一種1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑類化合物、制備方法及用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種1,5?二芳基?3?甲酸酯吡唑類化合物、制備方法及用途，其結(jié)構(gòu)通式如下：其中芳香基Ar選自2?菲基、3?菲基或取代苯環(huán)，所述的取代苯環(huán)為鹵素取代苯基或甲基苯基；所述的R1為?O(Ra)，其中Ra為具有1～3個(gè)碳原子的烷基。本發(fā)明制備的該類化合物具有合成路線短、收率高、工藝簡單的優(yōu)勢(shì)，且能夠有效防治農(nóng)業(yè)真菌病害，對(duì)小麥全蝕病菌顯示出較強(qiáng)的殺菌效果。
【專利說明】
-種1，5-二芳基-3-甲酸醋P比性類化合物、制備方法及用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于農(nóng)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫類化合物、審U 備方法及用途。 技術(shù)背景
[0002] 作為農(nóng)業(yè)大國，農(nóng)藥是防治農(nóng)業(yè)病害不可缺少的工具。傳統(tǒng)化學(xué)農(nóng)藥在使用過程 中存在農(nóng)藥殘留嚴(yán)重、危害人畜健康、污染環(huán)境等不良現(xiàn)象，隨著有害生物抗性的逐漸增 強(qiáng)，藥量增大，農(nóng)藥殘留、環(huán)境污染現(xiàn)象越來越嚴(yán)重。因此，開發(fā)高效、低毒、環(huán)境友好的綠色 農(nóng)藥已成為農(nóng)藥發(fā)展的必然趨勢(shì)。
[0003] 化挫類衍生物是一種具有廣泛生物活性的含氮雜環(huán)化合物，化挫結(jié)構(gòu)已遍及醫(yī) 藥、農(nóng)藥、獸藥等各種領(lǐng)域用的化學(xué)品中。而其中的化挫甲酯類化合物，由于其含有化挫基 和幾基兩種高活性的基團(tuán)結(jié)構(gòu)，具有高效廣譜的生物活性，比如很好的殺蟲、殺菌和除草活 性?；旒柞ヮ惢衔镉捎谄涓咝?、低毒W(wǎng)及化挫環(huán)上取代基的多方位變換使其在新農(nóng)藥 的研發(fā)中具有越來越重要的作用。但是，作為具有優(yōu)秀生物活性的合成片段，化挫-3-甲酯 類化合物在農(nóng)業(yè)上還沒有得到廣泛的應(yīng)用。只有為數(shù)不多的幾篇報(bào)道提到含有該片段的化 合物具有一定的殺菌(J. AgriJood. Chem. ,2007,55,10331)和除草活性（專利CA2025932， DE102004054666)。
[0004] 本發(fā)明通過優(yōu)化化挫-3-甲酸醋骨架中1位和5位上的兩個(gè)芳基上的取代基，同時(shí) 優(yōu)化和甲酯基相連的烷氧基，設(shè)計(jì)并合成了一種結(jié)構(gòu)新穎的1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫類 化合物，該類化合物具有較好的殺菌活性，具有廣泛的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種新型農(nóng)藥1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫類化合物，該化合物對(duì)于 農(nóng)業(yè)真菌病害具有較好的防治作用，采用不同的取代基得到的化合物，能夠各自針對(duì)不同 的真菌病害發(fā)揮較好的殺菌作用，針對(duì)性強(qiáng)且對(duì)農(nóng)作物沒有影響；
[0006] 本發(fā)明還提供了 1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫類化合物的制備方法，該方法合成路 線短、工藝簡單，收率高。
