:上述本發(fā)明的實施例化合物具有人MTjP/或人MT2受體激動劑 活性。
[0297] 試驗例2受試化合物對尿道內壓力的影響的評價試驗
[0298]已有報道指出：使尿道內壓力升高，對尿失禁、特別是壓力性尿失禁的治療有用 (例如，Drugs，64,14,1503-1516(2004))。為了確認本發(fā)明的化合物是否會使尿道內壓力升 高而對尿失禁、特別是壓力性尿失禁的治療有用，進行了以下試驗。
[0299] 實驗方法
[0300] 將SD雌性大鼠用烏拉坦麻醉，開腹后，將膀胱頂部切開并從膀胱頂部插入導管，以 使導管前端位于近端尿道部的方式結扎固定。將導管與壓力傳感器和輸液栗連接。另外，在 大腿靜脈中安裝用于給藥化合物的導管。向尿道內持續(xù)注入生理鹽水，測定尿道內的灌注 壓。尿道內壓力穩(wěn)定后，靜脈內給藥溶解于生理鹽水或含有5%二甲基乙酰胺和0.5%克列 莫佛的生理鹽水中的受試化合物0. 〇lmg/kg或0. lmg/kg，測定尿道內壓力的變化。
[0301] 另外，將作為<^腎上腺素受體激動劑且已可確認對壓力性尿失禁的臨床效果的米 多君(J.Urology, 118,980-982(1977))的活性代謝物（ST-1059:從 CHEMIZ0N 公司購買）以被 推測為與臨床用量相當?shù)拇笫蠼o藥量、即〇.〇lmg/kg及0. lmg/kg給藥的結果作為參考示于 下表中。
[0302] 將給藥雷美替胺和本發(fā)明的實施例化合物時的尿道內壓力上升值例示于表3AX 表示受試化合物的實施例號，N. T.表示未評價。
[0303] [表 3]
[0304]
[0305]雷美替胺及上述本發(fā)明的實施例化合物給藥組顯示出與ST-1059同等或更高的尿 道內壓力上升值。這暗示了雷美替胺、本發(fā)明的實施例化合物具有尿道內壓力上升作用。 [0306]試驗例3中樞迀移性評價試驗
[0307] 有報道指出："中樞迀移性"可以將腦脊液（cerebrospinal fluid，以下記載為 CSF)內的受試化合物濃度（以下記載為CCSF)與受試化合物的血漿中非結合型濃度（以下記 載為Ci?,u)之比即CSF-血漿中非結合型濃度比（是指CCSF/CiK,u所表示的值，以下記載為 KP,UU,CSF)、或受試化合物的腦內總濃度（以下記載為C腦)與受試化合物的血漿中總濃度（以下 記載為C?, t)之比即腦-血漿中濃度比（是指C腦/C?,t所表示的值，以下記載為KP，腦)作為指 標來表不（Xenobiotica ,42,11-27(2012)及 J. Pharmacol .Exp.Ther. ,325,349-356 (2008))。記載有:例如，使用在靜脈內給藥受試化合物15分鐘后采集的樣品，由CSF內的藥 物濃度和血漿中的藥物濃度算出K P,UU,CSF，對中樞迀移性進行評價。進而記載有:已知中樞迀 移性低的多種藥劑、維拉帕米(￥6抑口3111；[1)、奎尼?。? >)11；[111(1；[116)和伊馬替尼（11]^1：；[11；[13)的 KP,UU,CSF 值為0.11或其以下的值(Xenobiotica ,42,11-27(2012) )0
[0308] 進而，還有報道指出：中樞迀移性可以將受試化合物在CSF內的時間曲線下面積 (AUC)和血漿中非結合型濃度的AUC之比即CSF-血漿中非結合型濃度-時間曲線下面積比 (K P, uu, CSF, AUC)、及腦內總濃度的AUC和血漿中總濃度的AUC之比即腦-血漿中濃度-時間曲線 下面積比（K P,腦,auc)作為指標來表示(Bioorg·Med· Chem· Lett ·，22，2932-2937，（2012)) 〇
[0309] (1)利用超速離心法的大鼠血漿中非結合型分數(shù)(fp)測定
[0310]向大鼠血漿中添加血衆(zhòng)量的1 % (v/v)的受試化合物（1 OOyg/mL，50 %乙腈溶液）， 分注入上清用樣品和血漿樣品中。上清用樣品在436000 Xg、37°C下超速離心140分鐘，血漿 用樣品在37°C下孵育140分鐘。
[0311] 140分鐘后，分取超速離心后的上清用樣品和血漿用樣品，分別與空白血漿或空白 上清混合。向各試樣中添加含有內標物的乙腈，進行脫蛋白，用LC-MS/MS對以2150 X g在4 °C 下進行10分鐘的離心分離后的上清進行測定。
[0312] 血漿中非結合型分數(shù)通過下式計算。
[0313]
[0314] (式中，fp表示血漿中非結合型分數(shù)、D表示血漿稀釋率、
[0315 ] f u，app =上清樣品峰面積比/血衆(zhòng)樣品峰面積比、
[0316]峰面積比=受試化合物峰面積/內標物峰面積）
[0317] ⑵利用平衡透析法的大鼠血漿中非結合型分數(shù)(fp)測定 [0318]利用平衡透析法的血漿中非結合型分數(shù)使用快速平衡透析裝置（Rap id Equilibrium Dialysis Device,RED deivice,Thermo Scientific公司制）按照下述方式 來測定。
[0319] 在大鼠血漿中添加與血漿量的1 % (v/v)相當?shù)牧康氖茉嚮衔?0.2mM，50%乙腈 溶液），將獲得的血漿樣品200yL填充到RED device< 一卜的等離子體室內。在緩沖液室 內填充350yL的ros，在C02培養(yǎng)箱中在37°C下攪拌16小時進行平衡透析?；厥掌胶馔肝鼋Y束 后的樣品，測定血漿樣品的體積。在平衡透析結束后的血漿樣品中添加含有PBS、20mM甲酸 銨緩沖液及內標物的乙腈。同樣地，在平衡透析結束后的PBS樣品中添加含有空白血漿、 20mM甲酸銨緩沖液及內標物的乙腈。將該樣品在4 °C靜置30分鐘后，以1500 X g離心10分鐘， 用LC-MS/MS對上清進行測定。血漿中非結合型分數(shù)通過下式算出。
[0320] fp = Cf/{(Cp-Cf)(V/V0)+Cf}
[0321] fp:血漿中非結合型分數(shù)
[0322] Cf:透析后的緩沖液側藥物濃度
[0323] Cp:透析后的血漿側藥物濃度
[0324] V:透析后的血漿體積
[0325] V0:透析前的血漿體積
[0326] (3)大鼠 CSF-血漿中非結合型濃度比
[0327] 對大鼠靜脈內給藥受試化合物，15分鐘后采集血漿和CSF。向采集的血漿或CSF中 添加50 %乙腈溶液和含有內標物的乙腈。對該樣品在4°C、2150 X g下離心10分鐘，用LC-MS/ MS對上清進行測定，得到受試化合物的血漿中總濃度和受試化合物的CSF內濃度 (CCSF)。受試化合物的血漿中非結合型濃度(C?, u)和CSF-血漿中非結合型濃度比(KP,UU,CSF,) 通過下式來計算。
[0328] c?,u=fpxCifii!g,t
[0329]
[0330] (4)大鼠腦-血漿中濃度比
[0331] 對大鼠靜脈內給藥受試化合物，15分鐘后采集血漿和腦。向采集的血漿中添加 50%乙腈溶液和含有內標物的乙腈。采集的腦添加2倍體積的PBS并進行均質化，向腦勻漿 中添加50 %乙腈溶液和含有內標物的乙腈。對該樣品在4 °C、2150 X g下離心10分鐘，用LC-MS/MS對上清進行測定，得到受試化合物的腦內總濃度(C腦)和受試化合物的血漿中總濃度 (〇￡跋,1；)。腦-血衆(zhòng)中濃度比(1( 1),腦)通過下式來計算。
[0332]
[0333] 雷美苷肢、及兒個本友明的買施例化合物的KP, uu, CSF值及KP,腦值如表4所示。Ex表示 受試化合物的實施例號。需要說明的是，關于沒有特別記載的化合物，KP,UU, CSF是使用利用超 速離心法求出的fp值來計算的。另外，N. T.表示未評價。
[0334] [表 4]
[0335]

[0336] (需要說明的是，雷美替胺表示靜脈內給藥10分鐘后的KP,UU,CSF的值。另外，實施例 37及38的K P,UU,CSF是使用利用平衡透析法求出的fp值計算的。進而，N.D.表示受試化合物的 CSF內濃度為檢測限以下。）
[0337] (5)大鼠 CSF-血漿中非結合型濃度-時間曲線下面積比及大鼠腦-血漿中濃度-時 間曲線下面積比
[0338] 對大鼠口服給藥受試化合物，采集15分鐘后、30分鐘后、1小時后、2小時后、4小時 后的血漿及CSF，通過與靜脈內給藥時同樣的方法進行測定，通過下式計算大鼠 CSF-血漿中 非結合型濃度-時間曲線下面積比KP,UU,CSF, AUC及大鼠腦-血漿中濃度-時間曲線下面積比 Kp,腦,AUC。AUCo-1通過梯形法來計算。
[0339] Kp, uu, csf, auc-AUCo-1, csf/AUCq-u
[0340] Kp,腦,auc-AUCo-t,|s/ AUCo-t,iii|g, t
[0341] AUCo-t,?. u = f p X AUCo-t,?. t
[0342] AUC。-t,csF:CSF 中藥物 AUCo-t
[0343] AUCo-t,雌u:血漿中非結合型藥物AUCo-t
[0344] AUCo-t,雌,t:血漿中藥物 AUCo-t
[0345] AUC。-t,腦:腦內藥物AUCo-t
[0346](需要說明的是，Kp,uu, CSF, AUC是米用利用平衡透析法的fp值計算的。）
[0347]雷美替胺、及幾個本發(fā)明的實施例化合物的Kp,uu,CSF,AUC值及Kp,腦,AUC值如表5所不。 Ex表不受試化合物的實施例號。
[0348] [表 5]
[0349]
[0350] 上述結果表明：雷美替胺的KP,UU,CSF值超過1，CSF內濃度高于血漿中濃度，中樞迀移 性高，與此相對地，本發(fā)明的實施例化合物如上述結果所示，K P,UU,CSF值為0.2以下，與雷美替 胺相比中樞迀移性低，幾個實施例化合物中均小于0.1，中樞迀移性非常低。另外表明，本發(fā) 明的實施例化合物的K P，腦、心^哪就及心腦真的值比雷美替胺小幾個實施例化合物中均 小于0.1，中樞迀移性非常低。
[0351 ]試驗例4大鼠腦電圖測定試驗
[0352] (1)處理
[0353] 為了使動物習慣實驗時的操作，從獲得動物的第二天開始到進行給藥的前一天為 止，以1天1次1例進行約1分鐘的處理。
[0354] (2)腦電圖電極的植入標本的制作方法
[0355] 檢疫期結束后，對于健康狀態(tài)未見異常的動物，參考Pellegrino(Plenum Press, New York(1979))等的腦圖譜實施腦電圖電極慢性植入手術。在戊巴比妥鈉麻醉下將大鼠 固定在腦定位固定裝置上。對于皮質前額葉，將前端的直徑為約1_的單極銀球電極設置于 腦硬膜上。對于海馬，刺入不銹鋼制雙極形貼合電極。參比電極以螺釘固定于嗅腦附近。另 外，將作為用于肌電圖測定的導線以極間約lcm雙極地植入頸部，另一端通過皮下而在頭部 露出。這些電極和導線與接線插座進行焊接，并用牙科用樹脂等固定于頭蓋。
[0356] (3)動物的篩選和分組
[0357] 可確認:實施腦電圖電極慢性植入手術后的大鼠從手術的侵襲中恢復而得到穩(wěn)定 的腦電圖。動物經(jīng)過手術后6天以上，在最初給藥的前一天使用電子天平測定體重，以按體 重減小的順序給藥的方式分成兩組。受試物質的給藥順序使用電子表格軟件Excel (MicrosoftCorporation)的隨機數(shù)功能通過分層隨機分配法決定。
[0358] (4)測定方法
[0359]在給藥日的早上在喂食、給水下將大鼠收容于測定籠中，使其習慣測定環(huán)境。使用 電子托盤天平測定體重后，在腦電圖測定開始的30分鐘以上之前將接線插座與導線連接， 使大鼠習慣無麻醉和無拘束下的測定狀態(tài)。對大鼠腹腔內給藥或口服給藥受試化合物，連 續(xù)地進行腦電圖的測定直至給藥6小時后。
[0360]化合物的給藥量及給藥途徑如下所示。
[0361 ]雷美替胺:溶劑、0 · lmg/kg、lmg/kg、及10mg/kg;腹腔內給藥 [0362]實施例 1:溶劑、3mg/kg、30mg/kg、及300mg/kg; 口 服給藥 [0363]實施例6:溶劑、10mg/kg、30mg/kg、及300mg/kg; 口服給藥
[0364] 腦電圖和肌電圖的電信號在集流環(huán)中繼后輸入腦電圖儀中，由腦電圖儀使用個人 電腦的腦電圖頻率分析程序獲得腦電圖的波形。另外，將腦電圖波形的圖像信號輸入EEG攝 像系統(tǒng)，使用DVD記錄器記錄于DVD-R中。在腦電圖測定的同時利用攝像機進行行動觀察，該 圖像也使用DVD記錄器記錄于DVD-R中。
[0365] (5)分析方法
[0366] (i)自發(fā)腦電圖
[0367] 觀察各動物從剛給藥后至給藥后6小時為止的腦電圖波形有無異常。
[0368] (ii)睡眠-覺醒周期
[0369] 睡眠-覺醒周期的分析中，基于通過腦電圖頻率分析程序獲得的腦電圖的波形，使 用睡眠階段顯示支援程序(MTS50061B，日本（株））進行。以腦電圖、肌電圖和行動 作為指標，將睡眠階段分類為覺醒期（awake)、安靜期（rest)、慢波輕度睡眠期 波睡眠期(；^8丨￥3￥68166?:?.￥.3.、1^^8166?)。另外，將安靜期、慢波輕度睡眠期和慢波深 度睡眠期合計而求出慢波睡眠期（slowwavesleep: S. W. S.、Non_REMsleep)。將從給藥結束 后至給藥后6小時為止以20秒單位進行分類的各睡眠階段(覺醒期、安靜期、慢波輕度睡眠 期、慢波深度睡眠期和快波睡眠期）用柱狀圖表示，并求出各睡眠階段的占有率。各睡眠階 段的判定標準使用日本藥理學雜志84,25-89(1984)中記載的標準。
[0370] (6)結果
[0371]使用雷美替胺進行上述腦電圖測定試驗的結果是，從0.1mg/kg的給藥量開始，腦 電圖的睡眠階段的占有率顯示出增加傾向，在lmg/kg下，各睡眠階段的占有率顯著增加，可 確認具有催眠作用。另一方面，使用本發(fā)明的實施例1的化合物進行上述試驗的結果是，在 任意一種給藥量下，均未見腦電圖的各睡眠階段的占有率發(fā)生變動，可確認不具有催眠作 用。
[0372]進而，使用實施例6的化合物進行上述試驗的結果是，在10mg/kg及30mg/kg的給藥 量下，未見腦電圖的各睡眠階段的占有率發(fā)生變動，可確認不具有催眠作用。而在300mg/kg 的給藥量下確認到腦波的變動。
[0373]這表明：實施例1的化合物在300mg/kg的給藥量下、實施例6的化合物在30mg/kg 下，腦內的本發(fā)明化合物的濃度未達到顯示催眠作用的濃度。另一方面，如試驗例2所示，本 發(fā)明的實施例1及實施例6的化合物在0.01mg/kg的給藥量下顯示良好的尿道內壓力上升作 用，因此確認:實施例1及實施例6的化合物在不顯示催眠作用的給藥量下顯示出尿道內壓 力上升作用。這些結果證明了： Kp, uu, CSF值、Kp,腦值、Kp, uu, CSF, AUC值及Kp,腦,AUC值是中樞迀移性的 指標，Kp, uu, CSF值、Κρ,腦值、Kp, uu, CSF, AUC值及Κρ,腦,AUC值分別為0.1或其以下的值的本發(fā)明化合物 在對尿失禁具有作用的給藥量下不顯示對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用、進而實施例1及6的化 合物在以尿失禁的治療用途的有效給藥量給藥時不顯示催眠作用等。
[0374] 由上述試驗例1的結果可確認本發(fā)明化合物的MTjP/或ΜΤ2受體激動劑作用。另外， 對幾個化合物確認尿道內壓力上升作用的結果是，顯示了如試驗例2所示的上升作用。進 而，對幾個化合物確認中樞迀移性的結果是，如試驗例3及4所示，可確認：中樞迀移性低，在 對尿失禁具有作用的給藥量下，不顯示催眠作用那樣的對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用。因此， 預期式(I)的化合物能夠用于尿失禁、優(yōu)選壓力性尿失禁及混合型尿失禁的治療或預防。
[0375] 含有式（I)的化合物或其鹽中的1種或2種以上作為有效成分的藥物組合物，可以 通過使用本領域中通常使用的賦形劑、即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等通過通常使用的方 法來制備。
[0376] 給藥可以為利用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等的口服給藥、或者利用 關節(jié)內、靜脈內、肌肉內等的注射劑、栓劑、滴眼劑、眼軟膏、經(jīng)皮用液劑、軟膏劑、經(jīng)皮用貼 劑、經(jīng)粘膜液劑、經(jīng)粘膜貼劑、吸入劑等非□服給藥中的任意一種方式。
[0377] 作為用于口服給藥的固體組合物，可以使用片劑、散劑、顆粒劑等。這樣的固體組 合物中，將1種或2種以上的有效成分與至少1種惰性的賦形劑混合。組合物可以根據(jù)常規(guī)方 法含有惰性的添加劑、例如潤滑劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、助溶劑。片劑或丸劑可以根據(jù)需要用糖 衣或胃溶性或腸溶性物質的薄膜包衣。
[0378] 用于口服給藥的液體組合物包括藥劑上允許的乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或 酏劑等，含有通常使用的惰性的稀釋劑、例如純化水或乙醇。該液體組合物除惰性的稀釋劑 以外還可以含有增溶劑、潤濕劑、助懸劑等助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
[0379] 用于非口服給藥的注射劑包括無菌的水性或非水性的溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。 作為水性的溶劑，例如包括注射用蒸餾水或生理鹽水。作為非水性的溶劑，例如有乙醇等醇 類。這樣的組合物可以進一步含有等滲劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑或助溶 劑。這些例如可以通過在除菌過濾器中通過的過濾、配合殺菌劑或者進行照射來進行無菌 化。另外，這些也可以制造無菌的固體組合物并在使用前溶解或混懸于無菌水或無菌的注 射用溶劑中來使用。
[0380] 通常，口服給藥時，1天的給藥量按體重計為約0.001mg/kg~約100mg/kg、優(yōu)選 0· lmg/kg~30mg/kg、更優(yōu)選0· lmg/kg~10mg/kg是合適的，將其1次給藥或分成2次~4次給 藥。靜脈內給藥時，1天的給藥量按體重計為約〇.〇〇〇lmg/kg~約10mg/kg是合適的，1天1次 ~分成多次給藥。另外，作為經(jīng)粘膜劑，將按體重計為約〇.〇〇lmg/kg~約100mg/kg，1天1次 ~分成多次給藥。給藥量考慮癥狀、年齡、性別等根據(jù)各自的情況適當決定。
[0381] 雖然根據(jù)給藥途徑、劑型、給藥部位、賦形劑、添加劑的種類而不同，但本發(fā)明的藥 物組合物含有0.01~100重量％、作為一個方式的0.01~50重量％的作為有效成分的1種或 1種以上的式（I)的化合物或其鹽。
[0382] 式（I)的化合物可以與認為前述的式（I)的化合物顯示出有效性的疾病的各種治 療劑或預防劑并用。該并用可以同時給藥、或者各自分別地連續(xù)給藥或隔開期望的時間間 隔給藥。同時給藥的制劑可以是配合劑，也可以分別地制劑化。
[0383] 實施例
[0384] 以下，基于實施例對式（I)的化合物的制造法進行更詳細的說明。需要說明的是， 本發(fā)明不限于下述實施例中記載的化合物。另外，原料化合物的制法如制造例所示。另外， 式(I)的化合物的制造法并不僅限于以下所示的具體實施例的制造法，式(I)的化合物也可 以通過這些制造法的組合、或對本領域技術人員來說顯而易見的方法來制造。
[0385] 另外，實施例、制造例和后述表中，有時使用以下的簡稱。