[0007] 本發(fā)明是通過W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[000引一種1，5-二芳基-3-甲酸醋化挫類化合物，如通式I所示：
[0009；
[0010]所述的芳香基Ar選自2-菲基，3-菲基或者取代苯環(huán)，所述的取代苯環(huán)為面素取代 苯基或甲基苯基;所述的Ri為-O(Ra),其中Ra為具有1~3個(gè)碳原子的烷基。
[OOW 所述的1，5-二芳基-3-甲酸醋化挫類化合物，所述的Ar選自2-菲基、4 氣苯基或 4 甲基苯基，所述的Ri選自-(Et或-OMe，含有如下結(jié)構(gòu)式：
[0012
[0013
[0021 ]該步驟所用反應(yīng)物的用量，I，5-二芳基-3-甲酸甲醋化挫類化合物:無水乙醇或無 水丙醇：乙醇鋼或丙醇鋼的用量比為0.08~0.12mol:800~1200ml:0.007~0.0 lmol。
[0022] 所述的1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫類化合物的制備方法，步驟（1)所述的無水甲 醇：金屬鋼:草酸二乙醋:對(duì)位取代芳基苯乙酬類有機(jī)物或2-乙酷基菲的用量比為1000 ml: 0.2mol:0.2mol:0.1mol。
[0023] 所述的1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫類化合物的制備方法，步驟（1)所述反應(yīng)液酸 化，所用的酸化液為2mol/L的鹽酸；步驟(2)所述的將固體重結(jié)晶，結(jié)晶所用的溶劑為無水 乙醇。
[0024] 所述的1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫類化合物的制備方法，步驟(2)所述的中間產(chǎn)物 a: 4-氯基苯阱:無水乙醇的用量比為0.1mol: 0.12mol: 500ml。
[0025] 所述的1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫類化合物的制備方法，所述的對(duì)位取代芳基苯 乙酬類有機(jī)物為4-氣苯乙酬或?qū)谆揭页辍?br>[00%]上述1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫類化合物在防治農(nóng)業(yè)真菌病害中的應(yīng)用。
[0027] 上述的1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫類化合物的應(yīng)用，所述的農(nóng)業(yè)真菌病害為小麥 赤霉病、小麥全蝕病、西瓜枯萎病或棉花黃萎病。
[0028] 上述化合物中，化合物(1)對(duì)于小麥全蝕病的防治效果最好，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下： [0029
[0030]該類化合物的一般合成路線如下：[ -
[
[。?？踋b為NCC巧4NHN出，HCl，EtOH，reflux;
[0034] C為Ra-OH,Ra-ONa
[0035] 本發(fā)明化合物可W制備殺菌劑，對(duì)小麥全蝕病、小麥赤霉病、西瓜枯萎病、棉花黃 萎病等多種病菌引起的病害具有較好的防治效果。
[0036] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有W下積極有益效果
[0037] (1)本發(fā)明提供一種結(jié)構(gòu)新穎的1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫類化合物，該類新化合 物具有廣譜高效的殺菌活性。本發(fā)明的產(chǎn)物對(duì)小麥全蝕病、小麥赤霉病、西瓜枯萎病和棉花 黃萎病都具有較好的防治作用，特別對(duì)小麥全蝕病具有很好的抑制效果；
[0038] (2)該發(fā)明提供的化合物與防治小麥全蝕病的專用藥劑娃嚷菌胺相比，具有合成 路線短，收率高，工藝簡單的優(yōu)勢(shì)，且最終產(chǎn)品的殺菌效果明顯優(yōu)于娃嚷菌胺。