[0386] PEX:制造例號、Ex:實施例號、PSyη:通過同樣的方法制造的制造例號（例如，Psyη 為"ΡΕχ3"時，表示通過與制造例3所述的方法相同的方法來制造）、Syn:通過同樣的方法制 造的實施例號（例如，Syn為"ΕχΓ時，表示通過與實施例1所述的方法相同的方法來制造）、 Str:化學結構式(Me:甲基、Et:乙基、nPr:正丙基、cPr:環(huán)丙基、Boc:叔丁氧羰基、Ts:對甲苯 磺?；?、TMS:三甲基硅基、TBDPS:叔丁基二苯基硅基。）、DAT:物理化學數(shù)據(jù)、ESI+:質譜中的 m/z值(離子化法ESI、未特別聲明時為[M+H] +)、ESI-:質譜中的m/z值(離子化法ESI、未特別 聲明時為[M-Η] -)、厶?(：1/^51+:厶?(：1/^51-]\^[]\1+!1] + (大氣壓化學離子化法4?(：1、厶?(：1/^51是 指APCI和ESI的同時測定。未特別聲明時為[M+H] + )、APCI/ESI-:APCI/ESI-MS[M-H] - (大氣壓 化學離子化法APCI、APCI/ESI是指APCI和ESI的同時測定。未特別聲明時為[M-H]_)、1H-NMR (DMS0-d6):DMS0-d6中的1Η-匪R 中的信號的δ(ρρπ〇、1Η-匪R(CDC13):CDC13 中的1H-NMR中的 信號的δ(ρρπι)、s:單峰、d:二重峰、t:三重峰、q:四重峰、br:寬峰(例:brs)、m:多重峰。另外， 在對1個制造例化合物一并記載由2個結構式表示的化合物時，除了結構式還記載了and時 表示是以這些結構式所示的化合物的混合物形式獲得的。進而，結構式中的HC1表示該化合 物為一鹽酸鹽。
[0387] 需要說明的是，本說明書中，化合物的命名中，有時使用了 ACD/Name (注冊商標、 Advanced Chemistry Development, Inc.)等命名軟件。
[0388] 粉末X射線衍射的測定是使用RINT - TTRII在管球：Cu、管電流：30〇11^、管電壓： 50kV、取樣寬度:0.020°、掃描速度:4° /min、波長：！ ,54056A、測定衍射角范圍（2Θ): 2.5~ 40°的條件下來測定的。需要說明的是，包括數(shù)據(jù)處理在內的裝置的操作按照各裝置所規(guī)定 的方法及步驟來進行。
[0389] 由各種圖獲得的數(shù)值根據(jù)其晶體生長方向、粒子的大小、測定條件等有時會產(chǎn)生 若干誤差。因此，考慮到這些誤差，本說明書中粉末X射線衍射圖中的衍射角(2Θ(°))的記載 中含有的"附近"是指包括該數(shù)據(jù)測定法中通常允許的誤差范圍的意思，是指其大致的衍射 角。粉末X射線衍射中的衍射角(2Θ(°))的誤差范圍在某些方式下為±0.2°。需要說明的是， 粉末X射線衍射圖在數(shù)據(jù)性質、結晶的同一性認定中，晶格間隔、整體圖是重要的，由于衍射 角及衍射強度可能根據(jù)晶體生長方向、晶粒大小、測定條件而有若干變化，因此不應按照嚴 格的方式來進行解釋。
[0390] 另外，為了方便，將濃度mol/L表示為Μ。例如，1Μ氫氧化鈉水溶液是指lmol/L的氫 氧化鈉水溶液。
[0391] 制造例1
[0392] 在室溫下向甲磺酸50.0 mL中加入甲硫氨酸9.10g，攪拌后，加入7-氟-6-甲氧基-2， 3，4，9-四氫-lH-β-咔啉-1-酮4.70g，65 °C下攪拌過夜。將反應混合物一點一點地加入冰水 中并攪拌，將析出的固體濾出，將獲得的固體用水洗滌，減壓下干燥，從而以固體形式獲得 7_ 氟-6-羥基-2，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉-1-酮 4.53g。
[0393] 制造例2
[0394] 將5-羥基-2-甲氧基吡啶1.00g、1，2-二溴乙烷7.06mL、碳酸鉀11.0g、乙腈20.0 mL 的混合物加熱到60°C，攪拌過夜。將反應混合物冷卻到室溫，濾出固體后，將濾液在減壓下 濃縮。將獲得的殘渣用硅膠柱色譜（己烷：乙酸乙酯=90:10~50:50)純化，以油狀物形式獲 得5_(2_溴乙氧基)_2_甲氧基吡啶1.63g。
[0395] 制造例3
[0396] 將N-[2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺3.2(^、1，2-二溴乙烷12.611^、碳酸 銫57.3g、二甲基甲酰胺64. OmL的混合物加熱到70°C并攪拌4小時。將反應混合物冷卻到室 溫，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌， 減壓下濃縮。將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~20:1)純化，以油狀物形式 獲得1^-{2-[5-(2-溴乙氧基)_1!1-吲噪-3-基]乙基}乙酰胺30111^。
[0397] 制造例4
[0398] 將4-(芐氧基)苯胺鹽酸鹽14.0g混懸于二甲基甲酰胺84mL及4.5M鹽酸90mL的混合 物中，在獲得的混合物中，在冰冷卻下緩慢加入亞硝酸鈉4.51g的水溶液22.9mL，在冰冷卻 下攪拌2.5小時（溶液A)。在2 -氧代哌啶-3 -羧酸乙酯11.0 g中加入1Μ氫氧化鉀水溶液 72.5mL，在室溫下攪拌1.5小時(溶液Β)。在之前獲得的溶液Α中，在冰冷卻下加入溶液Β，加 入飽和乙酸鈉水溶液將pH調整為4.6，在冰冷卻下攪拌4小時。將析出的固體濾出，從而以固 體形式獲得3-{[4-(芐氧基)苯基]肼叉}哌啶-2-酮(E體及Z體的混合物)5.94g。
[0399] 制造例5
[0400] 將3-{[4-(芐氧基)苯基]肼叉}哌啶-2-酮(E體及Z體的混合物）5.57g溶解于80% 甲酸水溶液45mL，在100°C下加熱攪拌1小時。將反應混合物冷卻到室溫，然后用冰冷卻，加 入水，將析出的固體濾出，從而以固體形式獲得6_(節(jié)氧基)_2，3，4，9-四氫-1Η_β-味啉-1-酮3. Mg。
[0401 ] 制造例6
[0402] 將6-(芐氧基）-2,3,4,9-四氫-1!1-0-咔啉-1-酮5.798混懸于乙醇3〇1^、水3〇1^的 混合物，加入氫氧化鉀10.3g，在105 °C下攪拌7小時。將反應混合物冷卻到室溫，然后用冰冷 卻，加入乙酸9.06mL，將析出的固體濾出，從而以固體形式獲得3-(2-氨基乙基)-5-(芐氧 基)-1Η-吲哚-2-甲酸5.67g。
[0403] 制造例7
[0404] 將3-(2-氨基乙基)-5-(芐氧基)-1Η-吲哚-2-甲酸5.67g混懸于四氫呋喃18mL、水 18mL的混合物，加入碳酸氫鈉4.61g、二碳酸二叔丁酯5.19g，室溫下攪拌5小時。將反應混合 物減壓下濃縮后，加入1M鹽酸使其呈弱酸性后，用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機層用飽和氯 化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。將獲得的固體用己烷：乙酸乙酯= 90:10 洗滌，以固體形式獲得5_(節(jié)氧基)-3_{2_[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-1Η_Π 引噪-2-羧酸 7 · 04g〇
[0405] 制造例8
[0406] 將5-(芐氧基)-3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-1Η-吲哚-2-羧酸7.00g、N，N-二異丙基乙基胺8.75mL、甲基胺鹽酸鹽2.50g溶解于二甲基甲酰胺98.9mL，加入0-(7-氮雜 苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'，-四甲基脲六氟磷酸鹽7.13g，室溫下攪拌5小時。向反應混合 物中加入水，將析出的固體濾出，從而以固體形式獲得叔丁基{2-[5-(芐氧基)-2-(甲基氨 甲?；?-1Η-吲哚-3-基]乙基}氨基甲酸酯6.87g。
[0407] 制造例9
[0408] 將叔丁基{2-[5_(芐氧基)-2-(甲基氨甲?；?-1Η-吲哚-3-基]乙基}氨基甲酸酯 6 · 87g混懸于二躔烷30mL，加入氯化氫(4M: _烷溶液)30mL，室溫下攪拌過夜。通過減壓下 蒸餾除去溶劑，從而以固體形式獲得3-(2-氨基乙基)-5-(芐氧基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲 酰胺鹽酸鹽6.10g。
[0409] 制造例10
[0410] 在氬氣氣氛下在2-氯吡嗪4 · 00g、乙二醇27 · 3mL、二If燒60 · OmL的混合物中在冰冷 卻下加入叔丁醇鉀4.70g，60 °C下攪拌過夜。將反應混合物冷卻到室溫，然后減壓下濃縮，在 獲得的殘渣中加入氯化銨水溶液，用氯仿萃取，將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，將有機 層減壓下濃縮。將獲得的殘渣用硅膠柱色譜（己烷：乙酸乙酯= 30:70~0:100)純化，以油狀 物形式獲得2-(吡嗪-2-基氧基）乙醇2.77g。
[0411] 制造例11
[0412] 將3-(2-氨基乙基)-5-(芐氧基)-1Η-吲哚-2-甲酸12.0g混懸于二if:燒60.OmL和水 60.0mL的混合物，加入三乙基胺18.9mL、N-[2-(三甲基硅基）乙氧基羰基氧基]琥珀酰亞胺 12.0g，室溫下攪拌過夜。反應結束后，將反應混合物減壓下濃縮，直至體積大約減半。在反 應混合物中加入1M鹽酸使其呈酸性后，加入乙酸乙酯，將析出的固體濾出，用乙酸乙酯對濾 液進行萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。將獲 得的固體用己烷：乙酸乙酯= 5:1洗滌，從而以固體形式獲得5-(芐氧基)-3-[2-({[2-(三甲 基硅基）乙氧基]羰基}氨基）乙基]-1H-吲哚-2-甲酸13.8g。
[0413] 制造例12
[0414] 將1-甲基-1H-吡唑-3-醇4.90g、2-溴乙醇17.6mL、碳酸鉀34.5g、乙腈73.5mL的混 合物在加熱回流下攪拌過夜。將反應混合物冷卻到室溫，濾出固體，用乙酸乙酯洗滌后，將 濾液在減壓下濃縮。將獲得的殘渣用硅膠柱色譜（己烷：乙酸乙酯= 60:40~10:90)純化，以 油狀物形式獲得2-[(1_甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙醇3.33g。
[0415] 制造例13
[0416] 將n-(2-{5-(2-溴乙氧基)-6_氟-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-B引噪-3-基}乙基） 乙酰胺400mg、5-氟-6-甲氧基-3-羥基吡啶220mg、碳酸銫800mg加入二甲基甲酰胺12 .OmL 中，加熱到70°C并攪拌3小時。將反應混合物冷卻到室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機 層用水洗滌后，減壓下濃縮，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~90:10)純 化，以固體形式獲得N-[2-(6-氟-5-{2-[(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-1-[(4_ 甲基苯基)橫?；鵠-1H-吲噪_3_基）乙基]乙酰胺348mg。
[0417] 制造例14
[0418] 將N-[(2R)-2-{6-氟-5-羥基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-B引噪-3-基}丙基]乙 酰胺300mg、碳酸銫726mg、l-(2-氯乙基）-3-甲基-1H-吡唑215mg、四丁基碘化銨28.0mg、二 甲基甲酰胺6. OOmL的混合物在50 °C下攪拌18小時。將反應混合物冷卻到室溫，加入水6mL， 將析出的固體濾出，用水:二甲基甲酰胺= 1:1洗滌，以固體形式獲得N-[(2R)-2-{6-氟-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-[2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基）乙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙基]乙酰 胺245mg。
[0419] 制造例15
[0420] 將 2-[(2R)-2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）丙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)_ 二酮 2.49g、肼一水合物17.7g、甲醇75. OmL的混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物中加入 1M氫氧化鈉水溶液100mL，用氯仿萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，將溶劑減壓下 濃縮后，將獲得的殘渣用氨基硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~50:1~30:1)純化，以油狀 物形式獲得(2R)-2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙烷-1-胺1.28g。
[0421] 制造例16
[0422] 將1-{2-[5-(芐氧基)-1Η-吲哚-3-基]乙基}-3_甲基脲7.59g加入乙醇380mL、四氫 呋喃76. OmL的混合物，在氬氣氣流中加入10%負載有鈀的碳(含水54% )1.24g后，在氫氣 氛、室溫下攪拌1小時。濾出催化劑，將溶劑在減壓下蒸餾除去，以固體形式獲得1-[2-(5_羥 基-1H-吲哚-3-基）乙基]-3-甲基脲5.93g。
[0423] 制造例17
[0424] 將(3R)-4-(l，3-二氧-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-甲基丁醛 5.65g、（3-氟-4-甲氧基苯基)肼鹽酸鹽4.70g、乙酸141mL的混合物在回流下攪拌2小時。將反應混合物冷卻 到室溫，然后減壓濃縮。在獲得的殘渣中加入氯仿500mL，用1M氫氧化鈉水溶液400mL洗滌。 將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將獲得的殘渣用硅膠柱 色譜（己烷：乙酸乙酯= 100:0~4:1~2:1)純化，以固體形式獲得2-[(2R)-2-(6-氟-5-甲氧 基-1H-吲哚-3-基）丙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)_二酮2.49g。
[0425] 制造例18
[0426] 在氬氣氣氛下將2-[(2R)-4-羥基-2-甲基丁基]-1H-異吲哚-1，3(2H)_二酮8.41g、 三乙基胺15. lmL加入二氯甲烷二氯甲烷123mL、二甲基亞砜123mL的混合物中，在用冰冷卻 后，用10分鐘滴加使三氧化硫吡啶絡合物17.2g溶解于二甲基亞砜123mL而成的溶液。滴加 結束后，升溫到室溫并攪拌4小時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽 和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(己烷:乙 酸乙酯= 100:0~4:1)純化，以油狀物形式獲得(3R)-4-(l，3_二氧-1，3_二氫-2H-異吲哚- 2-基）-3-甲基丁醛 5.65g。
[0427] 制造例19
[0428] 在氬氣氣氛下，在（2R)-4_{[叔丁基（二苯基）硅基]氧基}_2_甲基丁烷-1-醇 28.8g、鄰苯二甲酰亞胺16. lg、三苯基膦28.6g、四氫咲喃500mL的混合物中在冰冷卻下用30 分鐘滴加偶氮二羧酸二異丙酯23.8g和甲苯50.0 mL的混合物。滴加結束后，升溫到室溫并攪 拌1.5小時。將反應混合物減壓濃縮，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜（己烷：乙酸乙酯= 100:0 ~90:1~84:16)純化，以固體形式獲得2-[(2R)-4-{[叔丁基（二苯基)硅基]氧基}-2-甲基 丁基]-1H-異吲哚-1，3(2H)_ 二酮 39.7g。
[0429] 制造例20
[0430] 將（2R)-2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）丙烷-1-胺1.28g溶解于四氫呋喃 11.8mL，加入1M氫氧化鈉水溶液11.8mL、乙酸酐1.09mL，室溫下攪拌3小時。將反應混合物用 氯仿萃取，將有機層減壓濃縮后，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 100:1~30:1) 純化，以油狀物形式獲得N-[(2R)-2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺1.57g。
[0431] 制造例21
[0432] 在氬氣氣氛下將N-(2-{5-甲氧基-2-甲基-^[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙基)丙酰胺1.95g溶解于二氯甲烷60.0 mL，在冰冷卻下滴加三溴化硼（1.0M二氯甲烷溶 液）10.0 mL，在冰冷卻下攪拌45分鐘。在反應混合物中加入甲醇、加入水后，用氯仿萃取。將 有機層減壓濃縮后，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 97:3~92:8)純化，以固體形 式獲得N-(2-{5-羥基-2-甲基-1-[(4-甲基苯基）磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙基）丙酰胺 1.51g〇
[0433] 制造例22
[0434] 將 7-氟-6-羥基-2，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉-1-酮 3.00g、碳酸鉀 2.82g、3-( 2-溴乙 氧基)-1-甲基-1H-吡唑4.19g、二甲基甲酰胺60.0 mL的混合物在70 °C下攪拌過夜。將反應混 合物冷卻到室溫，然后加入水，將析出的固體濾出，用水洗滌。在獲得的固體和乙醇6.94mL、 水6.94mL的混合物中加入氫氧化鉀1.98g，105°C下攪拌24小時。將反應混合物冷卻到室溫， 然后用冰冷卻，加入濃鹽酸2.53mL，將反應混合物減壓濃縮。在殘渣中加入4M鹽酸18.8mL， 90 °C下攪拌5小時。將反應混合物冷卻到室溫，然后加入碳酸鉀使其呈堿性后，用氯仿萃取， 將有機層減壓濃縮。將獲得的殘渣用氨基硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 99:1~92:8)純化，以固 體形式獲得2-(6-氟-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙胺 536mg〇
[0435] 制造例23
[0436] 將2-({3-(2_乙酰胺乙基)-1-[(4_甲基苯基)磺酰基]-1H-B引噪-5-基}氧基）乙基 4-甲基苯磺酸酯600mg、3-氟-5-羥基-2-甲氧基吡啶230mg、碳酸鉀700mg加入二甲基甲酰胺 12. OmL，加熱到70°C攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻到室溫，加水后用乙酸乙酯萃取。將有 機層用水洗滌后，減壓濃縮，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~90:10)純 化。再用氨基硅膠柱色譜(氯仿：乙酸乙酯= 100:0~0:100)純化，以固體形式獲得N-[2-(5- {2-[ (5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-1-[ (4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基） 乙基]乙酰胺515mg。