【附圖說明】
[0039] 圖1為化合物Ia的HNMR圖譜；
[0040] 圖2為化合物(1)的HNMR圖譜；
[0041 ] 圖3為化合物2a的HNMR圖譜；
[0042] 圖4為化合物(2)的HNMR圖譜；
[0043] 圖5為化合物3a的HNMR圖譜；
[0044] 圖6為化合物(3)的HNMR圖譜。 具體實(shí)施例
[0045] 本發(fā)明制備的1,5-二芳基-3-甲酸醋化挫類化合物對(duì)農(nóng)業(yè)真菌病害具有較好的防 治作用，下面通過實(shí)施例進(jìn)行更加詳細(xì)的說明，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于W下實(shí)施 例。
[0046] 實(shí)施例1:化合物(1)的合成
[0047] (1)化合物Ia的合成過程：
[004引
[0049] 向裝有100mL無水甲醇的燒瓶中分批次加入金屬鋼(0.46邑，0.02111〇1)，攬拌，待金 屬鋼溶解后分別加入草酸二乙醋（2.92g, 0.02mo 1)和4 ' -氣苯乙酬（1.38g, 0.0 Imo 1)混合， 混合物室溫下攬拌反應(yīng)2~3小時(shí)。反應(yīng)完成后酸化至中性，有大量固體析出，過濾抽干后即 可得到產(chǎn)物la，不需要進(jìn)一步純化，即可用于下一步反應(yīng)用于制備化合物（1)。所得化合物 Ia的純度為90%，產(chǎn)率為90%。對(duì)化合物Ia進(jìn)行檢測(cè)結(jié)果如下：
[0050] ^NMR5：8.05(q,2H Ji = 8.4Hz j2 = 5.2Hz,Ar-H)；7.19(t,2HJ =
[0051] 8.4Hz，Ar-H);7.04(s，lH，CH);3.94(s，3H);ESI-MS:m/z 247.1[M+Na] +，如圖I所 /J、- O
[0化2] (2)化合物（I )的合成討賴，
[0化3]
[0化4] 化曾物Ia(2.38g，0.0Imoi)和4'-m基苯阱（0.012mo 1)的混合物在乙醇中（50mL) 反應(yīng)回流5個(gè)小時(shí)，反應(yīng)停止然后冷卻至室溫，將反應(yīng)生成物直接倒入冰水混合物中，析出 固體，然后經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶得到化合物（1)，其產(chǎn)率為80%，純度大于95%。對(duì)化合物（1) 進(jìn)行檢，結(jié)果如下：1 歷MRS:7.71(d，2H，J = 8.4Hz，Ar-H);7.47(d，2H，J = 8.4Hz，Ar-H); 7.26 (q，2H，Ji = 8.4Hz，J2 = 5.2Hz，Ar-H); 7.19 (t，2H，J = 8.4Hz，Ar-H); 7.04(S，IH， pyrazole-H); 3.94(S，3H);ESI-MS:m/z 344.1 [M+Na] +.如圖2所示。
[0055] 實(shí)施例2:化合物(2)的合成
[0056] (1)化合物2a的合成過程
[0化7;
[005引化合物2a的合成過程與化合物Ia的合成過程相同，不同之處在于所用原料為無水 甲醇100mL，金屬鋼0.02mol，草酸二乙醋0.02mol，對(duì)甲基苯乙酬0.0 lmol。所得化合物2a的 純度為90%，產(chǎn)率為95%。對(duì)化合物2a進(jìn)行檢測(cè)結(jié)果如下：
[0059] 1 歷 MRS :7.91 (d，2HJ = 8.4Hz ,Ar-H); 7.31 (d，2HJ = 8.4Hz ,Ar-H); 7.06(s，lH, CH);3.94(s，3H，-0C冊(cè)）；2.37(s，3H，-C冊(cè)）；ESI-MS:m/z 243.1[M+Na] + .如圖3所示。
[0060] (2)化合物(2)的合成過程
[0061]
[0062] 化合物（2)的合成過程與化合物（1)的合成過程相同，不同之處在于，采用的原料 反應(yīng)物為化合物2a與4 氯基苯阱，其產(chǎn)率為85 %，純度為95 %。對(duì)化合物(2)進(jìn)行檢測(cè)結(jié)果 如下：