[0437] 制造例24
[0438] 將N-(2-{5-羥基-2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-B引噪-3-基}乙基）乙酰胺 200mg、碳酸銫505mg、2-氯乙基氨基甲酸乙酯158mg、碘化鉀9. OOmg、二甲基甲酰胺4. OOmL的 混合物在50°C下攪拌過夜。將反應混合物冷卻到室溫，加入水，用氯仿萃取。將有機層減壓 濃縮，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜（氯仿：甲醇= 99:1~93: 7)純化，以固體形式獲得[2-({3-(2-乙酰胺乙基)-2-甲基-1-[ (4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吲哚-5-基}氧基）乙基]氨基 甲酸乙酯182mg。
[0439] 制造例25
[0440] 將N-[2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺3.20g、50%氫氧化鈉水溶 液1.20mL、四丁基硫酸氫銨480mg、四氫咲喃51 .OmL的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入對 甲苯磺酰氯3.20g，劇烈攪拌1小時。在反應混合物中加入水進行稀釋，將析出的固體濾出， 用水及乙醚洗滌，從而以固體形式獲得N-(2-{6-氟-5-甲氧基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]_ 1H-吲哚-3-基}乙基）乙酰胺4.42g。
[0441 ] 制造例26
[0442] 將N-(2-{5-羥基-2-甲基-^[(4-甲基苯基)磺?；鵠-m-R引噪-3-基}乙基)丙酰胺 40〇11^、碳酸銫65〇11^混懸于二甲基甲酰胺8.0〇1111^，在混合物中加入3-(2-溴乙氧基）-1-甲 基- 1H-吡唑300mg，室溫下攪拌8小時。在反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層 用水洗滌，減壓濃縮后，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 99:1~92:8)純化，獲得 N-[2-(2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基）乙基]丙酰胺596mg。
[0443] 制造例27
[0444] 將n-(2-{6-氟-5-羥基-1-[(4-甲基苯基）磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙基）乙酰胺 700mg、1，2-二溴乙烷1.50mL、碳酸銫1.40g、二甲基甲酰胺14. OmL的混合物在室溫下攪拌5 小時。加入1，2_二溴乙烷1.50mL、碳酸銫1.50g，室溫下進而攪拌過夜。在反應混合物中加入 水，將析出的固體濾出，用乙醚洗滌，以固體形式獲得(2- {5-(2-溴乙氧基)-6-氟-1 -[(4-甲基苯基)橫?；鵠-1H-吲噪_3_基}乙基）乙酰胺918mg。
[0445] 制造例28
[0446] 將2-[5-(芐氧基)-1Η-吲哚-3-基]乙胺13.8g混合到四氫呋喃140mL中，加入1，Γ-羰基二咪唑12.7g，在室溫下攪拌30分鐘。加入甲基胺(9.8M甲醇溶液)55. OmL，室溫下攪拌 16小時。將反應混合物減壓濃縮后，將獲得的殘渣用氯仿稀釋，將有機層用水洗滌后，減壓 濃縮。在獲得的殘渣中加入異丙醚后，將混合物減壓濃縮。將獲得的固體濾出，用異丙醚洗 滌，以固體形式獲得1 _{2-[5_(節(jié)氧基)-1Η_吲噪_3_基]乙基}_3_甲基脈13. Og。
[0447] 制造例29
[0448] 將2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙胺2.71g、三乙基胺5.00mL溶解于二氯 甲烷65.OmL，加入丙酸酐2.50mL，室溫下攪拌過夜。在反應混合物中加入水，用氯仿萃取。將 有機層減壓濃縮后，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 97:3~92:8)純化，獲得N-[2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙基]丙酰胺2.73g。
[0449] 制造例30
[0450] 將2-[(2R)-4-{[叔丁基(二苯基)硅基]氧基}-2_甲基丁基]-1H-異吲哚-1，3(2H)_ 二酮39.7g溶解于四氫呋喃160mL，加入四丁基氟化銨（1M四氫呋喃溶液)124mL，室溫下攪拌 5小時。將反應混合物減壓濃縮，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~90:10~ 30:1)純化，以油狀物形式獲得2-[(2R)-4-羥基-2-甲基丁基]-1H-異吲哚-1，3(2H)_二酮 8.43g〇
[0451] 制造例31
[0452] 將N-(2-{5-(2-溴乙氧基)-1-[(4_甲基苯基)磺?；鵠-1H-B引噪-3-基}丙基）乙酰 胺400mg、l-甲基-1H-吡唑-3-醇160mg、碳酸銫870mg加入乙腈lO.OmL中，加熱到70°C并攪拌 3小時。將反應混合物冷卻到室溫，加水后用乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮，將獲得的殘 渣用硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~90:10)純化，以固體形式獲得N-[2-(l-[(4-甲基苯 基)磺?；鵠-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）丙基]乙酰胺 268mg〇
[0453] 制造例32
[0454] 在氬氣氣氛下將2_(三甲基硅基）乙基[2-(5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙基] 氨基甲酸酯215mg、2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基）氧基]乙醇137mg、氰基亞甲基三正丁基膦 355yL、甲苯4.30mL的混合物在加熱回流下攪拌6小時。將反應混合物冷卻到室溫后，減壓濃 縮，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜（己烷：乙酸乙酯= 95:5~55:45)純化，以油狀物形式獲得 2_(三甲基硅基）乙基[2-(2-甲基-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚- 3-基）乙基]氨基甲酸酯260mg。
[0455] 制造例33
[0456] 將2-(三甲基硅基）乙基[2-(2-甲基-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基）氧基]乙氧 基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]氨基甲酸酯260mg溶解于二氯甲烷2.00mL，加入三氟乙酸1.50mL， 室溫下攪拌2小時。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，將水層用碳酸 鉀飽和，用乙酸乙酯萃取。在有機層中加入無水硫酸鈉，濾出固體后，加入氨基硅膠，減壓濃 縮，將獲得的殘渣用氨基硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~95:5)純化，以油狀物形式獲得 2-(2-甲基-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙胺176mg。 [0457] 制造例34
[0458] 在氬氣氣流下在2_(三甲基硅基）乙基{2-[5_(芐氧基)-2-(羥甲基)-1Η-吲哚-3-基]乙基}氨基甲酸酯584mg、氯化鈀（II)409mg、四氫呋喃12.OmL、甲醇1.20mL的混合物中加 入硼氫化鈉175mg，室溫下攪拌3小時。在反應混合物中加入水，通過硅藻土過濾將不溶物濾 出。將獲得的濾液用乙酸乙酯萃取，將有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將獲得的殘渣 在氬氣氣流下與氯化鈀（Π )940mg、四氫咲喃30 . OmL、甲醇3 . OOmL混合，加入硼氫化鈉 40lmg，在室溫下攪拌1.5小時。在反應混合物中加入水，通過硅藻土過濾將不溶物濾出。將 獲得的濾液用乙酸乙酯萃取，將有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將獲得的殘渣用硅膠 柱色譜（己烷：乙酸乙酯= 90:10~40:60)純化，以油狀物形式獲得2-(三甲基硅基）乙基[2-(5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙基]氨基甲酸酯327mg。
[0459] 制造例35