[0063] iHNMRS:7.64(s，2H，J = 8.4Hz，Ar-H);7.47(s，2H，J = 8.4Hz，Ar-H);7.17(s，2H，J = 8.4Hz，Ar-H);7.09(s，2H，J = 8.4Hz，Ar-H);7.01(s，H，CH);3.97(s，3H，-0O13);2.37(s， 3H，-C冊(cè)）；ESI-MS:m/z 340.2[M+Na] +。如圖4所示。
[0064] 實(shí)施例3:化合物(3)的合成
[00化] n'^以乂物19。於T乂韋百 [0066]
[0067]'忙'廳'物jatf」'曰-口乂;王3'忙'曰物iatf」合成過程相同，不同之處在于所用原料為無水 甲醇100mL，金屬鋼0.02mol，草酸二乙醋0.02mol，2-乙酷基菲0.0 lmol。所得化合物3a的純 度是90%，產(chǎn)率為85%。對(duì)化合物3a進(jìn)行檢測(cè)結(jié)果如下：Ihnmrs : 9.3(S，1H); 8.80(d，1H，J = 8.0Hz,Ar-H)；8.13-7.65(m,7H,Ar-H)；7.30(s,lH,pyrazole-H)；3.99(s,3H,-0CH3)；ESI- MS:m/z 329.1[M+Na] + .如圖5所示。
[0068] (2)化合物(3)的合成過程
[0069]
[0070] 化合物（3)的合成過程與化合物（1)的合成過程相同，不同之處在于，采用的原料 反應(yīng)物為化合物3a與4'-氯基苯阱，所得化合物（3)的產(chǎn)率為80%，純度為95%。對(duì)化合物 (3)進(jìn)行檢測(cè)結(jié)果如下：
[0071] iHNMR5：8.66(s,lH)；8.48(d,lH J = 8.0Hz,Ar-H)；7.99-7.29(m,13H,Ar-H)；7.21 (s，lH，pyrazole-H);4.05(s，3H，-0C冊(cè)）；ESI-MS:m/z 426.2[M+Na] +。如圖6所示。
[0072] 實(shí)施例4:化合物(4)的合成
[0073] (1)化合物(4)的合成過程
[0074]
[00巧]取實(shí)施例2得到的化合物（2)0.1mol浴于100mL無水乙醇中，然后加入0.Olmol的乙 醇鋼混合，在室溫下攬拌反應(yīng)4小時(shí)，停止反應(yīng);將反應(yīng)生成物倒入水中有固體析出，過濾即 得到化合物(4)。所得化合物(4)的產(chǎn)率為90%，純度為95%，對(duì)化合物(4)進(jìn)行檢測(cè)結(jié)果如 下：
[0076] iHNMRS:7.80(s，2H，J = 8.4Hz，Ar-H);7.67(s，2H，J = 8.4Hz，Ar-H);7.64(s，2H，J = 8.4Hz，Ar-H);7.35(s，H，CH);7.29(s，2H J = 8.4Hz，Ar-H);4.30(dd，2H J=I 甜z，CH2); 2.34(s，3H，CH3);1.29(t，3H，J = 6.9Hz，CH3);ESI-MS:m/z 331[M+扣+。
[0077] 實(shí)施例5:化合物（I)~(4)生物活性測(cè)定
[0078] 所得化合物室內(nèi)對(duì)小麥全蝕病病菌的抑制作用測(cè)定:采用瓊脂平板培養(yǎng)法進(jìn)行測(cè) 定。
[0079] 用二甲基亞諷(DMSO)將本發(fā)明所制備的化合物（1)、（2)、（3)、（4)分別稀釋成濃度 為 10000、1000、100、10、1、0.化邑/1111的母液。
[0080] 取7個(gè)培養(yǎng)皿，編號(hào)為1、2、3、4、5、6、7,分別加入IOml瓊脂培養(yǎng)基（PDA),然后取 0.1 ml濃度為 10000μg/ml、0.5ml濃度為 1000μg/ml、0.1 ml濃度為 1000μg/ml、0.1 ml濃度為 lOOiig/ml、0.1 ml濃度為lOiig/ml、0.1 ml濃度為化g/ml的化合物（1)的母液依次加入1~6號(hào) 培養(yǎng)皿中，平行震蕩，使母液與培養(yǎng)基混合均勻，得到本發(fā)明化合物（1)濃度分別為100、50、 10、1、0.1、0.0化邑/1111的培養(yǎng)基平板;在7號(hào)培養(yǎng)皿中加入不含有本發(fā)明化合物（1)的二甲亞 諷(DMSO)作為對(duì)照。
[0081] 取已經(jīng)活化的小麥全蝕病病原菌菌餅，分別放入上述培養(yǎng)皿中已經(jīng)制備好的培養(yǎng) 基平板的中央，每個(gè)培養(yǎng)皿中放入1個(gè)菌餅，在25°c恒溫培養(yǎng)箱中倒置培養(yǎng)，培養(yǎng)5天后，采 用十字交叉法測(cè)量菌落的直徑，計(jì)算菌落的平均增長直徑和菌絲生長抑制率。其中，
[0082] 菌落增長直徑=菌落直徑-菌餅直徑；
[0083] 菌絲生長抑制率=(對(duì)照菌落增長直徑-藥劑處理菌落增長直徑)/對(duì)照菌落增長 直徑X 100%;
[0084] 針對(duì)上述7個(gè)含有不同濃度的化合物（1)分別進(jìn)行3次重復(fù)測(cè)定，得出化合物（1)對(duì) 小麥全蝕病菌的平均生長抑制率。
[0085] 然后對(duì)化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)進(jìn)行與化合物（1)同樣的實(shí)驗(yàn)測(cè)定，得到 化合物(2)、化合物(3)及化合物(4)對(duì)病菌的平均生長抑制率?；衔铮?)、化合物(2)、化合 物(3)、化合物(4)對(duì)病菌的平均生長抑制率結(jié)果如表1所示。
[0086] 表1本發(fā)明所得化合物對(duì)小麥全蝕病菌生長抑制率的測(cè)定結(jié)果
[0087]
[00則由上述結(jié)果可知，化合物（I) ,(2),(3)，（4)濃度為lOOAig/ml時(shí)，對(duì)小麥全蝕病菌 的抑制率均能達(dá)至IjlOO%;濃度為1化g/ml時(shí)，化合物（1)、化合物(3)的抑制率仍能夠達(dá)到 95% W上，化合物(2)、化合物(4)的抑制率有所下降;濃度為化g/ml時(shí)，化合物(2)、化合物 (3)、化合物(4)的抑制率大幅度下降，化合物（1)仍有較高的抑制率。因此，在本實(shí)驗(yàn)中，化 合物(I)的殺菌效果相對(duì)較好。
[0089]由表1可W看出，W娃嚷菌胺進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，娃嚷菌胺濃度為100、50iig/ml時(shí)，其對(duì)小 麥全是病菌的抑制率效果比較好;濃度為10抑制率有所下降，濃度為化g/ml時(shí)娃嚷菌胺對(duì) 小麥全蝕病菌的抑制率明顯下降。即在濃度為化g/ml時(shí)，娃嚷菌胺的抑制率明顯低于化合 物（1)對(duì)于小麥全蝕病菌的抑制率，且本發(fā)明的制備化合物的合成路線短、收率高、工藝簡 單，制備的化合物對(duì)病菌的抑制效率高、對(duì)環(huán)境無污染。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種1，5-二芳基-3-甲酸酯吡唑類化合物，如通式I所示：所述的芳香基Ar選自2-菲基，3-菲基或者取代苯環(huán)，所述的取代苯環(huán)為鹵素取代苯基 或甲基苯基;所述的R1為-〇(Ra)，其中Ra為具有1~3個(gè)碳原子的烷基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，5_二芳基-3-甲酸酯吡唑類化合物，其特征在于，所述的Ar 選自2-菲基、4 ' -氟苯基或4 ' -甲基苯基，所述的R1選自-OEt或-OMe。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的1，5-二芳基-3-甲酸酯吡唑類化合物，其特征在于，所述的 Ar為4 ' -氟苯基，所述的R1為OMe。4. 