[0460] 將5_(芐氧基)-3-[2-({[2_(三甲基硅基）乙氧基]羰基}氨基）乙基]-1H-B引噪-2- 甲酸1. 〇2g溶解于四氫呋喃20.3mL，加入1，Γ-羰基二咪唑725mg，室溫下攪拌2小時。將反應 混合物用冰冷卻后，在反應混合物中滴加硼氫化鈉(254mg)水溶液2.54mL，在用冰冷卻的狀 態(tài)下攪拌1小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，攪拌10分鐘后，用乙酸乙酯萃取。 將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃 縮。將獲得的殘渣用硅膠柱色譜（己烷：乙酸乙酯= 80:20~60:40)純化，以固體形式獲得2-(三甲基硅基）乙基{2-[5-(芐氧基)-2-(羥甲基)-1Η-吲哚-3-基]乙基}氨基甲酸酯797mg。 [0461 ] 制造例36
[0462] 在N-[2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙基]丙酰胺2.73g、50%氫氧化鈉水 溶液27 . OmL、芐基三乙基氯化銨480mg、四氫呋喃54 . OmL的混合物中加入對甲苯磺酰氯 3.00g，劇烈攪拌1小時。加入對甲苯磺酰氯3.00g，再劇烈攪拌1小時。加入對甲苯磺酰氯 3.00g，再劇烈攪拌1小時。在反應混合物中加入水，用氯仿萃取。將有機層減壓濃縮后，將獲 得的殘渣用硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 99:1~93:7)純化，以非晶態(tài)形式獲得N-(2-{5-甲氧 基-2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丙酰胺2.29g。
[0463] 制造例37
[0464] 在氮氣氛下將（3-氟-4-甲氧基苯基）肼鹽酸鹽500mg、5-氯-2-戊酮358yL、乙醇 20.0 mL、水4.00mL的混合物加熱回流過夜。將反應混合物冷卻到室溫，然后減壓濃縮。在獲 得的殘渣中加水后，用1M氫氧化鈉水溶液使其呈堿性，用氯仿萃取。將有機層減壓濃縮，將 獲得的殘渣用氨基硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 98: 2~93:7)純化，以油狀物形式獲得2-(6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙胺及2-(4-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙 胺的混合物569mg。
[0465] 制造例38
[0466] 將N-[2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺2.0(^、1，2-雙(4-甲基苯磺酰基氧 基）乙烷10. 〇g、碳酸銫12.0g、二甲基甲酰胺60.0 mL的混合物加熱到80°C，1小時攪拌。將反 應混合物冷卻到室溫，在反應混合物中加入乙酸乙酯，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽 和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(氯 仿：甲醇=100: 〇~95:5~10:1)純化，以油狀物形式獲得2-{ [3-(2-乙酰胺乙基)-1Η-吲哚- 5-基]氧基}乙基4-甲基苯磺酸酯2.40g。
[0467] 制造例39
[0468] 在N-(2-{5-羥基-2-甲基-丨-[(4-甲基苯基)磺?；鵠- 1H-吲哚-3-基}乙基)丙酰胺 200mg、三苯基膦263mg、2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基）乙醇95 · Omg、四氫呋喃2 · 10mL的混合物 中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙酯)234mg的四氫呋喃1.05mL溶液。滴加結束 后，升溫到室溫并攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌后，將有機層減壓濃 縮，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜（氯仿：甲醇= 98:2~93:7)純化，獲得N-(2-{2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-[2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基）乙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丙酰 胺155mg〇
[0469] 制造例41
[0470] 將1-甲基-1H-吡唑-3-醇20.(^、1，2-二溴乙烷18〇1^、碳酸鉀1148、乙腈50〇1^的混 合物在50 °C攪拌5小時。將反應混合物冷卻到室溫，濾出固體后，將濾液在減壓濃縮。在獲得 的殘渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗 滌，用無水硫酸鈉干燥。將獲得的有機層減壓濃縮，從而以油狀物形式獲得3-(2-溴乙氧 基）-1-甲基-1H-吡唑31.0g。
[0471 ] 制造例43
[0472] 將Ν-[2-(5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-Β引噪-3-基）乙基]乙 酰胺1.38g加入乙醇8mL、水8mL的混合物中，加入氫氧化鉀2.2g，在100 °C下攪拌2天。將反應 混合物冷卻到室溫，然后加入飽和氯化鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層減壓濃縮后，將獲 得的殘渣用氨基硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 99:1~93:7)純化，以油狀物形式獲得2-(5-{2_ [(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙胺932mg。
[0473] 與上述制造例所述的方法同樣地制造后述表中所示的制造例40、42、44~96的化 合物。
[0474] 制造例化合物的結構如表6~表24所示，物理化學數(shù)據(jù)及制造法如表25~27所示。
[0475] 實施例1
[0476] 在氮氣流下將活化的鎂混懸液（在甲醇2. OOmL中對鎂50mg進行超聲波處理而制 備)加入N-[2-(2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙 氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]丙酰胺590mg、鎂160mg、甲醇20.0mL的混合物中，在氮氣流下一 邊用水浴冷卻一邊攪拌3小時。在反應混合物中加入鎂160mg并攪拌3小時，加入鎂160mg并 攪拌1小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取。將有機層減壓濃縮后，將 獲得的殘渣用硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 98:2~92:8)純化，以固體形式獲得1[2-(2-甲基_ 5-{2-[(1_甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]丙酰胺270mg。
[0477] 實施例2
[0478] 將N-{2-[5_(2-溴乙氧基)-1Η-Β引噪-3-基]乙基}乙酰胺112mg、卜甲基-1H-吡唑- 3-醇67.6mg、碳酸銫393mg加入乙腈3.92mL，在60°C下攪拌10小時。將反應混合物冷卻到室 溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜（氯仿：甲醇 = 10:1)純化，以油狀物形式獲得Ν-[2-(5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺100mg。
[0479] 實施例3
[0480] 將N-[2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺200mg、2-(吡嗪-2-基氧基）乙醇 160mg、氰基亞甲基三正丁基膦508yL、甲苯4.0011^的混合物在90°(：下攪拌1.5小時、在110 1€ 下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻到室溫，減壓濃縮，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(氯仿： 甲醇= 100:0~95:5)純化。進而用氨基硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~95:5)純化2次，以 固體形式獲得N-(2-{5-[2-(吡嗪-2-基氧基）乙氧基]-1H-B引哚-3-基}乙基）乙酰胺250mg。 [0481 ] 實施例4
[0482] 在N-[2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺200mg、2-[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑- 1-基]乙醇261mg、三苯基膦36 lmg、四氫咲喃2. OOmL的混合物中在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸 二乙酯（2.2M甲苯溶液)625yL。滴加結束后，升溫到室溫并攪拌過夜。將反應混合物減壓濃 縮，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~10:1)純化，以油狀物形式獲得N-[2-(5-{2-[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺65.0mg。
[0483] 實施例5
[0484] 將n-{2-[5-(2-溴乙氧基）-1Η-吲噪-3-基]乙基}乙酰胺100mg、5-羥基-2-甲氧基 吡啶77. Omg、碳酸銫30 lmg、二甲基甲酰胺3. OOmL的混合物在70 °C下攪拌48小時。將反應混 合物冷卻到室溫后，加入水，用氯仿萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，減壓濃縮。將 獲得的殘渣用硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~20:1)純化。再次用硅膠柱色譜（己烷：乙酸 乙酯= 100:0~50:50~0:100)純化，以油狀物形式獲得N-[2-(5-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-lH-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺40.0mg。
[0485] 實施例6
[0486] 將N-[2-(6-氟-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基] 乙氧基}-1Η-吲噪-3-基）乙基]乙酰胺385mg溶解于甲醇3.10mL和四氫呋喃6.20mL的混合 物，加入碳酸銫732mg，加熱到65 °C并攪拌3小時。冷卻到室溫后，在反應混合物中加入水，用 氯仿萃取。將有機層減壓濃縮后，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 97:3~92:8)純 化，以固體形式獲得N-[2-(6-氟-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲噪- 3- 基）乙基]乙酰胺191mg。
[0487] 實施例7
[0488] 將2-(2-甲基-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙胺 84. Omg、三乙基胺112yL溶解于四氫呋喃3. OOmL，在反應混合物中加入乙酸酐27.8yL，在室 溫下攪拌1.5小時。在反應混合物中加入甲醇并攪拌后，將反應混合物減壓濃縮。將獲得的 殘渣用硅膠柱色譜（氯仿：甲醇= 99:1~95:5)純化，獲得N-[2-(2-甲基-5-{2-[(l-甲基-lH-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-lH-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺89.0mg。
[0489] 實施例8
[0490] 在2-(5-{2-[(1_甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙胺150mg、 三乙基胺200yL、二氯甲烷3.50mL的混合物中加入丙酸酐96.0yL，在室溫下攪拌2小時。在反 應混合物中加入水，用氯仿萃取。將有機層減壓濃縮后，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(氯仿： 甲醇=97:3~92:8)純化，獲得^[2-(5-{2-[(1-甲基-1!1-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1!1-剛 哚-3-基）乙基]丙酰胺187mg。
[0491 ] 實施例9
[0492] 在2-(2-甲基-5-{2-[(2_甲基吡啶-4-基）氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙胺 34.Omg和四氫呋喃1.50mL的混合物中在冰冷卻下加入1，Γ-羰基二咪唑23.Omg，升溫到室 溫并攪拌1小時。在反應混合物中加入甲基胺(9.8M甲醇溶液)56.9yL，在室溫下攪拌過夜。 在反應混合物中加入水，用氯仿萃取，將有機層減壓濃縮。將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(氯 仿：甲醇= 97:3~92:8)純化，以固體形式獲得l-甲基-3-[2-(2-甲基-5-{2-[(2-甲基吡啶- 4- 基)氧基]乙氧基}-lH-吲哚-3-基）乙基]脲26.0mg。
[0493] 實施例10
[0494] 將2-(2-甲基-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙胺 89. Omg、甲基氨基甲酸-4-硝基苯酯61. lmg、三乙基胺50.0 yL、四氫呋喃2. OOmL的混合物在 60°C下攪拌3小時。在反應混合物中加入甲醇并攪拌后，將反應混合物減壓濃縮。將獲得的 殘渣用硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 99:1~95:5)純化。再用氨基硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 99: 1~95:5)純化，以固體形式獲得1-甲基-3-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1!1-吡唑-3-基)氧 基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]脲87. Omg。
[0495] 實施例11
[0496] 將2-{[3-(2_乙酰胺乙基)-1Η-吲噪-5-基]氧基}乙基4-甲基苯磺酸酯200mg、6-甲 基P比啶-2-醇llOmg、碳酸鉀200mg、二甲基甲酰胺4 .OOmL的混合物在60°C下攪拌18小時。冷 卻到室溫后，在反應混合物中加入氯仿和水，用氯仿萃取，然后將有機層減壓濃縮。將獲得 的殘渣用硅膠柱色譜（氯仿：甲醇= 100:0~95:5)純化。將獲得的化合物用分離薄層色譜 (氯仿：甲醇= 10:1)純化，獲得N-[2-(5-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]乙氧基}-1Η-Β引噪-3-基）乙基]乙酰胺86. Omg。
[0497] 與上述實施例所述的方法同樣地制造后述表中所示的實施例12~64的化合物。
[0498] 實施例65
[0499] 將N-[2-(6-氟-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基] 乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺19.0g溶解于甲醇150mL和四氫呋喃300mL的混合物， 加入碳酸銫37. Og，加熱到65°C并攪拌4小時。冷卻到室溫后，在反應混合物中加入乙酸乙 酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥后，濾出固 體，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 97:3~92:8)純化。將其產(chǎn) 物混懸于異丙醚30mL和乙酸乙酯90mL中并攪拌，將獲得的固體濾出，以白色結晶形式獲得 N-[2-(6-氟-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺 10.4g〇
[0500] 本實施例中獲得的結晶在粉末X射線衍射中在20(°)5.〇, 9.9,10.1，17.0,17.7， 18 · 1，18 · 6，19 · 8，21 · 5及 24 · 8 附近具有峰。
[0501 ] 實施例66
[0502] 將Ν-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1Η-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基） 乙基]丙酰胺l〇〇mg混懸于2-丙醇l.OOmL，在加熱回流10分鐘后，冷卻到室溫，攪拌過夜。將 析出的固體濾出，在減壓、45°C下干燥過夜，以白色結晶形式獲得N-[2-(2-甲基-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]丙酰胺43.0mg。
[0503] 本實施例中獲得的結晶在粉末X射線衍射中在2Θ(° )8.1，8.5,10.8,12.5,15.4， 16.3，17.0，17.8,21.1及21.8附近具有峰。
[0504] 實施例化合物的結構如表28~表41所示，物理化學數(shù)據(jù)及制造法如表42~47所 不。
[0505][表6]
[0506]
[0507] [表7]
[0508]
[0509] [表 8]
[0510]
[0511] [表 9]
[0512]
[0513] [表 10]
[0514]
[0515] [表 11]
[0516]
[0517] [表 12]
[0518]
[0519] [表 13]
[0520] ： ?
j .......................................... 1
[表 14]
[0522]
l·. ...... . . . . . . . . . ------........................ *.*.????^'*>?，*，? ，*'*'*^，?^'*^^^^，^，*，* ，*****，*，*，*，*'*'*'* s,^^'l,SS**S，*^
[0523] [表 15]
[0524]
[0525] [表 16]
[0526]
[0527] [表 17] .............................................'''?''''''''''、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、·》·?、、·?、、、、、、、、、、、、、、、、
[0528]
I 1
[表 18]
[0530]
[0531] L 表 19」
[0532]
[0533] [表 20]
[0534]
[0535] [表 21] ?