一種權(quán)利要求1所述1，5_二芳基-3-甲酸酯吡唑類化合物的制備方法，其特征在于， 包括以下步驟： (1) 向無水甲醇中分批加入金屬鈉，攪拌、溶解，然后加入草酸二乙酯與對(duì)位取代芳基 苯乙酮類有機(jī)物或2-乙?；疲旌虾笤谑覝叵聰嚢璺磻?yīng)2~3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液酸 化至中性，過濾抽干，得到中間產(chǎn)物a; 該步驟加入反應(yīng)物的用量，無水甲醇：金屬鈉:草酸二乙酯:對(duì)位取代芳基苯乙酮類有 機(jī)物或2-乙?；频挠昧勘葹?00~1200ml:0.15~0.25mol:0.15~0.25mol :0.1mol; (2) 取步驟（1)反應(yīng)得到的中間產(chǎn)物a與4-氰基苯肼混合，然后將混合物加入到無水乙 醇中回流5 ± 0.5小時(shí)，反應(yīng)停止冷卻至室溫，將生成物倒入冰水混合物中，析出固體，將固 體重結(jié)晶，即得到1，5-二芳基-3-甲酸甲酯吡唑類化合物； 該步驟所用反應(yīng)物的用量，中間產(chǎn)物a:4-氰基苯肼:無水乙醇的用量比為O.lmol :0.1 ~0.15mol:480~520ml; (3) 將步驟(2)得到的1，5-二芳基-3-甲酸甲酯吡唑類化合物溶于無水乙醇或無水丙醇 中，然后加入乙醇鈉或丙醇鈉進(jìn)行混合，在室溫下攪拌反應(yīng)3.5~4.5小時(shí)，停止反應(yīng);將反 應(yīng)生成物倒入水中有固體析出，過濾即得到1，5_二芳基-3-甲酸乙酯吡唑類化合物或者1， 5_二芳基-3-甲酸丙酯吡唑類化合物； 該步驟所用反應(yīng)物的用量，1，5-二芳基-3-甲酸甲酯吡唑類化合物:無水乙醇或無水丙 醇：乙醇鈉或丙醇鈉的用量比為0 · 08~0 · 12mol:800~1200ml:0 · 007~0 · Olmol。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的1，5_二芳基-3-甲酸酯吡唑類化合物的制備方法，其特征在 于，步驟（1)所述的無水甲醇:金屬鈉:草酸二乙酯:對(duì)位取代芳基苯乙酮類有機(jī)物或2-乙酰 基菲的用量比為l〇〇〇ml :0· 2mol :0· 2mol :0· lmol〇6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的1，5-二芳基-3-甲酸酯吡唑類化合物的制備方法，其特征在 于，步驟（1)所述反應(yīng)液酸化，所用的酸化液為2mol/L的鹽酸；步驟(2)所述的將固體重結(jié) 晶，結(jié)晶所用的溶劑為無水乙醇。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的1，5-二芳基-3-甲酸酯吡唑類化合物的制備方法，其特征在 于，步驟⑵所述的中間產(chǎn)物a:4-氰基苯肼 :無水乙醇的用量比為0.1mol:0.12mol:500ml。8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的1，5_二芳基-3-甲酸酯吡唑類化合物的制備方法，其特征在 于，所述的對(duì)位取代芳基苯乙酮類有機(jī)物均為4-氟苯乙酮或?qū)谆揭彝?. 權(quán)利要求1所述的1，5_二芳基-3-甲酸酯吡唑類化合物在防治農(nóng)業(yè)真菌病害中的應(yīng) 用。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的1，5-二芳基-3-甲酸酯吡唑類化合物的應(yīng)用，其特征在于:所 述的農(nóng)業(yè)真菌病害為小麥赤霉病、小麥全蝕病、西瓜枯萎病或棉花黃萎病。
【文檔編號(hào)】A01N43/56GK105924397SQ201610279252
【公開日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2016年4月29日
【發(fā)明人】馬毅輝, 霍好勝, 郭梅燕, 張永超, 高新菊, 王恒亮
【申請(qǐng)人】河南省農(nóng)業(yè)科學(xué)院植物保護(hù)研究所