[0536] I ? j J ? 1
[表 22]
[0538]
[0539] [表 23]
[0540]
[0541 ][表 24] j
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[0542] j i j -------------------------------------------------------------------------------....................j
[0543] [表 25]
[0544]



[0549][表 28]
[0550]
[0551 ][表 29]
[0552]
[0553] [表 30]
[0554]
[0555] 丄」
[0556]
[0557] [表 32]
[0558]
[0559] L表33」
[0560]
[0561] [表 34]
[0562]
[0563]
[0564]
[0565] [表 36]
[0566]
[0567] [表 37]
[0568]
[0569] [表 38]
[0570]
[0571] ……
[0572]
[0573] lhu」
[0574]
[0575]
[0576]
[0577] [表 42]
[0578]
[0579] [表 43]
[0580]
[0581] [表 44]
[0582]
[0583] [表 45]
[0584]
[0585] [表 46]
[0586]
[0587] [表 47]
[0588]
工業(yè)上的可利用性
[0590]式（I)的化合物或其鹽為作為外周性的MTjP/或MT2受體激動劑起作用的化合物， 在以尿失禁的治療或預防用途中的有效給藥量給藥時不表現(xiàn)出催眠作用，因此能夠將對尿 失禁的作用和對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用分離，能夠作為尿失禁、優(yōu)選壓力性尿失禁及混 合型尿失禁的治療或預防用藥物組合物的有效成分使用。
【主權項】
1. 式(I)的化合物或其鹽， 式中，Ri為H或者取代或未取代的Ci-6烷基， X 為鍵、-NH-或-N (Ci-6 烷基)-， R2為取代或未取代的Ci-6烷基， Y 為鍵、-C出-、-NH-或-O-， R3為取代或未取代的5~6元雜芳基，但在Y為鍵時，R3還可W為-NR3I-CO-O-R 32, R"為H或打-6烷基， R3%打-6烷基， R4為H、取代或未取代的Ci-6烷基或面素， R5相同或不同，為H或者取代或未取代的Ci-6烷基，且 R6相同或不同，為H或者取代或未取代的Ci-6烷基。2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物或其鹽，其中， Ri為H或Ci-6烷基， R2為被1~3個面素取代或未取代的Ci-6烷基， Y為鍵或-0-， (i) 在Y為-0-時，R3為具有1個W上的選自由0、S及N組成的組中的雜原子的5~6元雜芳 基，或 (ii) 在Y為鍵時，R3為具有2個W上的選自由0、S及腺且成的組中的雜原子的5元雜芳基， 在此，上述(i)及（ii)所示的雜芳基被選自下述組中的1~3個取代基取代或未取代，所 述組由被選自由-〇H、-〇-(Ci-6烷基)及面素組成的組中的1~3個取代基取代或未取代的Ci-6 烷基、-〇-( Cl-6烷基）、C3-8環(huán)烷基及面素組成， 另外，在Y為鍵時，R3還可W為-NR3I-CO-O-R32， R4為H或面素， R5相同或不同，為H或Cl-6烷基，且 R6相同或不同，為H或Ci-6烷基。3. 根據(jù)權利要求2所述的化合物或其鹽，其中， Ri為H或甲基， X為鍵、或-NH-， R2為被1~3個F取代或未取代的Cl-6烷基， Y為鍵或-0-， (i)在Y為-0-時，R3為選自由化晚基、化嗦基、喀晚基、嚷挫基、化挫基及異I惡挫基組成的 組中的雜芳基，或 (i i)在Y為鍵時，R3為選自由嚷挫基、化挫基及異囉挫基組成的組中的雜芳基， 在此，上述(i)及（ii)所示的雜芳基被選自下述組中的1~3個取代基取代或未取代，所 述組由被1~3個面素取代或未取代的Cl-6烷基、-0-(Cl-6烷基）、C3-8環(huán)烷基及面素組成， 另外，在Y為鍵時，R3還可W為-NH-CO-O-R32， R3%打-6烷基， R4為H或面素，且 R5及R6分別相同或不同，為H或甲基。4. 根據(jù)權利要求3所述的化合物或其鹽，其中， R2為甲基或乙基， (i) 在Y為-0-時，R3為化晚基或化挫基，或 (ii) 在Y為鍵時，R3為化挫基， 在此，該化晚基及化挫基被選自下述組中的1~3個取代基取代或未取代，所述組由被1 ~3個面素取代或未取代的Ci-6烷基及-0-(Ci-6烷基)組成， R5相同或不同，為H或甲基，且R6為H。5. 根據(jù)權利要求4所述的化合物或其鹽，其中， (i) 在Y為-0-時，R3為被選自由甲基及甲氧基組成的組中的1個取代基取代的化晚基、或 被1個甲基取代的化挫基，或 (ii) 在Y為鍵時，R3為被由甲基及=氣甲基組成的組中的1個取代基取代的化挫基。6. 根據(jù)權利要求5所述的化合物或其鹽，其中， X為鍵， Y 為-0-， R3為被1個甲基取代的化挫基， R4為H或F，且 R5及R6均為H。7. 根據(jù)權利要求1所述的化合物或其鹽，化合物為選自下述組中的化合物： N-[ 2-(6-氣-5-{2-[ (1-甲基-IH-II比挫-3-基）氧基]乙氧基}-IH-嗎I噪-3-基）乙基]乙酷 胺、 N-[2-(2-甲基-5-{2-[(l-甲基-IH-化挫-3-基）氧基]乙氧基}-lH-嗎隙-3-基）乙基]乙 酷胺、 N-[2-(2-甲基-5-{2-[ (1-甲基-IH-II比挫-3-基)氧基]乙氧基}-IH-日引噪-3-基）乙基]丙 酷胺、 1-[2-(5-{2-[(6-甲氧基化晚-3-基)氧基化氧基MH-嗎隙-3-基）乙基]-3-甲基脈、 N-[2-(5-{2-[(6-甲基化晚-2-基)氧基化氧基MH-嗎隙-3-基）乙基化酷胺、 N-[ 2-(6-氣-2-甲基-5-{2-[ (1-甲基-IH-II比挫-3-基）氧基]乙氧基}-IH-日引噪-3-基）乙 基]乙酷胺、 N-(2-{2-甲基-5-[2-(3-甲基-IH-化挫-1-基）乙氧基]-IH-嗎隙-3-基}乙基）丙酷胺、 及 1-[2-(5-{2-[ (6-甲氧基[I比晚-3-基）氧基]乙氧基}-2-甲基-IH-日引噪-3-基）乙基]-3- 甲基脈。8. -種藥物組合物，其含有權利要求1所述的化合物或其鹽、及制藥學上可接受的賦形 劑。9. 根據(jù)權利要求8所述的藥物組合物，其為用于尿失禁的預防或治療的藥物組合物。10. 根據(jù)權利要求9所述的藥物組合物，其中，化合物為作為外周性MTi和/或MT沒體激 動劑起作用的化合物。11. 一種尿失禁的預防或治療用藥物組合物，其含有權利要求7所述的化合物或其鹽、 及制藥學上可接受的賦形劑。12. 權利要求1所述的化合物或其鹽在制造用于尿失禁的預防或治療的藥物組合物中 的應用。13. 用于尿失禁的預防或治療的權利要求1所述的化合物或其鹽。14. 一種尿失禁的預防或治療方法，其包括向對象給藥有效量的權利要求1所述的化合 物或其鹽的步驟。
【文檔編號】A61K31/4155GK105916840SQ201580004606
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2015年1月13日
【發(fā)明人】松本俊郎, 松本俊一郎, 清水喬史, 齋藤智之, 金山隆俊, 田中宏明, 森千春, 橫山和宏, 松井滋生
【申請人】安斯泰來制藥株式會社